帕金森病（PD）是中老年人常見的錐體外系統(tǒng)疾病。20世紀(jì)60年代，有人發(fā)現(xiàn)PD是由于中腦的黑質(zhì)神經(jīng)元變性所致，使紋狀體系統(tǒng)多巴胺（DA）含量減少，而乙酰膽堿（Ach）含量則相對增高，其功能相對亢進(jìn)，因而產(chǎn)生PD癥狀。這一研究發(fā)現(xiàn)，使得臨床上廣泛應(yīng)用L－多巴作為替代療法治療PD，取得一定的療效，這是PD治療學(xué)上的第一次飛躍。但經(jīng)長期觀察，應(yīng)用L－dopa治療過程中有不少副作用如胃腸道癥狀，出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象，長期服用后療效逐漸降低等。為此，國外相繼研制了復(fù)方多巴及多巴胺受體激動劑等，從而減少副作用，提高了療效。

　　至80年代，許多研究發(fā)現(xiàn)單胺氧化酶－B（MAO－B）活性隨年齡增長而增強(qiáng)，還有鐵離子濃度增加，氧化應(yīng)激反應(yīng)，以及神經(jīng)毒素（外源性或內(nèi)源性）等諸多因素。這些因素可導(dǎo)致黑質(zhì)神經(jīng)元線粒體功能障礙。在這些研究的啟示下，重視了神經(jīng)保護(hù)性治療，其中MAO－B抑制劑丙炔苯丙胺（Setegi-line）在臨床上廣泛應(yīng)用，具有延緩PD的病情進(jìn)展的作用，這被認(rèn)為是PD治療上的第二次飛躍（1，2）。當(dāng)今治療PD的藥物，旨在提高多巴胺神經(jīng)元的抑制作用，降低膽堿能神經(jīng)元的興奮性，以重建已失衡的神經(jīng)遞質(zhì)功能。現(xiàn)收集有關(guān)文獻(xiàn)，對PD治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展，作以下介紹。

　　1 藥物治療（3～9）
　　1.1 作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物：在L－多巴未應(yīng)用于臨床之前，抗膽堿能藥物一直是治療PD的主要藥物，其代表性藥物有鹽酸苯海嗉、東莨菪堿、苯甲托品及開馬君等。其作用在于阻斷中樞毒蕈堿類Ach受體及抑制突觸小泡對DA的重攝取，對減輕PD的震顫有良好效果，但有口干、眼花、尿潴留等副作用。青光眼患者禁用。

　　1.2 作用于多巴胺能系統(tǒng)的藥物：
　　（1）L－多巴：為DA的前體，它較易透過血腦屏障，可在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化成DA。故應(yīng)用L－多巴的目的在于補(bǔ)償替代腦內(nèi)DA含量的不足或缺乏，以對抗Ach的功能，以達(dá)到改善癥狀。在服用L－多巴制劑時，應(yīng)少進(jìn)食高蛋白食物，因高蛋白飲食易抑制其吸收。L－多巴進(jìn)入體循環(huán)后，只有1％進(jìn)入腦內(nèi)，絕大部分在外周脫羧成DA，故服用L－多巴者禁用VitB6。因VitB6是多巴脫羧酶的輔酶，可增加脫羧作用。L－多巴的療效優(yōu)于抗－膽堿能藥物，特別對輕中度PD效果較好，有效率可達(dá)50～90％。一般服藥從小劑量開始，逐漸遞增至有效劑量，短期內(nèi)療效可不明顯，需服用較長時間，在服藥過程中，易產(chǎn)生外周和中樞的副作用，如胃腸道反應(yīng)，心血管癥狀或精神癥狀等，長期服用后往往出現(xiàn)運(yùn)動障礙，如“開－關(guān)”現(xiàn)象，劑末不能運(yùn)動和“耗盡”效應(yīng)等，使得L－多巴在臨床應(yīng)用中受到一定的限制。
　　（２）多巴增強(qiáng)劑：①腦外多巴脫羧酶抑制劑（DopaDCI）：DopaDCI不易透過血腦屏障，當(dāng)應(yīng)用小劑量時只抑制L－多巴的脫羧作用，使更多的L－多巴進(jìn)入腦內(nèi)轉(zhuǎn)化成DA。臨床應(yīng)用時主張同時服VitB6，以促進(jìn)L－多巴在腦內(nèi)脫羧轉(zhuǎn)化成DA。目前臨床上應(yīng)用的DopaDCI有兩類：R04－4602（Benserazide芐絲肼）：臨床上常用的美多巴（Madopar）系R04－4602與L－多巴按1∶4的比例合制而成。一般有兩種含量：125mg（含R04－460425mg及L－多巴100mg）供開始治療用；250mg（含R04－460250mg及L－多巴200mg）供維持治療用。其臨床效果較單用L－多巴顯著，副作用也輕。Mk－486（Carbidopa卡比多巴）（５）：其作用與R04－4602相似。臨床上常將Mk－486與L－多巴按1∶10或1∶4混合成Sinemet（信尼麥）。Sinemet有三種劑量，分別是10／100、25／250及25／100。每日最大量勿超過25／2503～4片。PopaDCI的臨床應(yīng)用對減少L－多巴的用量，減輕其副作用，增強(qiáng)其療效起了很大的作用，但長期應(yīng)用仍不可避免地出現(xiàn)運(yùn)動波動等癥狀。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)除了由于PD病情進(jìn)展而使腦內(nèi)貯存和釋放DA的能力下降以外，中樞及外周多巴血藥濃度不穩(wěn)是導(dǎo)致PD患者運(yùn)動癥狀波動的主要原因。為此國外研制出具有緩釋功能的美多巴HBS及信尼麥控釋劑（SinemetCR），它可有效地控制血藥濃度，從而減少運(yùn)動波動的發(fā)生。

