【愛必妥適應(yīng)癥】
愛必妥用于治療RAS基因野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：
?與FOLFOX或FOLFIRI方案聯(lián)合用于一線治療。
?與伊立替康聯(lián)合用于經(jīng)含伊立替康治療失敗后的患者。
愛必妥用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌：
?與含鉑化療聯(lián)合用于一線治療復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性疾病。
?與放療聯(lián)合用于治療局部晚期疾病。
【愛必妥用法用量】
愛必妥必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用。在用藥過程中及用藥結(jié)束后1小時(shí)內(nèi)，需密切監(jiān)測(cè)患者的狀況，并必須配備復(fù)蘇設(shè)備。
劑量學(xué)
在首次滴注愛必妥之前至少1小時(shí)，患者必須接受抗組胺藥物和皮質(zhì)固醇類藥物的預(yù)防用藥。建議在后續(xù)治療中，每次使用愛必妥前都給予患者上述預(yù)防用藥。
愛必妥在成人患者中的給藥頻率通常為每周一次或每2周一次。
每周一次給藥方案(適用于所有適應(yīng)癥)：
初始劑量按體表面積為400mg/m2，2小時(shí)靜脈滴注給藥，之后每周給藥劑量按體表面積為250mg/m2，1小時(shí)靜脈滴注給藥，每周一次。應(yīng)根據(jù)患者情況減少劑量。
每2周一次給藥方案(適用于局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌以外的所有適應(yīng)癥)：
給藥劑量按體表面積為500mg/m2，2小時(shí)靜脈滴注給藥，每2周一次。應(yīng)根據(jù)患者情況減少劑量。
結(jié)直腸癌
已有證據(jù)表明野生型RAS(KRAS和NRAS)的基因狀態(tài)是進(jìn)行愛必妥初始治療的先決條件。且必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的實(shí)驗(yàn)室使用經(jīng)過驗(yàn)證的方法來檢測(cè)KRAS(外顯子2、3和4)和NRAS(外顯子2、3和4)基因狀態(tài)(詳見[注意事項(xiàng)]和[臨床試驗(yàn)])。
對(duì)于與愛必妥聯(lián)合使用的化療藥物的給藥劑量和推薦的劑量調(diào)整，請(qǐng)參照這類藥品的使用說明書。該類藥品的使用必須在愛必妥滴注結(jié)束1小時(shí)之后開始。如果因化療藥物產(chǎn)生的不可接受的毒性而中斷化療，建議愛必妥的療程持續(xù)至患者的疾病進(jìn)展為止。
頭頸部鱗狀細(xì)胞癌
對(duì)于局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者，西妥昔單抗與放療聯(lián)合使用。建議于放療前一周開始西妥昔單抗治療，并持續(xù)該治療直至放療結(jié)束。
愛必妥與鉑類化合物為基礎(chǔ)的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療，隨后繼續(xù)使用愛必妥進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展(參見[藥理毒理]及[臨床試驗(yàn)]部分)。化療藥物的使用必須在愛必妥滴注結(jié)束1小時(shí)之后開始。
用法：
愛必妥可使用輸液泵、重力滴注或注射泵進(jìn)行靜脈給藥(使用方法詳見“操作指南”)。
首次給藥應(yīng)緩慢，以使輸液相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降至最低(詳見[注意事項(xiàng)])。建議滴注時(shí)間為120分鐘，隨后給藥的滴注速率不得超過10mg/min。如果首次給藥耐受良好，后續(xù)給藥的單次滴注時(shí)間為，每周一次給藥方案即250mg/m2為60分鐘，每2周一次給藥方案即500mg/m2為120分鐘。
劑量調(diào)整：
如下表1和表2匯總了適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整(詳見[注意事項(xiàng)])
輸液相關(guān)反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)
表1：輸液相關(guān)反應(yīng)包括過敏反應(yīng)的劑量調(diào)整
*嚴(yán)重級(jí)別基于美國(guó)國(guó)立癌癥中心常見不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE2.0)
嚴(yán)重皮膚反應(yīng)
表2：嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的劑量調(diào)整
*嚴(yán)重級(jí)別基于美國(guó)國(guó)立癌癥中心常見不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE2.0)
操作指南：
