百濟(jì)新特藥房提供依沃西單抗注射液(依達(dá)方)說(shuō)明書，讓您了解依沃西單抗注射液(依達(dá)方)副作用、依沃西單抗注射液(依達(dá)方)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，依沃西單抗注射液(依達(dá)方)說(shuō)明書如下:

【依達(dá)方藥品名稱】
通用名稱:依沃西單抗注射液
商品名稱:依達(dá)方
英文名稱:IvonescimabInjection
漢語(yǔ)拼音:YiwoxiDankangZhusheye
【依達(dá)方成份】
活性成份:依沃西單抗(特異結(jié)合人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A和程序性死亡蛋白受體-1的人源化雙特異性單克隆抗體)
輔料:組氨酸、鹽酸組氨酸、蔗糖、聚山梨酯80(11)和注射用水
【依達(dá)方性狀】
依達(dá)方為無(wú)色至淡黃色澄明液體，可略帶乳光。
【依達(dá)方適應(yīng)癥】
依達(dá)方聯(lián)合培美曲塞和卡鉑，用于經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑
(TKI)治療后進(jìn)展的EGFR基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌
(NSCLC)患者的治療。
【依達(dá)方規(guī)格】
100mg(10mL)/瓶
【依達(dá)方用法用量】
依達(dá)方須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或藥師指導(dǎo)下用藥。
推薦劑量:
依達(dá)方采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑量為20mg/kg，每3周給藥一次，直至，
疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
依達(dá)方聯(lián)合化療藥物給藥時(shí)，應(yīng)首先給予依達(dá)方，間隔至少30分鐘，之后給予化療
藥物。另參見化療藥物的處方信息。
有可能觀察到非典型療效反應(yīng)(例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤暫時(shí)增大或出現(xiàn)
新的病灶，隨后腫瘤縮小);如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學(xué)有疾
病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用依達(dá)方治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加
或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的具體調(diào)整方案，有關(guān)不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見注意事項(xiàng)。
用藥方法:
依達(dá)方應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下靜脈輸注給藥，采用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行稀釋。輸注宜在約
60分鐘(土10分鐘)完成。依達(dá)方不得采用靜脈推注或快速靜脈注射給藥。
給藥前依達(dá)方的稀釋指導(dǎo)如下:
溶液制備和輸液
●請(qǐng)勿搖晃藥瓶。
●給藥前應(yīng)目測(cè)依達(dá)方是否存在懸浮顆粒和變色的情況。依達(dá)方是-種無(wú)色至淡黃色
澄明液體，如觀察到溶液變色或明顯可見顆粒，應(yīng)丟棄該瓶藥品。
●不允許使用依達(dá)方原液直接給藥，應(yīng)根據(jù)臨床推薦劑量抽取依達(dá)方(20mg/kg)，
使用250-500mL生理鹽水(0.9％(w/v)氯化鈉注射液)的靜脈注射袋配制，制
備后的依沃西單抗稀釋液終濃度范圍須為1.0-8.0mg/mL。將依沃西單抗稀釋液
輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。
●依達(dá)方必須在稀釋/混合后立即使用。如果依沃西單抗稀釋液不能立即使用而需要
存儲(chǔ)時(shí)，配制完的依沃西單抗稀釋液在室溫光照條件下的存儲(chǔ)時(shí)間不應(yīng)超過(guò)4小
時(shí)，在2-8°C避光條件下的存儲(chǔ)時(shí)間不應(yīng)超過(guò)6小時(shí)。
●冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復(fù)至室溫。
●輸注時(shí)所采用的輸液管必須配有-一個(gè)無(wú)菌、無(wú)熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過(guò)濾
器(過(guò)濾器孔徑須為0.2或0.22μm)。
●請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。
●依達(dá)方僅供-次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。
特殊人群:
肝功能不全
輕度肝功能不全(1.0xULN<基線總膽紅素≤1.5xULN或者基線總膽紅素SULN
并且基線谷草轉(zhuǎn)氨酶>ULN)患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。目前依達(dá)方尚無(wú)針對(duì)中度或重度
肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)。
腎功能不全
輕度(60mL/min≤CLCr<90mL/min)或中度(30mL/minsCLCr<60
mL/min)腎功能不全患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。目前依達(dá)方尚無(wú)針對(duì)重度腎功能不全患
者的研究數(shù)據(jù)。
兒童人群
尚無(wú)依達(dá)方在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
老年人群
依達(dá)方目前在老年(>65歲)與非老年患者(<65歲)中的安全性未顯示顯著差
異;群體藥代分析顯示，年齡對(duì)依沃西單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征沒有顯著影響。老年
患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
【依達(dá)方不良反應(yīng)】
安全性特征總結(jié)
依沃西單抗聯(lián)合化療的安全性信息來(lái)自2項(xiàng)開放性臨床試驗(yàn)(AK112-103[N=35],.
AK112-201[N=174])及1項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)(AK112-301試驗(yàn)組[N=161])，其中接受
依沃西單抗20mg/kg每3周1次聯(lián)合化療治療的有316例患者。316例患者中，腫瘤類
型包括非小細(xì)胞肺癌(N=295)，小細(xì)胞肺癌(N=21)。316例患者的中位給藥時(shí)間
為201.0天(范圍:21.0-569.0天)，中位給藥次數(shù)為9.0次(范圍:1.0-27.0次)。
85.8％的患者接受依沃西單抗治療≥3個(gè)月，57.0％的患者接受依沃西單抗治療≥6個(gè)
月，8.9％的患者接受依沃西單抗治療≥12個(gè)月。
接受依沃西單抗(20mg/kg每3周1次)聯(lián)合化療治療的316例患者中，所有級(jí)別
的不良反應(yīng)發(fā)生率為92.7％，包括:貧血(34.5％)、白細(xì)胞降低(30.1％)、中性
粒細(xì)胞降低(29.4％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(25％)、血小板降低
(22.5％)、蛋白尿(19.6％)、皮疹(13.6％)、食欲減退(13.3％)、淀粉酶升高
(12.7％)、鼻衄(12.3％)、甲狀腺功能減退癥(12％)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高
(12％)、高膽固醇血癥(10.8％)、乏力(10.4％)、高甘油三酯血癥(9.8％)血
壓升高(9.5％)、低白蛋白血癥(9.2％)、輸液相關(guān)反應(yīng)(8.9％)、便秘(8.9％)、
血尿酸升高(7.6％)、淋巴細(xì)胞降低(7％)、血葡萄糖升高(7％)、心律失常
(6.6％)、高脂血癥(6.6％)、心肌壞死標(biāo)志物增加(6％)、發(fā)熱(5.7％)、甲狀.