　　②復(fù)方多巴：Madopar－HBS（MadoparHydrodynamicallyBalancedSys-tem美多巴流體動力學(xué)平衡系統(tǒng)）：Madopa－HBS是芐絲肼及L－多巴合成的膠囊。吞服后在胃中形成粘液樣小體，藥物通過覆蓋在表面的水合層向外釋放，與美多巴相比較，Madopar－HBS所致的運(yùn)動波動及“劑末”現(xiàn)象減少。因它可保持較穩(wěn)定的血藥濃度，但它的生物利用度低。因此，要想得到有效的血藥濃度，就需要增加L－多巴，所以，在用此藥治療PD的初期可以和美多巴合用，以盡快達(dá)到有效濃度。信尼麥控釋劑（SinemetCR）（８）：共有五種SinemetCR，但目前應(yīng)用臨床的只有SinemetCR－4，它是由Mk－48650mg和L－多巴200mg組成的聚合體，它可較長時間地保持穩(wěn)定的血藥濃度，作用明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的Sinemet，延緩L－多巴并發(fā)癥的發(fā)生，可明顯改善“開－關(guān)”現(xiàn)象。雖然，復(fù)方多巴緩釋劑可減少運(yùn)動波動，但它在腸道吸收和透過血腦屏障方面受到諸多因素的干擾，如在胃中其它氨基酸與之競爭吸收結(jié)合位點(diǎn)等，使血藥濃度難以控制。為此，有人提出采用腸道直接給藥的方法，將一體外滴注泵接入空腸，根據(jù)患者的血藥濃度及療效調(diào)節(jié)用量，此法在試驗階段。

　　③多巴胺能受體激動劑（DARA）：此劑不需經(jīng)過代謝而直接作用于DA受體。共有兩類藥物：麥角胺堿類：（a）溴隱亭（CB）：是一種麥角生物堿衍生物，它具有DA樣作用，能選擇性地作用于D2受體的突觸后膜，使其對DA的敏感性增加，從而在不增加DA的基礎(chǔ)上，提高中樞DA的活性。溴隱亭與L－多巴合用，可增強(qiáng)L－多巴的療效，減少L－多巴的副作用。當(dāng)L－多巴無效或療效減退時可單用或與復(fù)方多巴合用，其療效顯著。副作用有直立性低血壓，胃腸道癥狀等。缺點(diǎn)是對肝臟有毒性作用。（c）Pergolide：是一種半合成的麥角膺堿；可直接作用于D1和D2受體。其療效比溴隱亭及Lergotrile均強(qiáng)。（d）Lisuride：也是一種半合成的麥角膺堿，與前三種麥角堿類藥物相比，它對紋狀體突觸后膜的D2受體有更強(qiáng)的親合力。口服吸收效果較好，血藥濃度可很快達(dá)到峰值。臨床上多用于L－多巴療效減退或“開－關(guān)”現(xiàn)象及癥狀波動。對輕中度及進(jìn)展性PD療效較好，有效率70％。副作用與L－多巴相似。

　　從實(shí)驗研究看，作用比溴隱亭強(qiáng)，但有待臨床證實(shí)。阿樸嗎啡類：（a）阿樸嗎啡（Apomor-phine，AMP）：其結(jié)構(gòu)類似DA可直接刺激紋狀體多巴胺受體釋放DA。由于AMP能導(dǎo)致氮質(zhì)血癥、劇烈的惡心、嘔吐及體位性低血壓等，使其臨床應(yīng)用受到限制。后來發(fā)現(xiàn)口服多巴胺拮抗劑哌雙咪酮（Dompori-done）可抑制其副作用的發(fā)生，才使AMP廣泛應(yīng)用于臨床。此藥見效快，但作用持續(xù)時間短暫。目前國外多用皮下注射的方法治療PD，為了延長其作用時間，有人用微量泵進(jìn)行腹壁皮下連續(xù)注射，對控制PD的運(yùn)動波動有明顯的效果，尤其對L－多巴所致的“開－關(guān)”現(xiàn)象效果顯著，可減少“關(guān)”期，延長“開”期，并可減少L－多巴的用量。但反復(fù)皮下注射易引起許多不良反應(yīng)，因此，難以推廣應(yīng)用。（b）N－丙基去甲阿樸嗎啡（PNA）：是AMP的衍生物，治療時用量比AMP少，對L－多巴所致的副作用療效較好，但用藥時間長療效則減低，副作用與AMP相同。總之，DARA是治療PD的有效藥物，它與復(fù)方多巴合用可增強(qiáng)療效，減少副作用。新近有人提出DARA對黑質(zhì)神經(jīng)元有保護(hù)作用，可用于PD的保護(hù)性治療，因此，DARA的作用成為研究的熱點(diǎn)。目前國外正在研究開發(fā)新的品種，如長效DARA，選擇性地對D1、D2刺激的DARA等。