愛必妥可通過輸液泵、重力滴注或注射器泵給藥，必須使用單獨(dú)的輸液管。滴注結(jié)束時(shí)必須使用9mg/ml(0.9％)的無菌氯化鈉溶液沖洗輸液管。
愛必妥可使用以下物品進(jìn)行制備：
-聚乙烯、乙酸乙烯乙酯或聚氯乙烯塑料輸液袋；
-聚乙烯、乙酸乙烯乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯輸注裝置；
-注射泵用聚丙烯注射器。
愛必妥不含任何防腐劑或抑菌劑，制備輸液過程中必須確保無菌操作，愛必妥開啟后建議立即使用。
必須按照以下要求準(zhǔn)備愛必妥：
-使用輸液泵或重力滴注(經(jīng)0.9％無菌氯化鈉溶液稀釋)：取適當(dāng)包裝的0.9％無菌氯化鈉溶液輸液袋。計(jì)算所需愛必妥體積。選用合適的無菌注射器及相應(yīng)針頭，從輸液袋中移取適量氯化鈉溶液。另取適合的無菌注射器及相應(yīng)的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗注射液。將西妥昔單抗注射液轉(zhuǎn)入準(zhǔn)備好的輸液袋中，并重復(fù)上述步驟直至達(dá)到所需體積。連接輸液管并在開始滴注前使稀釋后的西妥昔單抗注射液充滿輸液管，通過重力滴注或者使用輸液泵。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。
-使用輸液泵或重力滴注(未經(jīng)稀釋)：計(jì)算西妥昔單抗注射液所需體積。選用適當(dāng)?shù)臒o菌注射器(最小體積50ml)并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗注射液，將其移入無菌真空容器或者真空袋中。重復(fù)上述步驟直至達(dá)到所需體積。并在開始滴注前使西妥昔單抗注射液充滿輸液管。使用輸液泵或通過重力滴注。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。
-使用注射泵：計(jì)算西妥昔單抗注射液所需體積。選用適當(dāng)?shù)臒o菌注射器并裝上匹配的針頭，從藥瓶中抽取所需體積的西妥昔單抗注射液，除去針頭后將注射器連接到注射器泵，并在開始滴注前用愛必妥或者0.9％的無菌氯化鈉溶液充滿輸液管。滴注速率的設(shè)定和控制如前所述。重復(fù)上述操作直至達(dá)到所需體積。
不相容性：不得將愛必妥與“操作指南”中未提到的其它靜脈醫(yī)用制劑混合，必須使用單獨(dú)的輸液管。
特殊人群：
迄今為止，愛必妥只在肝腎功能正常的患者中進(jìn)行過研究(詳見[注意事項(xiàng)])。
尚未對(duì)患有血液疾病的患者進(jìn)行過愛必妥的研究(詳見[注意事項(xiàng)])。
老年患者無需調(diào)整劑量。75歲及以上患者的用藥經(jīng)驗(yàn)有限。
已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥不包括愛必妥用于兒童患者。
【愛必妥注意事項(xiàng)】
輸液相關(guān)反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)
重度輸液相關(guān)反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)，可能會(huì)經(jīng)常發(fā)生，在某些情況下甚至是致命的。一旦發(fā)生重度輸液反應(yīng)，應(yīng)立即并永久停用愛必妥，并進(jìn)行緊急處理。其中部分反應(yīng)可能是過敏或有過敏反應(yīng)的性質(zhì)或表現(xiàn)為細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。癥狀可能發(fā)生在首次滴注期間及滴注結(jié)束后數(shù)小時(shí)或后續(xù)滴注中。建議醫(yī)生告知患者這種反應(yīng)延遲發(fā)生的可能性，并要求患者出現(xiàn)反應(yīng)癥狀時(shí)立即聯(lián)系醫(yī)生�？赡艿陌Y狀包括支氣管痙攣、蕁麻疹、血壓升高或降低、意識(shí)喪失或休克。罕見心絞痛、心肌梗塞或心跳驟停。
過敏反應(yīng)可能發(fā)生在首次輸注的數(shù)分鐘內(nèi)，例如，由與愛必妥有交叉反應(yīng)的預(yù)成IgE抗體引起的。這些反應(yīng)通常伴有支氣管痙攣和蕁麻疹。盡管事先已使用預(yù)防用藥，這些反應(yīng)仍可能發(fā)生。對(duì)紅肉或蜱蟲叮咬過敏或抗西妥昔單抗IgE抗體(α-1-3-半乳糖)反應(yīng)呈陽(yáng)性的患者發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)要大大增加。在這些患者中，使用愛必妥之前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估包括替代療法在內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)獲益，且只有在配備有復(fù)蘇設(shè)備的訓(xùn)練有素的專業(yè)人員的密切監(jiān)督下才能使用。