腺功能亢進(jìn)癥(5.4％)、體重降低(5.1％)、尿路感染(4.7％)、瘙癢(4.7％)、
口腔潰瘍(4.1％)、間質(zhì)性肺疾病(3.8％)、牙齦出血(3.8％)、咯血(3.8％)、
上呼吸道感染(3.5％)、粘膜炎癥(2.8％)、尿中帶血(2.8％)、咳嗽(2.5％)、
脂蛋白升高(2.2％)、室上性心律失常(1.9％)。CTCAE3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生
率為48.1％，包括:中性粒細(xì)胞降低(18.7％)、白細(xì)胞降低(12％)、貧血
(11.1％)、血小板降低(8.5％)、淋巴細(xì)胞降低(4.4％)、血壓升高(3.2％)、
皮疹(2.2％)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(2.2％)、間質(zhì)性肺疾病(1.6％)、高甘油三
酯血癥(1.3％)、輸液相關(guān)反應(yīng)(1.3％)、乏力(0.9％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶
升高(0.6％)、淀粉酶升高(0.6％)、蛋白尿(0.3％)、鼻衄(0.3％)、甲狀腺功
能減退癥(0.3％)、高膽固醇血癥(0.3％)、血葡萄糖升高(0.3％)、高脂血癥
(0.3％)、體重降低(0.3％)、尿路感染(0.3％)、口腔潰瘍(0.3％)。
臨床研究經(jīng)驗(yàn)
AK112-301研究是一項(xiàng)依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑對(duì)比安慰劑聯(lián)合培美曲
塞和卡鉑用于經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)治療失敗的
EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)、雙盲、多中心的II期
臨床研究(詳見[臨床試驗(yàn)])。共322例患者接受了至少一次研究藥物治療，其中
161例患者接受了依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療，161例患者接受了安慰劑聯(lián)
合培美曲塞和卡鉑治療。
接受依沃西單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療的患者中，依沃西單抗(20mg/kg每3
周1次)中位給藥時(shí)間為184.0天(范圍:21.0-354.0天)，中位給藥次數(shù)為7.0次(范
圍:1.0-16.0次)。86.3％的患者接受依沃西單抗治療≥3個(gè)月，52.2％的患者接受依
沃西單抗治療≥6個(gè)月。
表2表2總結(jié)了AK112-301研究中接受依沃西單抗/安慰劑聯(lián)合培美曲塞和卡鉑
治療患者發(fā)生率≥5％的不良反應(yīng)。
*對(duì)于CTCAE1級(jí)和CTCAE2級(jí)的不良事件，研究者判斷為與研究藥物有關(guān)、肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)
或無(wú)法判斷的不良事件，除外研究者判斷無(wú)關(guān)和可能無(wú)關(guān)的不良事件:對(duì)于CTCAE3級(jí)及以上不良事件，研究
者判斷為與研究藥物有關(guān)、肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)或無(wú)法判斷的不良事件，僅除外研究
者判斷無(wú)關(guān)的不良事件或研究者判斷可能無(wú)關(guān)但申辦方重新判斷為無(wú)關(guān)的不良事件。
不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAEv5.0。
以下術(shù)語(yǔ)代表描述某種病癥的一-組相關(guān)事件，而不是單一事件。
a貧血包括貧血、缺鐵性貧血、血紅蛋白降低。
b.乏力包括乏力，難受，疲勞。
c.蛋白尿包括蛋白尿，尿蛋白檢出，白蛋白尿。
d.食欲減退包括食欲減退，攝食量減少。
e.甲狀腺功能減退癥包括甲狀腺功能減退癥，免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退。
f.皮疹包括皮疹，斑丘疹，瘙癢性皮疹，蕁麻疹，丘疹樣皮疹，斑狀皮疹，紅斑，濕疹，慢性蕁麻疹，水皰，
藥疹，肛門皮疹，外陰濕疹。
g.尿路感染包括尿路感染，尿道炎，無(wú)癥狀性菌尿，尿道疼痛，尿白細(xì)胞陽(yáng)性，白細(xì)胞尿癥。
h.心律失常包括心律失常，竇性心動(dòng)過(guò)緩，竇性心律失常，竇性心動(dòng)過(guò)速，心率升高，心動(dòng)過(guò)速，心悸。
i.白細(xì)胞降低包括白細(xì)胞減少癥，白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
j.中性粒細(xì)胞降低包括中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，中性粒細(xì)胞減少癥，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，中性粒細(xì)胞百分
比降低。
k.血小板降低包括血小板減少癥，血小板計(jì)數(shù)降低。
1.高膽固醇血癥包括高膽固醇血癥，血膽固醇升高。
m.低白蛋白血癥包括低白蛋白血癥，低蛋白血癥，血白蛋白降低，總蛋白降低。
n.高甘油三酯血癥包括高甘油三酯血癥，血甘油三酯升高。
0.淋巴細(xì)胞降低包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，淋巴細(xì)胞百分比降低，淋巴細(xì)胞減少癥。
p.血葡萄糖升高包括高血糖癥，空腹血糖受損，葡萄糖耐量受損，血葡萄糖升高，果糖胺升高。
q.心肌壞死標(biāo)志物增加包括心肌壞死標(biāo)志物增加，血肌酸磷酸激酶MB升高，血肌酸磷酸激酶升高，肌鈣蛋白
升高，肌鈣蛋白I升高，肌鈣蛋白T升高。
r.血壓升高包括高血壓，血壓升高。
s.高脂血癥包括高脂血癥，血脂異常。
特定不良反應(yīng)描述
依沃西單抗與化療聯(lián)合的特定不良反應(yīng)來(lái)自于3項(xiàng)臨床試驗(yàn)(AK112-
103/AK112-201/AK112-301)中接受依沃西單抗20mgkg每3周1次聯(lián)合化療治療的
316例患者。以下信息匯總了與依沃西單抗作用機(jī)制相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)
的管理指南詳見[注意事項(xiàng)]。
，免疫相關(guān)的內(nèi)分泌毒性
在所有納入分析的患者中，共有316例接受了依沃西單抗聯(lián)合化療(20mg/kg
每3周1次)進(jìn)行治療，其中有41例(13.0％)患者發(fā)生免疫相關(guān)的內(nèi)分泌毒性。
甲狀腺功能減退
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有31例(9.8％)患者發(fā)生甲狀腺功
能減退，包括甲狀腺功能減退癥和血促甲狀腺激素升高，其中CTCAE1級(jí)為10例
(3.2％)，CTCAE2級(jí)為20例(6.3％)，CTCAE3級(jí)為1例(0.3％)。至該免疫不
良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為4.2個(gè)月(范圍:2.04-14.88個(gè)月)。中位持續(xù)時(shí)間為3.7個(gè)
月(范圍:0.66-12.65個(gè)月)，3例(0.9％)患者因甲狀腺功能減退發(fā)生過(guò)暫停依沃
西單抗給藥，有1例(0.3％)患者發(fā)生永久停藥。31例患者均未接受過(guò)激素替代治療,
其中2例已緩解，至緩解的中位時(shí)間為3.2個(gè)月(范圍:1.97-4.34個(gè)月)。
甲狀腺功能亢進(jìn)
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有15例(4.7％)患者發(fā)生甲狀腺功;
能亢進(jìn)，包括:甲狀腺功能亢進(jìn)癥、血促甲狀腺激素降低和游離甲狀腺素升高，均
為CTCAE1-2級(jí)，其中CTCAE1級(jí)為12例(3.8％)，CTCAE2級(jí)為3例(0.9％)。至
該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍:1.08-8.38個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間
為1.7個(gè)月(范圍:0.53-5.06個(gè)月)。1例(0.3％)患者因甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生過(guò)暫
停依沃西單抗給藥，無(wú)患者發(fā)生永久停藥。15例患者中1例患者接受過(guò)抗甲狀腺功能
藥物治療，其中12例已緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.6個(gè)月(范圍:0.53-2.63個(gè)月)。
其他甲狀腺疾病，
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有1例(0.3％)患者發(fā)生其他甲狀
腺功能疾病，為CTCAE1級(jí)的自身免疫性甲狀腺炎。該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間為
1.3個(gè)月，持續(xù)時(shí)間為1.2個(gè)月。該患者未因其他甲狀腺功能疾病發(fā)生過(guò)暫停或永久停
藥治療。該患者未接受激素替代治療，轉(zhuǎn)歸為已緩解，至緩解的時(shí)間為1.2個(gè)月。
高血糖癥/1型糖尿病
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有6例(1.9％)患者發(fā)生高血糖癥
/1型糖尿病，包括:高血糖癥和血葡萄糖升高，均為CTCAE1-2級(jí)，其中CTCAE1級(jí)
為5例(1.6％)，CTCAE2級(jí)為1例(0.3％)。至該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為
1.8個(gè)月(范圍:0.49-10.09個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為0.9個(gè)月(范圍:0.10-9.03個(gè)
月)。無(wú)患者因高血糖癥/1型糖尿病發(fā)生暫停或永久停用依沃西單抗治療。6例患者
均未接受皮質(zhì)類固醇治療，其中4例患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為0.9個(gè)月(范圍:
0.30-1.54)。
腎上腺功能不全
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有2例(0.6％)患者發(fā)生腎上腺功
能不全，分別為CTCAE1級(jí)的皮質(zhì)醇降低和CTCAE1級(jí)的腎上腺功能不全。至該免
