一個(gè)藍(lán)白黑相間的塑料分子模型,擺弄在藥物化學(xué)博士柯卓生(Jotham W. Coe)的手里平添了幾分魔力,他花費(fèi)了近十年的時(shí)間才發(fā)明出這個(gè)叫伐尼克蘭(Varenicline)的化學(xué)物質(zhì)。第一次來(lái)到中國(guó),他試圖借助這個(gè)手中的小道具向這個(gè)煙草大國(guó)的公眾解釋?zhuān)怯梅ツ峥颂m(Varenicline)制成的戒煙藥暢沛可以讓人擺脫煙癮的煩惱。
柯卓生曾經(jīng)有十年吸煙史,在讀研究生學(xué)院的時(shí)候達(dá)到了頂峰,直到一次他在實(shí)驗(yàn)室完成幾小時(shí)圖像壓縮工作后低頭一看,六根駱駝牌香煙已經(jīng)一氣化為灰燼。“是該終止的時(shí)候了。”他決心一個(gè)月內(nèi)戒煙,為了抵御住煙癮的痛苦,他想出了一個(gè)獎(jiǎng)懲機(jī)制:準(zhǔn)備一個(gè)錢(qián)罐,每天晚上總結(jié)當(dāng)天沒(méi)有吸煙,就往錢(qián)罐里放點(diǎn)錢(qián),看到錢(qián)在不斷增長(zhǎng)而得到心理滿(mǎn)足。事實(shí)上并沒(méi)有很多人具有這樣頑強(qiáng)的意志力,在吸煙的人群中有四分之三都試圖戒煙,而憑借個(gè)人意志戒除煙癮的成功率僅是3%?伦可约涸30歲的時(shí)候也經(jīng)歷了一次反復(fù),終于因?yàn)殛@尾炎在醫(yī)院休養(yǎng)而徹底遠(yuǎn)離了香煙。
據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的2008年全球煙草流行報(bào)告顯示:目前煙草流行導(dǎo)致每年因吸煙而死亡的人數(shù)已高達(dá)540萬(wàn)人,這一數(shù)字將超過(guò)結(jié)核病、艾滋病毒/艾滋病和瘧疾死亡人數(shù)的總和。如不立即采取措施:到2030年,年死亡人數(shù)將超過(guò)800萬(wàn)!而柯卓生也會(huì)告訴別人他家人的經(jīng)歷,他的父親和叔叔因?yàn)槲鼰煟謩e死于了肺氣腫和肺癌。
發(fā)現(xiàn)之旅
但即使如此,柯卓生從事戒煙藥的研究還是緣于一個(gè)意外的機(jī)會(huì)。1988年,柯卓生獲得博士學(xué)位后加入輝瑞全球研發(fā)中心,開(kāi)始在腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域工作了6年時(shí)間,之后他加入中樞神經(jīng)部門(mén)工作,主要從事抑郁癥、精神分裂癥、成癮性行為治療方法的研究。最初他被邀請(qǐng)到輝瑞戒煙藥物研究團(tuán)隊(duì),只是為了幫忙解決一個(gè)化學(xué)問(wèn)題。隨著研究的深入不斷出現(xiàn)了令人振奮的結(jié)果,而柯卓生發(fā)現(xiàn)戒煙的研究反過(guò)來(lái)能幫助使更多人少得癌癥,變成了一種動(dòng)力。
人類(lèi)使用煙草至少有I500年的歷史。當(dāng)哥倫布到達(dá)西印度群島海濱,看到當(dāng)?shù)赜〉诎踩藢⒏稍锏臒熑~卷成筒燃吸,此后迅速在歐洲大陸傳播開(kāi)來(lái),人類(lèi)開(kāi)始普遍種植煙草。煙癮如此頑固,并不是因?yàn)槲鼰煹臍v史漫長(zhǎng),而是在吸煙的時(shí)候吸入了的尼古丁令人們興奮。當(dāng)人們吞云吐霧的時(shí)候,香煙中的尼古丁一部分進(jìn)入了大腦,刺激獎(jiǎng)賞通路,尼古丁與受體結(jié)合會(huì)激活多巴胺的分泌,帶來(lái)快感。這種愉悅感迫使人強(qiáng)化了吸煙的行為,以至于造成最后對(duì)煙草產(chǎn)生依賴(lài)。