首次給藥應(yīng)緩慢，且所有生命體征都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)至少兩個(gè)小時(shí)。如果在首次給藥的15分鐘內(nèi)發(fā)生相關(guān)輸液反應(yīng)，那么應(yīng)該停止滴注。在后續(xù)輸注前應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估，包括考慮患者是否有預(yù)成IgE抗體。
如果相關(guān)輸液反應(yīng)發(fā)生在滴注晚期或后續(xù)滴注中，相應(yīng)的處理則取決于反應(yīng)的嚴(yán)重程度：
a)1級(jí)：密切監(jiān)督下持續(xù)緩慢滴注
b)2級(jí)：持續(xù)緩慢滴注及立即采取對(duì)癥措施治療
c)3級(jí)和4級(jí)：立即停止滴注，積極對(duì)癥治療同時(shí)停止愛必妥的進(jìn)一步治療。
細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)通常發(fā)生在滴注愛必妥后的一個(gè)小時(shí)內(nèi)，一般不伴有支氣管痙攣和蕁麻疹。CRS通常是首次滴注愛必妥最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
輕度或中度輸液反應(yīng)十分常見，包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭暈、或者呼吸困難等癥狀，主要發(fā)生在首次滴注期間。如病人出現(xiàn)輕中度輸液相關(guān)反應(yīng)，應(yīng)減慢愛必妥的滴注速率，建議在此后的所有滴注過程均采用該調(diào)整后的速率。
應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，特別是在首次給藥期間。建議體能狀況低下或伴有心肺疾病的患者應(yīng)特別注意。
呼吸系統(tǒng)疾病
已有間質(zhì)性肺疾病(ILD)的病例報(bào)道，包括致命病例，大部分患者來源于日本。
ILD致死病例中常有混雜或影響因素，例如合并使用已知與間質(zhì)性肺病的相關(guān)化療，已患的肺部基礎(chǔ)疾病等。此類患者應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。一旦出現(xiàn)癥狀(如：呼吸困難，咳嗽，發(fā)熱)或者影像學(xué)檢查結(jié)果提示可能為間質(zhì)性肺病(ILD)，應(yīng)立即進(jìn)行診斷檢查。如果診斷為間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)立即停用愛必妥并對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>皮膚反應(yīng)
愛必妥的主要不良反應(yīng)是皮膚反應(yīng)，可能發(fā)生重度皮膚反應(yīng)，特別是結(jié)合化療時(shí)更易發(fā)生。繼發(fā)感染(主要是細(xì)菌)的風(fēng)險(xiǎn)增加會(huì)導(dǎo)致一些并發(fā)癥，例如葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征、壞死性筋膜炎和膿毒癥，據(jù)報(bào)道某些情況下甚至?xí)�有致命結(jié)果，參見“不良反應(yīng)”。
皮膚反應(yīng)十分常見，發(fā)生時(shí)應(yīng)中斷或停止愛必妥的治療。臨床實(shí)踐指南推薦使用口服四環(huán)素(6-8周)和含保濕劑的1％氫化可的松外用乳膏進(jìn)行預(yù)防性治療。中高效力皮質(zhì)類固醇激素或口服四環(huán)素類抗生素已經(jīng)用于皮膚反應(yīng)的治療。
患者發(fā)生不可耐受的或重度(≥3級(jí)；常見不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)，NCI-CTCAE)皮膚反應(yīng)，必須中斷愛必妥的治療。只有當(dāng)反應(yīng)緩解到2級(jí)，才能重新進(jìn)行治療(參見美國(guó)國(guó)立癌癥中心網(wǎng)站詳細(xì)CTCAE分級(jí)目錄)。如重度皮膚反應(yīng)屬首次發(fā)生，不須調(diào)整愛必妥的劑量。
如重度皮膚反應(yīng)為第2次或第3次出現(xiàn)，必須再次中斷使用愛必妥。
只有當(dāng)反應(yīng)緩解到2級(jí)，才能以較低的劑量重新開始治療(第2次發(fā)生：按體表面積200mg/m2(每周一次給藥方案)或400mg/m2(每2周一次給藥方案)；第3次發(fā)生：按體表面積150mg/m2(每周一次給藥方案)或300mg/m2(每2周一次給藥方案))。
如重度皮膚反應(yīng)為第4次發(fā)生，或停藥后皮膚反應(yīng)無法緩解至2級(jí)，則須永久停止應(yīng)用愛必妥進(jìn)行治療。
電解質(zhì)紊亂
血清鎂水平的進(jìn)行性降低較常發(fā)生，并可能由此導(dǎo)致嚴(yán)重的低鎂血癥。停止愛必妥治療后低鎂血癥是可逆的。此外，低鉀血癥也可能是腹瀉的繼發(fā)癥。還可能發(fā)生低血鈣癥，特別是與鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)用時(shí)，重度低鈣血癥的發(fā)生率會(huì)增加。在愛必妥的治療過程中，建議在開始治療前以及治療過程中周期性的監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)水平。也建議在適當(dāng)情況下進(jìn)行電解質(zhì)的補(bǔ)充治療。