疫不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為6.6個(gè)月(范圍:2.10-11.04個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為
3.9個(gè)月(范圍:1.87-6.01個(gè)月)，無(wú)患者因腎上腺功能不全發(fā)生過(guò)暫停使用或永久
停用依沃西單抗治療。2例患者均接受過(guò)系統(tǒng)性類固醇治療，其中1例患者接受過(guò)高
劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)。
免疫相關(guān)的皮膚毒性
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有24例(7.6％)患者發(fā)生免疫相關(guān)
的皮膚毒性，包括:皮疹、瘙癢、藥疹、斑丘疹、過(guò)敏性皮炎、免疫介導(dǎo)性皮炎、
瘙癢性皮疹、丘疹樣皮疹和痤瘡樣皮炎，其中CTCAE1級(jí)為12例(3.8％)，CTCAE
2級(jí)為5例(1.6％)，CTCAE3級(jí)為7例(2.2％)。至該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)
間為1.0個(gè)月(范圍:0.03-15.74個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為1.4個(gè)月(范圍0.03-12.19個(gè)
月)，8例(2.5％)患者因皮膚毒性發(fā)生過(guò)暫停依沃西單抗治療，1例(0.3％)患者
發(fā)生永久停藥。24例患者中，有8例(33.3％)患者接受過(guò)系統(tǒng)性類固醇治療，其中6
例(25.0％)患者接受過(guò)高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)。
有22例患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.0個(gè)月(范圍:0.03-7.10個(gè)月)。
免疫相關(guān)的肺毒性
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有12例(3.8％)患者發(fā)生免疫相關(guān)
的肺毒性，包括:免疫介導(dǎo)性肺病、間質(zhì)性肺疾病和肺部炎癥，其中CTCAE2級(jí)為6
例(1.9％)，CTCAE≥3級(jí)為6例(1.9％)。至該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為
5.3個(gè)月(范圍:0.53-9.56個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.4個(gè)月(范圍:0.53-13.93個(gè)
月)。7例(2.2％)患者因肺毒性發(fā)生過(guò)暫停依沃西單抗治療，3例(0.9％)患者發(fā)
生永久停藥。12例患者中，有9例(75.0％)患者接受過(guò)系統(tǒng)性類固醇治療，其中7例
(58.3％)患者接受過(guò)高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)。
免疫相關(guān)的肝毒性
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有12例(3.8％)患者發(fā)生免疫相關(guān)
的肺毒性，包括:免疫介導(dǎo)性肺病、間質(zhì)性肺疾病和肺部炎癥，其中CTCAE2級(jí)為6
例(1.9％)，CTCAE≥3級(jí)為6例(1.9％)。至該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為
5.3個(gè)月(范圍:0.53-9.56個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.4個(gè)月(范圍:0.53-13.93個(gè)
月)。7例(2.2％)患者因肺毒性發(fā)生過(guò)暫停依沃西單抗治療，3例(0.9％)患者發(fā)
生永久停藥。12例患者中，有9例(75.0％)患者接受過(guò)系統(tǒng)性類固醇治療，其中7例
(58.3％)患者接受過(guò)高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)。
免疫相關(guān)的肝毒性
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有4例(1.3％)患者發(fā)生免疫相關(guān)
的肝毒性，包括:肝功能異常、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和天
門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，其中CTCAE2級(jí)為1例(0.3％)，CTCAE3級(jí)為3例
(0.9％)。至該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為4.9個(gè)月(范圍:1.02-8.34個(gè)月)，
中位持續(xù)時(shí)間為2.1個(gè)月(范圍:1.45-5.32個(gè)月)，3例(0.9％)患者因肝毒性發(fā)生
過(guò)暫停依沃西單抗治療，無(wú)患者發(fā)生永久停藥。4例患者中，有2例(50.0％)患者接
受過(guò)系統(tǒng)性類固醇治療，其中1例(25.0％)患者接受過(guò)高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至
少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)。有2例患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為1.7個(gè)月(范
圍:1.45-1.91個(gè)月)。
免疫相關(guān)的胃腸毒性
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有3例(0.9％)患者發(fā)生免疫相關(guān)
的胃腸毒性，包括:結(jié)腸炎、腹瀉和潰瘍性結(jié)腸炎，均為CTCAE≥3級(jí)。至該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為0.7個(gè)月(范圍:0.16-1.54個(gè)月)，中位持續(xù)時(shí)間為2.5個(gè)
月(范圍:2.40-5.13個(gè)月)，2例(0.6％)患者因胃腸毒性發(fā)生過(guò)暫停依沃西單抗治
療，1例(0.3％)患者發(fā)生永久停藥。3例患者中，有2例(66.7％)患者接受過(guò)系統(tǒng)
性類固醇治療，其中1例(33.3％)患者接受過(guò)高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/
天強(qiáng)的松等效劑量)。有2例患者已緩解，至緩解的中位時(shí)間為3.8個(gè)月(范圍:
2.40-5.13個(gè)月)。
免疫相關(guān)的腎毒性
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有1例(0.3％)患者發(fā)生免疫相關(guān)
的腎毒性，為CTCAE2級(jí)的血肌酐升高。該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間為3.8個(gè)月，持
續(xù)時(shí)間為2.4個(gè)月，該患者因血肌酐升高暫停使用依沃西單抗治療。該患者接受過(guò)系
統(tǒng)性類固醇治療，轉(zhuǎn)歸為已緩解，至緩解的時(shí)間為1.9個(gè)月。
免疫相關(guān)的胰腺毒性
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，1例(0.3％)患者發(fā)生了免疫相關(guān)
的胰腺毒性，為CTCAE3級(jí)的脂肪酶升高。該免疫不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間為3.4個(gè)月,
持續(xù)時(shí)間為7.0個(gè)月，該患者未因胰腺毒性發(fā)生過(guò)暫停或永久停用依沃西單抗治療。
該患者未接受過(guò)系統(tǒng)性類固醇治療，轉(zhuǎn)歸為已緩解，至緩解時(shí)間為7.0個(gè)月。
蛋白尿
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，其中有62例(19.6％)患者發(fā)生蛋
白尿，包括:蛋白尿、尿蛋白檢出和白蛋白尿，其中CTCAE1級(jí)有34例(10.8％)，
CTCAE2級(jí)有27例(8.5％)，CTCAE3級(jí)有1例(0.3％)。62例患者中，有5例
(1.6％)患者因蛋白尿發(fā)生過(guò)暫停使用依沃西單抗治療，無(wú)患者發(fā)生永久停藥，25
例患者蛋白尿已緩解。
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，其中有63例(19.9％)患者發(fā)生出
血。鼻衄
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有39例(12.3％)患者發(fā)生鼻衄，
其中CTCAE1級(jí)有35例(11.1％)，CTCAE2級(jí)有3例(0.9％)，CTCAE≥3級(jí)有1
例(0.3％)。有1例(0.3％)患者因鼻衄發(fā)生過(guò)暫停使用依沃西單抗治療，無(wú)患者
發(fā)生永久停藥，35例患者鼻衄己緩解。
尿中帶血
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有9例(2.8％)患者發(fā)生尿中帶血，
包括:血尿癥、尿潛血陽(yáng)性和尿紅細(xì)胞陽(yáng)性，均為CTCAE1-2級(jí)，其中CTCAE1級(jí)
有8例(2.5％)，CTCAE2級(jí)有1例(0.3％)。無(wú)患者因尿中帶血發(fā)生過(guò)暫停使用或
永久停用依沃西單抗治療，7例患者尿中帶血已緩解。
咯血
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有12例(3.8％)患者發(fā)生咯血，均
為CTCAE1-2級(jí)，其中CTCAE1級(jí)有8例(2.5％)，CTCAE2級(jí)有4例(1.3％)。有2
例(0.6％)患者因咯血發(fā)生過(guò)暫停使用依沃西單抗治療，無(wú)患者永久停藥，所有患者咯血均已緩解。
牙齦出血
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有12例(3.8％)患者發(fā)生牙齦出血,
均為CTCAE1級(jí)。無(wú)患者因牙齦出血發(fā)生過(guò)暫停使用或永久停用依沃西單抗治療，6
例患者牙齦出血已緩解。
下消化道出血
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有3例(0.9％)患者發(fā)生下消化道
出血，包括:便血、痔瘡出血和肛門出血，均為CTCAE1級(jí)。無(wú)患者因下消化道出
血發(fā)生過(guò)暫停使用或永久停用依沃西單抗治療，2例患者下消化道出血已緩解。