如果憋氣一分鐘感受到的那種窒息感,就是吸煙者在不吸煙多巴胺釋放量低的時(shí)候感覺(jué)狀態(tài),這時(shí)候他們需要趕快點(diǎn)上一支煙讓多巴胺恢復(fù)高度釋放,從而享受達(dá)到峰值的快感。如果一個(gè)人每天吸二十支煙,就好像反反復(fù)復(fù)把一個(gè)100瓦的燈泡點(diǎn)亮熄滅了二十次。而醫(yī)學(xué)研究發(fā)明的尼古丁替代療法的藥物,希望通過(guò)其他的渠道提供尼古丁來(lái)彌補(bǔ)沒(méi)有吸煙時(shí)尼古丁的不足,最后讓吸煙者不會(huì)感到吸煙的渴求和戒斷綜合癥癥狀,比如像尼古丁貼片、軟糖、口香糖和鼻霧劑。但是在使用尼古丁貼劑的時(shí)候,這個(gè)吸煙點(diǎn)亮的燈泡飾處在變壓狀態(tài)的,不斷調(diào)整中達(dá)到理想狀態(tài)非常難,同時(shí)再吸煙仍然會(huì)感覺(jué)到快感。但是伐尼克蘭服用后能夠保持一個(gè)很好的控制水平,就好像點(diǎn)亮了40瓦的燈泡,即使在吸煙而感覺(jué)不到任何額外的愉悅感。此前適用于戒煙的另外一種藥物Zyban, 服用的患者只有30%在12周后能夠徹底戒掉香煙,而伐尼克蘭的治療者同期戒煙比率為45%。
尋找到能夠從生理的角度阻斷了香煙當(dāng)中尼古丁的作用的化合物,是一個(gè)漫長(zhǎng)的發(fā)現(xiàn)過(guò)程。輝瑞戒煙的研究中開(kāi)始并不順利,1996年柯卓生的老板告訴他放棄,但是他還沒(méi)準(zhǔn)備終止。他掉頭重新研究多年前完成的和嗎啡相關(guān)的化合物,發(fā)覺(jué)它和金雀花堿的結(jié)構(gòu)相近,在一對(duì)碳環(huán)上含有一個(gè)氮原子。然后他發(fā)現(xiàn)瑪里蘭大學(xué)的研究者保羅•馬祖茨(Paul Mazzochi )在17年前寫(xiě)的一份研究報(bào)告,提到如何在嗎啡的分子中去掉一個(gè)氮原子而導(dǎo)致嗎啡特性消失,同時(shí)使它像尼古丁一樣具有毒性。
于是柯卓生去掉了氮原子,立刻出現(xiàn)了一系列有待測(cè)試的化合物,恰是輝瑞希望藥物能夠所起的特性。如何讓這個(gè)基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)成為能夠作用于人的藥物,花費(fèi)了數(shù)月的過(guò)程,此后又花了8年時(shí)間在5千人身上做臨床試驗(yàn)。這個(gè)過(guò)程就像是造房子,是一磚一瓦的累積過(guò)程。“有時(shí)候會(huì)變得失去耐心,一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果足足要等18個(gè)月,而我們永遠(yuǎn)是在失敗的邊緣,不過(guò)每一步獲得更好的結(jié)果讓我們不斷朝前進(jìn)。”柯卓生說(shuō)。其中最大的一個(gè)困難就是尋找部分激動(dòng)劑,可以結(jié)合尼古丁受體的激動(dòng)劑和拮抗劑非常多,找出兩者之間部分的激動(dòng)劑是最困難的。受了對(duì)自然界的植物研究成果的啟發(fā),最終找出了所需的部分的激動(dòng)劑。之前從植物中提取每公斤要170萬(wàn)美元,而用合成的方式取得了重大的突破。
永遠(yuǎn)有多遠(yuǎn)
伐尼克蘭的發(fā)明耗費(fèi)了巨大的時(shí)間和財(cái)力人力,單純伐尼克蘭化合物的初期研發(fā)投入就是5億美元 但暢沛這款戒煙藥也給輝瑞帶來(lái)了巨大的成功。2006年暢沛熱銷(xiāo)甚至震驚了輝瑞自己。2007年銷(xiāo)售額達(dá)到了8億8千3百萬(wàn)美元,在16個(gè)月中4百萬(wàn)煙民采用了花費(fèi)350美元3個(gè)月的暢沛戒煙療程。根據(jù)瑞士信貸第一波士頓(Credit Suisse First Boston)預(yù)測(cè)到2012年銷(xiāo)售有望達(dá)到12億美元。