　　（3）單胺氧化酶（MAO）抑制劑：MAO是分布于線粒體膜上的一種蛋白質(zhì)，依其生物化學(xué)特性分為A、B兩種，它具有使多巴胺脫羧降解的作用。現(xiàn)已證實(shí)，隨著年齡的增長，MAO－B的活性增強(qiáng)。所以應(yīng)用MAO－B抑制劑，可增加神經(jīng)元內(nèi)DA的含量，其中丙炔苯丙胺是目前研究較多的藥物，它可選擇性地抑制紋狀體中MAO－B，從而抑制了紋狀體中DA的降解，并能抑制中樞神經(jīng)元對DA的再攝取，使腦內(nèi)DA的含量增加，而產(chǎn)生治療PD的作用。一般劑量小于20mg／日。丙炔苯丙胺首先作為L－多巴治療PD的輔助性藥物，后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)它除對PD有一定的治療作用外，還可使L－多巴的癥狀波動減少。從而延緩PD的自然進(jìn)展。

　　1.3 作用于其它系統(tǒng)的治療PD藥物：（1）兒茶酚－O－甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：COMT可催化神經(jīng)元外的DA降解產(chǎn)生3－O－甲基多巴（OMD）。它廣泛地分布于外周組織如腸、肝臟等及腦內(nèi)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)服用L－多巴的患者，可產(chǎn)生大量的OMD，盡管還不知OMD本身對PD有無影響，但當(dāng)腦外OMD含量過高時，可減弱L－多巴的功效。所以應(yīng)用COMT抑制劑可增強(qiáng)L－多巴的生物利用度并延長其半衰期。近幾年研究開發(fā)的OR－462和OR－611可抑制外周的COMT，同時OR－611還可抑制腦內(nèi)的COMT。有人認(rèn)為將COMT抑制劑與MAO－B抑制劑合用可維持恒定的L－多巴血藥432GuangxiMedicalJournal，Apr．1999，Vol.21，No.2濃度。（2）興奮性氨基酸（EAA）受體抑制劑：近年來，許多研究顯示興奮性氨基酸的毒性作用對PD的發(fā)生過程有一定的影響。現(xiàn)已證實(shí)腦內(nèi)存在有五種EAA受體，其中以N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）與PD的神經(jīng)元變性最為密切。有人曾提出“弱毒性學(xué)說”來解釋NMDA介導(dǎo)的EAA神經(jīng)毒性作用。近來發(fā)現(xiàn)，抗膽堿能藥物，金剛烷胺及美金剛胺等具有微弱的拮抗NMDA作用，但它們?yōu)榉翘禺愋赞卓梗�故臨床應(yīng)用效果不佳，且副作用多。研究開發(fā)具有特異性拮抗NMDA受體的藥物是治療PD的發(fā)展方向。

　　2 手術(shù)療法
　　2.1 立體導(dǎo)向手術(shù)：選擇病例的癥狀限于一側(cè)或一側(cè)較重者，如藥物治療無效，可考慮作此手術(shù)，破壞丘腦腹外側(cè)核、丘腦底核或豆?fàn)铖鹊冉Y(jié)構(gòu)，以減輕對側(cè)肢體的震顫，但手術(shù)后可能復(fù)發(fā)。
　　2.2　腦移植：1984年起采用自身腎上腺髓質(zhì)或胎兒的黑質(zhì)（甚或頸交感神經(jīng)節(jié)）移植于患者的尾核，指望移植物能在尾核存活，并長期釋放DA，使PD癥狀緩解，其療效有待繼續(xù)觀察研究。　　綜上所述，目前治療PD主要應(yīng)用多巴胺替代療法，若同時與小劑量DARA合用，可增強(qiáng)療效，減少副作用，DARA可單用。現(xiàn)國外研制出長效DARA等新藥，展示治療PD前景廣闊。
　　3 結(jié)語
　　當(dāng)今，帕金森病的治療，主要是應(yīng)用藥物治療，早期輕型PD可應(yīng)用抗膽堿能藥物，如安坦等。中重型PD應(yīng)用多巴胺能系統(tǒng)的藥物，如美多巴、息寧控釋片、或溴隱亭、金剛烷胺等。手術(shù)治療很少應(yīng)用。

TAG：帕金森病｜帕金森病的治療