陰道出血
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有1例(0.3％)患者發(fā)生CTCAE1
級(jí)的陰道出血。該患者未因陰道出血發(fā)生過(guò)暫停使用或永久停用依沃西單抗治療,
轉(zhuǎn)歸為已緩解。
眼出血，
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，共2例(0.6％)患者發(fā)生眼出血,
均為CTCAE1級(jí)的結(jié)膜出血。無(wú)患者因眼出血發(fā)生過(guò)暫停使用或永久停用依沃西單
抗治療，所有患者均已緩解。
口腔出血
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有1例(0.3％)患者發(fā)生CTCAE2
級(jí)的口腔出血。該患者未因口腔出血發(fā)生過(guò)暫停使用或永久停用依沃西單抗治療，
轉(zhuǎn)歸為已緩解。
血壓升高在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有30例(9.5％)患者發(fā)生血壓升高,
包括:高血壓和血壓升高，其中CTCAE1級(jí)有4例(1.3％)，CTCAE2級(jí)有16例
(5.1％)，CTCAE3級(jí)有10例(3.2％)。有2例(0.6％)因血壓升高發(fā)生過(guò)暫停使
用依沃西單抗治療，無(wú)患者發(fā)生永久停藥，9例患者血壓升高已緩解。
充血性心力衰竭
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有1例(0.3％)患者發(fā)生CTCAE3
級(jí)的充血性心力衰竭。該患者因充血性心力衰竭發(fā)生永久停藥。
動(dòng)脈栓塞
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，有1例(0.3％)患者發(fā)生動(dòng)脈栓塞，
為CTCAE2級(jí)的栓塞。該患者因動(dòng)脈栓塞發(fā)生永久停藥，轉(zhuǎn)歸為已緩解。
其他已上市PD-1/PD-L1抑制劑報(bào)道的(≤1％)相關(guān)性不良反應(yīng):
血管與淋巴管類疾病:血管炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征;
心臟器官疾病:心包炎、心包積液;
眼器官疾病:伏格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)、葡
萄膜炎、角膜炎、虹膜炎;免疫系統(tǒng)疾病:實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿主病、結(jié)節(jié)病;
各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病:多發(fā)性肌炎、橫紋肌溶解癥、運(yùn)動(dòng)功能障礙、
腱鞘炎;
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病:腦炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、格林巴利綜
合征(Guillain-Barresyndrome)、脫髓鞘、重癥肌無(wú)力、肌無(wú)力綜合征、風(fēng)濕性多
肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變(包括面部及外展神經(jīng)麻痹)、多發(fā)性神
經(jīng)病變;
皮膚及皮下組織類疾病:史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnsonsyndrome,
SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)、類天皰瘡、銀
屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎、干燥綜合征、掌跖紅腫綜合征;
血液及淋巴系統(tǒng)疾病:溶血性貧血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、組
織細(xì)胞增生性壞死性淋巴結(jié)炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis,又名Kikuchi
lymphadenitis)、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥;
消化系統(tǒng)疾病:十二指腸炎、胃腸道潰瘍;
其他已上市VEGF抑制劑報(bào)道的(≤1％)相關(guān)性不良反應(yīng):
各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病:可逆性后部腦病綜合征(PRES)、癲癇。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在接受依沃西單抗聯(lián)合化療的316例患者中，其中有28例(8.9％)患者發(fā)生輸液
相關(guān)反應(yīng)，包括:輸液相關(guān)反應(yīng)、超敏反應(yīng)、潮紅、過(guò)敏性休克和速發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反
應(yīng)，其中CTCAE1級(jí)為6例(1.9％)，CTCAE2級(jí)為18例(5.7％)，CTCAE≥3級(jí)
為4例(1.3％)，無(wú)患者因輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生過(guò)暫停使用依沃西單抗治療，有5例
(1.6％)患者發(fā)生永久停藥。有14例(4.4％)患者因輸液相關(guān)反應(yīng)接受過(guò)系統(tǒng)性類
固醇治療，其中11例(3.5％)患者接受過(guò)高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少40mg/天強(qiáng)
的松等效劑量)，所有輸液相關(guān)反應(yīng)均已緩解。
免疫原性所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA)發(fā)生率的高
低和檢測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、
樣本的處理方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。因此
比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時(shí)應(yīng)慎重。
依沃西單抗在澳洲開展的1項(xiàng)臨床研究(AK112-101)和在中國(guó)開展的6項(xiàng)臨床
研究(AK112-102、AK112-103、AK112-201、AK112-202、AK112-203和AK112-
301)的共計(jì)619例可評(píng)價(jià)的患者中，治療期間的治療產(chǎn)生的ADA陽(yáng)性發(fā)生率為14.2％
(88例)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示ADA產(chǎn)生對(duì)依沃西單抗藥代動(dòng)力學(xué)和安全性沒有顯著影響。
【依達(dá)方禁忌】
對(duì)活性成分或本說(shuō)明書[成份]項(xiàng)下所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者禁用。
【依達(dá)方注意事項(xiàng)】
免疫相關(guān)性不良反應(yīng)接受依沃西單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)性不良反應(yīng)。免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
可能為嚴(yán)重的或危及生命或致死性的，免疫相關(guān)性不良反應(yīng)可能發(fā)生在依沃西單抗
治療期間或停藥以后，可能累及多個(gè)組織器官。
對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除其他病因。大多數(shù)免疫
相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過(guò)暫停依沃西單抗治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支
持治療來(lái)處理。整體而言，對(duì)于大部分CTCAE2級(jí)以及某些特定的CTCAE3級(jí)和
CTCAE4級(jí)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥。對(duì)于CTCAE4級(jí)及某些特定的
CTCAE3級(jí)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停止依沃西單抗治療(參見[用法用
量])。對(duì)于CTCAE3級(jí)和CTCAE4級(jí)及某些特定的CTCAE2級(jí)的免疫相關(guān)不良反
應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療(1-2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量)，直至改
善到CTCAE0-1級(jí)。皮質(zhì)類固醇需至少一個(gè)月的時(shí)間逐漸減量直至停藥，快速減量
可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無(wú)改
善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
依沃西單抗給藥后任何復(fù)發(fā)性CTCAE3級(jí)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12
周內(nèi)CTCAE2級(jí)或CTCAE3級(jí)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到CTCAE0-1級(jí)(除外內(nèi)
分泌疾病)，以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑
量，應(yīng)永久停止依沃西單抗治療。
免疫相關(guān)的內(nèi)分泌毒性
甲狀腺疾病在接受依沃西單抗治療的患者中有甲狀腺疾病的報(bào)告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、
甲狀腺功能減退及其他甲狀腺疾病(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者甲狀腺
功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征，考慮抗甲狀腺自身抗體檢查。
對(duì)于癥狀性CTCAE2-4級(jí)的甲狀腺功能減退(例如:無(wú)法解釋的乏力、體重增