除此之外,柯卓生還享受到了幫助別人戒煙的最美好的感受,他個(gè)人收到了數(shù)百封信件,輝瑞更是收到了上千封感謝信。他們希望讓他知道這件事有多快樂(lè)。“你簡(jiǎn)直不知道你帶來(lái)了什么,真是太棒了,我之前非常愛(ài)煙,我服藥三天之后不再想煙了,這簡(jiǎn)直是難以相信的結(jié)果,F(xiàn)在75天了,沒(méi)有再吸一根,謝謝。”這是一個(gè)有著40年吸煙史的60多歲婦女寫(xiě)給柯博士的信,之前她每天要吸兩包煙。
但是收到的并不僅是贊美之聲,輝瑞在過(guò)去的2007年一直受到了關(guān)于暢沛副作用報(bào)道的困擾。2008年5月美國(guó)聯(lián)邦航空管理局表示他們將不再允許飛行員或者空管人員使用戒煙藥暢沛,以避免其副作用威脅到航空安全。美國(guó)食品藥品監(jiān)督局(FDA)也在2008年底提出對(duì)于使用暢沛戒煙的警告可能升級(jí),這基于他們收到一個(gè)非盈利的的安全組織的調(diào)查發(fā)現(xiàn)到道路交通事故中涉嫌這種戒煙藥的服用者。該組織說(shuō)基于政府的安全數(shù)據(jù),今年第一個(gè)季度就有1001起嚴(yán)重的交通事故涉及到暢沛的使用者。
輝瑞公司并不認(rèn)可這個(gè)調(diào)查數(shù)據(jù),他們認(rèn)為戒煙本身,停止對(duì)尼古丁的攝取本身就會(huì)導(dǎo)致一些癥狀和行為變化,比如失眠、焦慮和沮喪的情緒。但是這些負(fù)面質(zhì)疑還是導(dǎo)致了暢沛經(jīng)歷了銷(xiāo)售的下滑,2007年第三季度在美國(guó)的銷(xiāo)售就比前一年同期下降了49%,而輝瑞也在2007年夏天撤銷(xiāo)了在反對(duì)暢沛的主要媒體上的整個(gè)版面廣告。而在2008年夏天NBC輝瑞投放了一個(gè)廣告,一個(gè)中年婦女在對(duì)這鏡頭說(shuō):“早上6點(diǎn)半我抽一支煙,在上班的路上再抽一根”,在這個(gè)60秒的廣告中有一個(gè)聲音在探討戒掉這個(gè)壞習(xí)慣的各種辦法并且引導(dǎo)觀(guān)眾登陸Mytimetoquit.com.這個(gè)網(wǎng)站,而登陸這個(gè)網(wǎng)站的瀏覽者會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)于暢沛的鏈接,網(wǎng)頁(yè)關(guān)于這款戒煙藥的信息也包括了其副作用的說(shuō)明。
按著美國(guó)食品藥物管理局的規(guī)定,如果一個(gè)廣告沒(méi)有直接提及藥物名稱(chēng),那么它也不必要包括對(duì)于副作用的解釋基于昂貴的電視時(shí)間,例如禮來(lái)關(guān)于其治療骨質(zhì)疏松癥的藥Evista的60秒電視廣告,就花了25秒列舉可能造成諸如凝血、心衰等潛在危險(xiǎn)。像 mytimetoquit.com 這樣不示品牌的廣告在制藥業(yè)開(kāi)始受到歡迎,使其可以直接對(duì)消費(fèi)者進(jìn)行促銷(xiāo)。一個(gè)塞諾菲•安萬(wàn)特15秒的不示名廣告推廣一個(gè)名叫silenceyourrooster.com. 的網(wǎng)站,而訪(fǎng)問(wèn)者發(fā)現(xiàn)它是在促銷(xiāo)賽諾菲•安萬(wàn)特的抗失眠藥Ambien,廣告之后的第一個(gè)星期網(wǎng)站的點(diǎn)擊率高達(dá)40萬(wàn)次。