中性粒細(xì)胞減少和相關(guān)感染并發(fā)癥
愛必妥與鉑類為基礎(chǔ)的化療聯(lián)用時(shí)，發(fā)生重度中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，可能會(huì)繼發(fā)感染如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，肺炎或膿毒癥。建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，特別是有皮膚損傷，粘膜炎或腹瀉的患者，此類患者更易發(fā)生感染。(參見[不良反應(yīng)])
心血管疾病
在與愛必妥相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌及結(jié)直腸癌的臨床試驗(yàn)中，我們觀察到嚴(yán)重甚至危及生命的心血管事件及治療中死亡事件的發(fā)生率上升。一些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這與年齡≥65歲或體能狀況相關(guān)。因此在使用愛必妥前，應(yīng)評(píng)估患者的心血管系統(tǒng)功能、體能狀況及合并使用的心臟毒性藥物(如5-氟尿嘧啶)。
眼部疾病
患者出現(xiàn)提示角膜炎的癥狀和體征，如急性或惡化的眼炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼睛疼痛和/或眼紅應(yīng)該及時(shí)找眼科專家確診。
如果診斷為潰瘍性角膜炎，應(yīng)中斷或停止愛必妥的治療。如果診斷為角膜炎，應(yīng)仔細(xì)考慮繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益。
有角膜炎、潰瘍性角膜炎和嚴(yán)重干眼病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用愛必妥。隱形眼鏡使用也是導(dǎo)致角膜炎和潰瘍的一個(gè)危險(xiǎn)因素。
RAS突變型結(jié)直腸癌患者
愛必妥不適合治療K-RAS或N-RAS的外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中包含體細(xì)胞突變的結(jié)直腸癌患者，下文稱之為“RAS”，也不適合治療RAS狀態(tài)未知的結(jié)直腸癌患者。
幾項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(包括研究CRYSTAL)中RAS突變型和野生型群體的回顧性亞組分析，以研究RAS突變對(duì)抗EGFR介導(dǎo)的單克隆抗體臨床效應(yīng)的作用。RAS突變型患者使用愛必妥后無臨床受益，但伴有治療相關(guān)毒性。只有當(dāng)確認(rèn)腫瘤標(biāo)本中的RAS狀態(tài)后方可開始使用愛必妥治療。
特殊人群
到目前為止，僅對(duì)肝腎功能正常的患者(血清肌酐≤正常值上限的1.5倍，轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限的5倍，膽紅素≤正常值上限的1.5倍)進(jìn)行過愛必妥的相關(guān)研究。
尚無愛必妥對(duì)以下一項(xiàng)或多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常的患者的用藥經(jīng)驗(yàn)：
-血紅蛋白＜9g/dl
-白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3000/mm3
-絕對(duì)嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1500/mm3
-血小板計(jì)數(shù)＜100000/mm3
愛必妥與放療聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)直腸癌的經(jīng)驗(yàn)有限。
駕車與操作機(jī)器
尚未進(jìn)行愛必妥對(duì)駕車和操作機(jī)器影響的研究。如果患者發(fā)生與治療相關(guān)的癥狀而影響其注意力和反應(yīng)能力時(shí)，建議在癥狀消退前不要駕車或操作機(jī)器。
【愛必妥禁忌】
已知對(duì)愛必妥有嚴(yán)重超敏反應(yīng)(3級(jí)或4級(jí))的患者禁用愛必妥。
RAS基因突變型或RAS基因狀態(tài)未知的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者禁用愛必妥。
在開始聯(lián)合治療前，應(yīng)考慮聯(lián)合的化療藥物或放射治療的有關(guān)禁忌。
【愛必妥性狀】
愛必妥為注射用無色、澄清、透明溶液。
【愛必妥有效期】
48個(gè)月
【愛必妥批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20171039
【愛必妥生產(chǎn)企業(yè)】
MerckHealthcareKGaA