加、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、抑郁等)，可繼續(xù)使用依沃西單抗治療，監(jiān)測(cè)甲狀腺
疾病的癥狀和體征，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對(duì)于癥狀性CTCAE2級(jí)
的甲狀腺功能亢進(jìn)(例如:無(wú)法解釋的心悸、出汗、進(jìn)食、體重減少等)，可繼續(xù)
使用依沃西單抗治療，CTCAE3-4級(jí)的甲狀腺功能亢進(jìn)應(yīng)暫停或永久停用依沃西單
抗治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停
依沃西單抗治療并給予激素治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善
及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始依沃西單抗治療(參見[用法用
量])。
高血糖癥/1型糖尿病
在接受依沃西單抗治療的患者中有高血糖癥/1型糖尿病的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。治療開始前，建議檢查血糖水平等。在治療過(guò)程中，應(yīng)密切觀察患者的臨
床癥狀，定期監(jiān)測(cè)患者的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查如血糖水平等，根據(jù)臨床指征有需要時(shí)可
行相關(guān)的其他檢查。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。任何級(jí)別新發(fā)的高血糖癥
/1型糖尿病患者均需暫停使用依沃西單抗治療，直至不良反應(yīng)恢復(fù)至CTCAE0-1級(jí):
并監(jiān)測(cè)血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量])。
腎上腺功能不全
應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)腎上腺功能不全的癥狀和體征，并排除其他病因。監(jiān)測(cè)和評(píng)估腎上腺功能相關(guān)的激素水平，必要時(shí)行功能試驗(yàn)。對(duì)于癥狀性CTCAE2級(jí)
的腎上腺功能不全，應(yīng)暫停依沃西單抗治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代
治療至癥狀緩解。對(duì)于CTCAE3級(jí)或CTCAE4級(jí)的腎上腺功能不全應(yīng)永久停用依沃
西單抗。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)的皮膚毒性
接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關(guān)的皮膚毒性的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的強(qiáng)烈或廣泛性的皮膚不良反應(yīng)，及時(shí)記錄病變的類型特征和
程度變化，并排除其他病因。對(duì)CTCAE1級(jí)或CTCAE2級(jí)的皮疹，可在醫(yī)生指導(dǎo)下
繼續(xù)依沃西單抗治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生CTCAE3級(jí)的
皮疹時(shí)應(yīng)暫停依沃西單抗治療，并對(duì)癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生
CTCAE4級(jí)皮疹、確診Stevens-Johnson綜合征(SJS)或中毒性表皮壞死松解癥
(TEN)時(shí)應(yīng)永久停止依沃西單抗治療。
免疫相關(guān)的肺毒性
在接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關(guān)的肺毒性的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有肺毒性的臨床癥狀和體征，如咳嗽、發(fā)熱、胸痛、呼吸
困難、缺氧表現(xiàn)等，以及影像學(xué)異常改變(例如:局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸
潤(rùn))。既往存在肺部疾病(例如，慢性阻塞性肺病、非特異性間質(zhì)性肺炎、肺纖維
化等)的患者，不定期行肺功能檢查。疑似免疫相關(guān)性肺炎病例應(yīng)采用影像學(xué)隨診、
肺功能、動(dòng)脈血氧飽和度等檢查進(jìn)行評(píng)估和確認(rèn)，并排除感染(例如，痰/血/尿培養(yǎng)
及藥敏等檢查)、疾病相關(guān)等其他病因。發(fā)生CTCAE2級(jí)的免疫相關(guān)性肺炎應(yīng)暫停
依沃西單抗治療，發(fā)生CTCAE3級(jí)、CTCAE4級(jí)或復(fù)發(fā)性CTCAE2級(jí)的免疫相關(guān)性
肺炎應(yīng)永久停止依沃西單抗治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)的肝毒性在接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關(guān)的肝毒性的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。在依沃西單抗治療前患者應(yīng)接受肝功能檢查及評(píng)估。治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)
患者肝功能的變化，及觀察是否出現(xiàn)肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)
疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測(cè)頻率。對(duì)于CTCAE2
級(jí)的AST/ALT升高或膽紅素升高，應(yīng)暫停依沃西單抗治療。對(duì)于CTCAE3級(jí)的
AST/ALT升高或膽紅素升高，應(yīng)結(jié)合患者自身情況，暫停或永久停止治療。CTCAE
4級(jí)的AST/ALT升高或膽紅素升高，則應(yīng)永久停止依沃西單抗治療(參見[用法用
量])。
免疫相關(guān)的胃腸毒性
在接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關(guān)的胃腸毒性的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否有胃腸毒性(如腹瀉和其他腸炎)相關(guān)癥狀和體征，如腹
痛、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關(guān)性病因。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)，
必要時(shí)行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。對(duì)于CTCAE2級(jí)或CTCAE3級(jí)的免疫相關(guān)性
腹瀉/腸炎，應(yīng)暫停依沃西單抗治療。對(duì)于CTCAE4級(jí)的免疫相關(guān)性腹瀉/腸炎應(yīng)永久
停止依沃西單抗治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)的骨骼肌毒性
在接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關(guān)的骨骼肌毒性報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)骨骼肌毒性的臨床癥狀和體征，充分的評(píng)估以確認(rèn)病
因或排除其他病因，并進(jìn)行肌電圖、肌鈣蛋白、乳酸脫氫酶等相關(guān)檢查。發(fā)生骨骼
肌毒性時(shí)，應(yīng)暫停依沃西單抗治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療直至恢復(fù)至CTCAE0-1
級(jí)后可重新開始依沃西單抗治療。同時(shí)伴有CTCAE3級(jí)或CTCAE4級(jí)的心肌炎時(shí)，
應(yīng)永久停止依沃西單抗治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心電圖、心肌酶
譜、心功能等。
免疫相關(guān)的腎毒性
接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關(guān)的腎毒性的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)腎功能的變化，及監(jiān)測(cè)是否有腎毒性相關(guān)的癥狀
和體征。.多數(shù)無(wú)癥狀患者出現(xiàn)血肌酐升高。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能
檢測(cè)頻率。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。對(duì)于CTCAE2級(jí)的腎炎和腎功能不全，
應(yīng)暫停依沃西單抗治療。對(duì)于CTCAE3-4級(jí)的腎炎和腎功能不全，應(yīng)永久停止依沃
西單抗治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)的心肌炎
接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關(guān)的心肌炎的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)免疫相關(guān)的心肌炎的臨床癥狀和體征。對(duì)于疑似
免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因并排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶
譜標(biāo)志物等相關(guān)檢查。發(fā)生CTCAE1級(jí)的心肌炎時(shí)，應(yīng)暫停依沃西單抗治療，并給
予皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生CTCAE2級(jí)的心肌炎時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的自身情況，暫停或
永久停止治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，心肌炎恢復(fù)至CTCAE0-1級(jí)后能否重新開
始依沃西單抗治療的安全性尚不明確。發(fā)生CTCAE3級(jí)或CTCAE4級(jí)的心肌炎的患
者應(yīng)永久停止依沃西單抗治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心肌酶譜、心.