即使人們了解了新藥的局限性,就像以往戒煙藥療效的持久性也沒(méi)有達(dá)到理想狀態(tài),但是人們希望戒除煙癮的愿望就像他們想吸煙的一年一樣強(qiáng)烈,因此龐大的煙民也就造就了潛力無(wú)限的戒煙市場(chǎng)。世界上另一家制藥公司諾華在去年也推出了尼古丁透皮貼劑“尼派”,以非香煙的形式提供部分但遠(yuǎn)低于原來(lái)從香煙中獲得的尼古丁,從而減輕戒煙時(shí)的戒斷癥狀。而暢沛的巨大市場(chǎng)成功也吸引著更多的制藥企業(yè)嘗試從化合物方面入手,尋求更加有效的口服戒煙藥,而此外戒煙口香塘、戒煙牙膏等五花八門(mén)的衍生產(chǎn)品仍然會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不斷的投入這個(gè)戒煙市場(chǎng)。
這種戒煙的愿望不僅來(lái)自于個(gè)人,而是越來(lái)越成為一種全球化的趨勢(shì),這從客觀(guān)上也讓戒煙市場(chǎng)開(kāi)始強(qiáng)過(guò)煙草業(yè)。目前全世界僅有5%的人口得到了全面無(wú)煙化立法的保護(hù),而且各人口大國(guó)年輕女性中煙草使用率的不斷上升是煙草流行發(fā)展過(guò)程中最嚴(yán)峻的趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織《世界衛(wèi)生組織煙草控制框架公約》的150多個(gè)締約國(guó)已達(dá)成了一項(xiàng)全球性的共識(shí)抗擊煙草流行,通過(guò)六項(xiàng)有效控?zé)熣撸谑澜缧l(wèi)生組織框架公約基礎(chǔ)上為世界各國(guó)提供了一個(gè)路線(xiàn)圖。其中亞洲是煙草流行的區(qū)域,在強(qiáng)大的煙草文化下界戒嚴(yán)的成效并不明顯。根據(jù)輝瑞針對(duì)亞洲吸煙者的一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告顯示,有87%的嘗試通過(guò)意志力或者突然停止戒煙,而61%嘗試通過(guò)減量的辦法,22%嘗試了尼古丁替代療法,只有2%嘗試了藥物戒斷。盡管類(lèi)似暢沛這樣的戒煙藥提供了很大的幫助,但是人類(lèi)的成癮性是一個(gè)完敵,還沒(méi)有什么完美藥物能百分之百幫助人做到一切,除了藥物,意志力和與醫(yī)生配合的指導(dǎo)治療同樣重要。
新的醫(yī)藥研發(fā)永遠(yuǎn)在不斷觸探更多的可能性,就像在糖尿病領(lǐng)域上百萬(wàn)的糖尿病患者每天要8次刺破手指測(cè)試血糖,而目前一種更少疼痛的替代法可以通過(guò)植入一個(gè)小的探索片在體內(nèi),通過(guò)無(wú)線(xiàn)傳導(dǎo)就可以每個(gè)一分鐘讀取一次血糖水平,并且連續(xù)工作3天不需要更換。而一種Clofarabine,專(zhuān)門(mén)治療小兒白血病的藥物,可能將促使腫瘤細(xì)胞能力重新正確復(fù)制DNA。人們無(wú)法想象未來(lái)生命科學(xué)的空間有多大,但是人們能夠決定的是自身的意志。
柯卓生說(shuō)不久前他剛完成了萬(wàn)米跑,如果當(dāng)年他沒(méi)有戒煙這是不可想象的,“不要等到政府政策限制你的那天再采取行動(dòng),戒煙是自己的事情,”他說(shuō),“戒煙可以讓你更省錢(qián),更健康,聞起來(lái)更好,還可以騰出手做很多事情。生命中十年時(shí)間意義是非常重大,那么多美妙的事情,你會(huì)發(fā)現(xiàn)參與其中比只能坐在旁邊觀(guān)看要享受得多。”