功能等(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)的胰腺毒性
接受依沃西單抗治療的患者中有免疫相關(guān)的胰腺毒性的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)免疫相關(guān)的胰腺毒性的臨床癥狀和體征;在治療
開始時(shí)、治療期間定期以及基于臨床評(píng)估具有指征時(shí)進(jìn)行血淀粉酶或脂肪酶以及胰
腺影像學(xué)檢查。發(fā)生CTCAE3級(jí)或CTCAE4級(jí)的血淀粉酶升高或脂肪酶升高、
CTCAE2級(jí)或CTCAE3級(jí)的胰腺炎時(shí)，應(yīng)暫停依沃西單抗治療。發(fā)生CTCAE4級(jí)胰
腺炎或任何級(jí)別復(fù)發(fā)的胰腺炎時(shí)，應(yīng)永久停止依沃西單抗治療。免疫相關(guān)性血小板減少癥
應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血小板水平及有無(wú)出血傾向的癥狀和體征(如牙齦出血、瘀斑、
血尿等)，并排除其他病因及合并用藥因素。發(fā)生CTCAE3級(jí)血小板減少時(shí)，應(yīng)暫
停依沃西單抗治療，給予對(duì)癥支持治療，直至改善至CTCAE0-1級(jí)，根據(jù)臨床判斷
是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始依沃西單抗治療。發(fā)生CTCAE4級(jí)血小，
板減少時(shí)，永久停止依沃西單抗治療并積極對(duì)癥處理，必要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇治療。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
對(duì)于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確認(rèn)病因并排除其他
病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生無(wú)法耐受或持續(xù)存在的CTCAE2級(jí)免疫
相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停依沃西單抗治療，需要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇。直至不良反應(yīng)恢復(fù)至CTCAE0-1級(jí)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下皮質(zhì)類固醇減量后重新開始依沃西單抗治療。
對(duì)于CTCAE3級(jí)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(除外格林巴利綜合征、腦炎等需永久停藥的
不良反應(yīng))，可考慮暫停依沃西單抗治療，需要時(shí)給予皮質(zhì)類固醇。對(duì)于任何
CTCAE4級(jí)和復(fù)發(fā)的CTCAE3級(jí)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止依沃西單抗
治療，并根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。
異基因千細(xì)胞移植的并發(fā)癥
在抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植
(HSCT)，均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報(bào)道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主
病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性
疾病(VOD)和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測(cè)患者的移植相關(guān)
并發(fā)癥，并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。需要評(píng)估同種異體HSCT之前或之后使用依沃西單抗治療
的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。
蛋白尿
在接受依沃西單抗治療的患者中有蛋白尿的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。由于
合并高血壓患者中，應(yīng)用腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑(RASI)較之非RASI
患者的蛋白尿發(fā)生率顯著降低。臨床應(yīng)密切關(guān)注患者的收縮壓情況，早期檢測(cè)、早
期發(fā)現(xiàn)，必要時(shí)及時(shí)停用依沃西單抗，以期減少蛋白尿產(chǎn)生及進(jìn)展。當(dāng)出現(xiàn)CTCAE
1級(jí)蛋白尿時(shí)，可以繼續(xù)靶向治療。對(duì)于CTCAE2級(jí)蛋白尿，需進(jìn)行24h尿蛋白定量
檢測(cè)，如果24h尿蛋白≤2g，可繼續(xù)使用依沃西單抗;如果24h尿蛋白>2g，應(yīng)暫停
依沃西單抗治療，直到尿蛋白<2g/24h才可恢復(fù)治療。一旦患者出現(xiàn)腎病綜合征，
則必須永久停止依沃西單抗治療。
出血，在接受依沃西單抗治療的患者中有出血的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。以下患
者應(yīng)慎用依沃西單抗:①具有組織學(xué)為鱗癌、腫瘤緊鄰或侵犯大血管、基線腫瘤空
洞形成等危險(xiǎn)因素的患者;②近期(3個(gè)月內(nèi))有咯血史(≥1/2茶匙紅色血液，約
2.5mL)的患者;③在過(guò)去6-12個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重出血事件的患者;④出血體質(zhì)或后天
凝血功能障礙的患者。治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)和出血的情況。發(fā)生CTCAE1
級(jí)出血事件，無(wú)需停藥;發(fā)生CTCAE2級(jí)出血事件，應(yīng)暫停依沃西單抗治療;發(fā)生
CTCAE≥3級(jí)出血事件，應(yīng)永久停止依沃西單抗治療。如發(fā)生肺出血/咯血的患者應(yīng).
考慮停用依沃西單抗。
血壓升高
在接受依沃西單抗治療的患者中有血壓升高的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。依
沃西單抗不宜應(yīng)用于未控制的高血壓患者，用藥前需監(jiān)測(cè)基線血壓。對(duì)于既往有高
血壓病史者，開始治療前血壓應(yīng)控制在150mmHg/100mmHg以下，對(duì)于已有高血壓
并發(fā)癥的患者(如腦血管意外、腎病等)可能需更嚴(yán)格的控制。用藥期間應(yīng)密切監(jiān)
測(cè)血壓，對(duì)于治療期間發(fā)生血壓升高或原有高血壓加劇的患者，應(yīng)在治療停止后仍
規(guī)律性地監(jiān)測(cè)血壓。目前尚無(wú)證據(jù)表明對(duì)VEGF抑制劑引起的高血壓，某一類的降壓
藥物療效更好，因此對(duì)血壓升高的患者采取常規(guī)降壓藥物進(jìn)行治療即可。若患者發(fā)
生中度以上的高血壓(收縮壓高于160mmHg或舒張壓高于100mmHg)，應(yīng)暫停使用
依沃西單抗并給予降壓治療，直至血壓恢復(fù)到治療前水平或低于
150mmHg/100mmHg方可恢復(fù)使用依沃西單抗。若患者的高血壓經(jīng)治療1個(gè)月仍未控制或發(fā)生高血壓危象，應(yīng)永久停止依沃西單抗治療。
充d血性心力衰竭
在接受依沃西單抗治療的患者中有充血性心力衰竭的報(bào)告(參見[不良反
應(yīng)])。目前尚無(wú)監(jiān)測(cè)已知心功能不全患者和發(fā)生VEGF抑制劑誘導(dǎo)的左心室功能障
礙患者的標(biāo)準(zhǔn)化建議。有6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心血管意外/心肌梗死病史，既往蒽環(huán)類藥
物暴露史、接受過(guò)胸壁放療、有不穩(wěn)定型心絞痛、嚴(yán)重心功能不全(NYHA≥2級(jí))、
需要藥物治療的嚴(yán)重心律不齊的患者應(yīng)慎用依沃西單抗。對(duì)CTCAE3-4級(jí)充血性心
力衰竭患者，應(yīng)停用依沃西單抗治療，并進(jìn)行相應(yīng)的抗心力衰竭治療。
動(dòng)脈栓塞(ATE)
在接受依沃西單抗治療的患者中有ATE的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。有糖尿
病史、動(dòng)脈血栓史、易發(fā)生心血管病(如心臟支架置入史)的患者應(yīng)慎用依沃西單
抗。年齡≥65歲的老年患者應(yīng)用依沃西單抗時(shí)應(yīng)注意血栓栓塞事件的監(jiān)測(cè)。近期發(fā)
生過(guò)ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個(gè)月內(nèi)不能使用依沃西單抗。
胃腸道穿孔
在接受依沃西單抗治療的患者中有胃腸道穿孔的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。
腹腔炎癥、腫瘤壞死、憩室炎、化/放療相關(guān)結(jié)腸炎、既往胃腸道梗阻/穿孔史、高齡
患者(可能伴有合并疾病如憩室或腹部血管的動(dòng)脈狹窄)的患者應(yīng)慎用依沃西單抗。
在整個(gè)治療期間應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，如果患者出現(xiàn)腹痛等癥狀，在進(jìn)行鑒別診斷時(shí)應(yīng)考慮
胃腸道穿孔的可能。一旦出現(xiàn)胃腸道穿孔，立即給予相應(yīng)治療并永久停用依沃西單
抗。
瘺(胃腸道瘺除外)
在接受依沃西單抗治療的患者中有非胃腸道瘺的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。
使用依沃西單抗前應(yīng)注意詢問病史，并完善食管鏡、胃鏡、陰道鏡、膀胱鏡等檢查，
在治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)非胃腸道瘺的發(fā)生。如發(fā)生氣管食管(TE)瘺或任何一種
CTCAE4級(jí)瘺以及任意級(jí)別的內(nèi)臟器官瘺，應(yīng)該永久停用依沃西單抗。
傷口愈合并發(fā)癥出現(xiàn)傷口愈合并發(fā)癥的患者應(yīng)暫停使用依沃西單抗直至傷口完全痊愈。預(yù)計(jì)進(jìn)
行擇期手術(shù)時(shí)也應(yīng)暫停依沃西單抗治療。為了避免出現(xiàn)影響傷口愈合/傷口開裂的風(fēng)
險(xiǎn)，在依沃西單抗治療停止后至進(jìn)行擇期手術(shù)之間的最適當(dāng)?shù)拈g隔時(shí)間，目前還沒
有定論。手術(shù)前應(yīng)至少停藥28天，手術(shù)后至少28天以及傷口完全恢復(fù)之前不能使用
依沃西單抗。
血栓性微血管病(TMA)
TMA可僅表現(xiàn)為少量蛋白尿、鏡下血尿和(或)腎功能不全。TMA生物學(xué)標(biāo)志
(如血小板減少、紅細(xì)胞碎片等)陽(yáng)性率低，如果不行腎活檢很易漏診。因此，使
用依沃西單抗過(guò)程中出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大腎活檢的指征以明確診斷。發(fā)生
TMA時(shí)，部分患者停藥后即可好轉(zhuǎn)，但如果重復(fù)用藥，多數(shù)患者可能復(fù)發(fā)，且病變
較初次發(fā)作更嚴(yán)重。因此，使用依沃西單抗后發(fā)生TMA的患者如果需要再次用藥，
需要全面評(píng)估，仔細(xì)權(quán)衡利弊。
可逆性后部腦病綜合征(PRES)
PRES是一種罕見的神經(jīng)學(xué)疾患，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視
覺障礙，或者皮層盲，伴有或者不伴有高血壓。PRES的診斷需要由大腦影像學(xué)檢查
結(jié)果確認(rèn)，首選核磁共振成像。在發(fā)生了PRES的患者中，建議采用包括控制高血壓
在內(nèi)的特異性對(duì)癥治療，同時(shí)停用依沃西單抗。如使用依沃西單抗后出現(xiàn)難以控制
的高血壓，也需警惕是否存在PRES。雖然某些患者可能會(huì)遺留神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥，
但PRES癥狀通常在幾天內(nèi)消失或緩解。
卵巢衰竭
基于VEGF同靶點(diǎn)的研究報(bào)道，使用VEGF抑制劑可能損害女性生育力造成卵巢
衰竭(評(píng)估卵巢衰竭的標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)3個(gè)月或以上的閉經(jīng)，卵泡刺激素(FSH)水
平≥30mIU/mL，以及β-人絨毛膜促性腺激(β-HCG)妊娠檢測(cè)陰性)(參見[不
良反應(yīng)]和[孕婦及哺乳期婦女用藥])。在使用依沃西單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛
在生育力的婦女討論生育力的保護(hù)方法，并在使用依沃西單抗治療時(shí)采取適當(dāng)?shù)谋?br/>孕措施。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在接受依沃西單抗治療的患者中有輸液相關(guān)反應(yīng)的報(bào)告(參見[不良反應(yīng)])。
輸液期間需密切觀察臨床癥狀和體征，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、僵硬、瘙癢、低血壓、胸
部不適、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫、喘息或心動(dòng)過(guò)速;也可能發(fā)生罕見的危及生
命的反應(yīng)。
對(duì)于發(fā)生CTCAE1級(jí)輸液相關(guān)反應(yīng)時(shí)，在密切監(jiān)測(cè)下降低依沃西單抗的輸注速
率50％，且總輸注時(shí)間不應(yīng)超過(guò)120分鐘;發(fā)生CTCAE2級(jí)輸液相關(guān)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)暫
停依沃西單抗的輸注，可考慮使用解熱鎮(zhèn)痛類藥和抗組胺藥，在輸液反應(yīng)已消退或
嚴(yán)重程度至少降至CTCAE1級(jí)時(shí)，以之前輸注速率的50％重新開始輸注，并密切監(jiān)
測(cè)任何惡化情況。如果患者在較慢的輸注速率下第二次發(fā)生CTCAE≥2級(jí)輸液相關(guān)
反應(yīng)，則應(yīng)停止輸注;發(fā)生CTCAE3級(jí)或CTCAE4級(jí)輸液相關(guān)反應(yīng)時(shí)，必須停止輸
液并永久停藥，并給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?參見[用法用量])。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響尚未開展過(guò)對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響研究。依沃西單抗有乏力的不良反應(yīng),
建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用依沃西單抗，直至確定依沃西單抗不會(huì)對(duì)其產(chǎn)
生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，依沃西單抗不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。依沃
西單抗不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。
【依達(dá)方孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期
尚無(wú)妊娠女性使用依沃西單抗的數(shù)據(jù)。基于依沃西單抗的作用機(jī)制及藥理毒理
(參見說(shuō)明書[藥理毒理])，建議育齡婦女在接受依沃西單抗用藥期間避免懷孕。
除非臨床獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，不建議在妊娠期間使用依達(dá)方治療。
哺乳期
目前尚不清楚依沃西單抗是否會(huì)經(jīng)人乳分泌，以及依沃西單抗對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰.幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，依沃西單抗對(duì)母乳喂養(yǎng)
的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故建議哺乳期婦女在接受依沃西單抗治療期間及末
次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)停止哺乳。
避孕.
育齡女性在接受依沃西單抗治療期間，以及最后一次用藥后至少3個(gè)月內(nèi)采取有
效避孕措施。
生殖力
尚未進(jìn)行依沃西單抗對(duì)兩性生育力的研究，故依沃西單抗對(duì)生育力的影響不詳。
【依達(dá)方兒童用藥】
尚未確立依沃西單抗在18歲以下患者中的安全性與療效。
【依達(dá)方老年用藥】
依沃西單抗目前臨床試驗(yàn)中≥65歲老年患者占所有患者數(shù)的32.7％，老年患者
(≥65歲)與非老年患者(<65歲)所有級(jí)別的與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別
為95.3％和95.4％、CTCAE3級(jí)及以上的與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為53.8％
和46.1％、導(dǎo)致暫停依沃西單抗治療的與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率分別為43.9％和
35.6％、導(dǎo)致永久停止依沃西單抗治療的與藥物相關(guān)的不良事件為6.1％和6.4％，未
在老年患者中觀察到明顯安全性差異。群體藥代分析顯示，年齡對(duì)依沃西單抗的藥
代動(dòng)力學(xué)特征沒有顯著影響。老年患者無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。
【依達(dá)方藥物相互作用】
依沃西單抗是一種人源化免疫球蛋白G1雙特異性抗體，尚未進(jìn)行與其它藥物藥
代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。因?yàn)閱慰寺】贵w不經(jīng)細(xì)胞色素P450(CYP)酶或其他藥物
代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響依沃西
單抗的藥代動(dòng)力學(xué)。.
考慮全身性皮質(zhì)類固醇、其他免疫抑制劑以及血管生成抑制劑干擾依沃西單抗
藥效學(xué)活性可能性，應(yīng)避免在開始治療前使用。如果為了治療相關(guān)不良反應(yīng)，可在
開始依沃西單抗治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇、其他免疫抑制劑以及血管生成抑制
劑(參見[注意事項(xiàng)])。
【依達(dá)方藥物過(guò)量】
臨床試驗(yàn)中尚未報(bào)告過(guò)藥物過(guò)量病例。若出現(xiàn)藥物過(guò)量，必須密切監(jiān)測(cè)患者不
良反應(yīng)的癥狀和體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。
【依達(dá)方臨床藥理】
作用機(jī)制
參見[藥理毒理]相關(guān)內(nèi)容。
藥效學(xué)
依沃西單抗20mg/kgQ3W聯(lián)合化療多次給藥后，NSCLC受試者(n=6)外周血
T細(xì)胞上的PD-1受體占有率(RO)均值可以維持在80％以上;在依沃西單抗
20mg/kg聯(lián)合化療首次給藥后24小時(shí)內(nèi)，血清游離VEGF較基線平均下降87.4％;多次給藥后仍可維持對(duì)血清游離VEGF同等程度的抑制。
C_QTc分析顯示，在0.3mg/kg~30mg/kg劑量范圍，模擬首次給藥后的Cmax峰值
濃度與QTcF、QTcB的關(guān)系呈平坦的線性特征，△QTcF/OQTcB并未隨著暴露水平的
升高而明顯的升高。
藥代動(dòng)力學(xué)
依沃西單抗的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自于7項(xiàng)臨床研究，受試者接受劑量為0.3、1、
3、5、10、20、30mg/kgQ2W或者3、10、20、30mg/kgQ3W的依沃西單抗;其中
647例受試者納入群體藥代分析。
吸收，
依沃西單抗采用靜脈輸注方式給藥，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)。
分布
基于群體藥代分析，依沃西單抗單次給藥后平均分布容積(Vz)為4.57L。
消除
基于群體藥代分析，依沃西單抗的清除率隨時(shí)間降低，基線清除率為0.461
L/day,清除率最大降低值為26.0％，穩(wěn)態(tài)清除率為0.334L/day;穩(wěn)態(tài)時(shí)消除半衰期
(t12)為9.85天。
單次靜脈輸注依沃西單抗后，在3.0mg/kg至30.0mgkg劑量范圍內(nèi)，暴露量
基本隨劑量成比例增加;多次靜脈輸注依沃西單抗(20mg/kg,每3周1次)后，于
第15周基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)下的平均峰濃度(Cmaxss)為500ug/mL，平均血藥濃度
(Cavg.ss)為191μg/mL,平均谷濃度(Cmin,s)為78.5μg/mL,平均蓄積比為1.29。
特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)
尚未開展特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究。基于群體藥代分析，基線體重
(31.0~155kg)、年齡(24~76歲)以及性別對(duì)依沃西單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征均沒
有臨床顯著性影響。
腎功能不全
基于群體藥代分析，輕度(60mL/min≤CLCr<90mL/min)或中度(30mL/min功能不全的受試者數(shù)據(jù)。
肝功能不全
基于群體藥代分析，輕度肝功能不全(1.0xULN<基線總膽紅素≤1.5xULN或者
基線總膽紅素SULN并且基線谷草轉(zhuǎn)氨酶>ULN)未對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。尚
無(wú)中度或重度肝功能不全的受試者數(shù)據(jù)。
遺傳藥理學(xué)
未進(jìn)行遺傳藥理學(xué)研究。
【依達(dá)方臨床試驗(yàn)】
AK112-301:經(jīng)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小
細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
AK112-301是-一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的I期臨床研究，目的是評(píng)估依沃西單
抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療EGFR-TKI治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗
狀NSCLC患者的有效性和安全性。本研究納入患有組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的不能手術(shù)
治療且不能接受根治性放化療的局部晚期IIIIIC期)、轉(zhuǎn)移性(IV期)非鱗狀
非小細(xì)胞肺癌的患者，患者在入組前證實(shí)存在EGFR激活突變陽(yáng)性且既往接受過(guò)
EGFR-TKI治療后進(jìn)展，患者必須至少有一個(gè)根據(jù)RECISTv1.1定義的可測(cè)量病灶;
研究主要排除了鱗狀非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌、ECOG評(píng)分22分、存在有癥狀的
中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、存在活動(dòng)性自身免疫性疾病、間質(zhì)性肺炎、嚴(yán)重的心腦血管疾
病以及有活動(dòng)性感染的患者。
以患者既往接受第3代EGFR-TKI治療情況(接受vs未接受)和患者基線腦轉(zhuǎn)
移情況(存在vs不存在)為分層因子，按1:1的比例隨機(jī)分配到2個(gè)治療組:
試驗(yàn)組:依沃西單抗(20mgkg,Q3W)+培美曲塞(500mg/m2,Q3W)XxX卡
鉑(AUC5，Q3W)，共4個(gè)周期(每3周為1個(gè)給藥周期)，之后依沃西單抗
(20mg/kg，Q3W)XxX培美曲塞(500mg/m2,Q3W)維持治療。
對(duì)照組:安慰劑(Q3W)XxX培美曲塞(500mg/m2,Q3W)XxX卡鉑(AUC5,
Q3W)，共4個(gè)周期(每3周為1個(gè)給藥周期)，之后安慰劑(Q3W)XxX培美曲
塞(500mg/m2，Q3W)維持治療。
患者在隨機(jī)入組后的前54周內(nèi)，以每6周(士7天)進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估，54周以
后每12周(土7天)進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估。直至出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性、研究者判斷不再
有臨床獲益(根據(jù)RECISTv1.1影像評(píng)估和臨床狀況等綜合判斷)、或滿足方案中其
它終止治療的標(biāo)準(zhǔn)，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。
本研究共計(jì)有322例患者成功隨機(jī)。患者中位年齡為59.5歲，男性患者占比為
48.4％，臨床IV期患者占比為97.5％，從未吸煙的患者占比為70.5％，基線存在腦轉(zhuǎn)
移的患者占比為22.4％，ECOG為1分的患者占比為82.0％。所有患者入組前均接受過(guò)
EGFR-TKI治療，其中接受過(guò)3代EGFR-TKI的患者占比為85.7％(僅用過(guò)3代的占比
為33.2％，用過(guò)1/2代和3代的占比為52.5％)，僅用過(guò)1/2代EGFR-TKI的患者占比為
14.3％。
本研究的主要療效終點(diǎn)為獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRRC)基于意向治療分析
(ITT)集根據(jù)RECISTv1.1評(píng)估的PFS。次要療效終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR)疾
病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、至緩解時(shí)間(TTR)和總生存期
(OS)。
截止2023年03月10日，中位隨訪時(shí)間為7.9月(95％CI:7.5~24.0月)，關(guān)鍵有
效性結(jié)果總結(jié)見表3，IRRC評(píng)估PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。
【依達(dá)方藥理毒理】
藥理作用
依沃西單抗是-種靶向結(jié)合PD-1和VEGF-A的IgG1亞型人源化雙特異性抗體。
依沃西單抗可同時(shí)與PD-1、VEGF-A結(jié)合。依沃西單抗可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷PD-1與其配體
PD-L1的相互作用，解除PD-1/PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制。體外藥效試驗(yàn)中，依沃西單
抗可促進(jìn)PBMC分泌IL-2和IFN-y。依沃西單抗可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷VEGF-A與其受體
VEGFR2的結(jié)合，抑制下游信號(hào)的激活。體外藥效試驗(yàn)中，依沃西單抗可抑制
VEGF-A誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)細(xì)胞增殖。
毒理研究
遺傳毒性
依沃西單抗尚未開展遺傳毒性試驗(yàn)。
生殖毒性
依沃西單抗尚未開展生殖與發(fā)育毒性試驗(yàn)。食蟹猴4周和13周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，依沃西單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見明顯影響。但研究中的部分動(dòng)物尚未性
成熟。
文獻(xiàn)資料顯示，PD-1/PD-L1通路的一個(gè)主要功能是維持妊娠母體對(duì)胎兒的免疫
耐受。在妊娠小鼠模型中，阻斷PD-L1信號(hào)通路會(huì)破壞母體對(duì)胎鼠的耐受性，增加
胎鼠流產(chǎn)，在PD-1基因敲除小鼠中已有免疫介導(dǎo)紊亂的報(bào)道。已有的動(dòng)物模型顯
示，血管生成、VEGF和VEGFR-2與雌性生殖、胚胎-胎仔發(fā)育和出生后發(fā)育的關(guān)鍵
環(huán)節(jié)有關(guān)。妊娠兔給予VEGF單抗(貝伐珠單抗)可見母體和胎仔體重減輕和吸收胎
數(shù)量增加;胎仔可見劑量相關(guān)性的骨骼致畸作用。雌性食蟹猴給予VEGF單抗(貝伐
珠單抗)，可見卵泡發(fā)育受阻或黃體缺失，以及與劑量相關(guān)的卵巢和子宮重量下
降、子宮內(nèi)膜增生減少和月經(jīng)周期次數(shù)減少。基于依沃西單抗與PD-1、VEGF-A結(jié)
合的作用機(jī)制，胎仔暴露于依沃西單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)
答的風(fēng)險(xiǎn)，可能增加母體和胎仔體重減輕、吸收胎數(shù)量增加以及胎仔骨骼畸形的風(fēng)
險(xiǎn)，也可能對(duì)生育力產(chǎn)生不良影響。
致癌性
依沃西單抗尚未開展致癌性研究。
其它毒性
文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中，抑制PD-1信號(hào)通路可增加一些感染的嚴(yán)重程度
和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠比，感染結(jié)核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率
明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1基因敲
除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。
【依達(dá)方貯藏】
2-8℃避光保存、運(yùn)輸。
【依達(dá)方包裝】
中硼硅玻璃管制注射劑瓶、注射制劑用溴化丁基橡膠塞，1瓶/盒。
【依達(dá)方有效期】
18個(gè)月
【依達(dá)方執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBS00322024
【依達(dá)方批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字S20240020
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