百濟(jì)新特藥房提供甲磺酸侖伐替尼膠囊(樂衛(wèi)瑪)說(shuō)明書，讓您了解甲磺酸侖伐替尼膠囊(樂衛(wèi)瑪)副作用、甲磺酸侖伐替尼膠囊(樂衛(wèi)瑪)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，甲磺酸侖伐替尼膠囊(樂衛(wèi)瑪)說(shuō)明書如下:

核準(zhǔn)日期：2018年09月04日
修改日期：2020年08月13日
2020年11月04日
2022年01月29日
2023年06月07日

甲磺酸侖伐替尼膠囊說(shuō)明書

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用


【樂衛(wèi)瑪藥品名稱】
通用名稱：甲磺酸侖伐替尼膠囊
商品名稱：樂衛(wèi)瑪?LENVIMA?
英文名稱：LenvatinibMesilateCapsules
漢語(yǔ)拼音：JiahuangsuanLunfatiniJiaonang
【樂衛(wèi)瑪成份】
樂衛(wèi)瑪?shù)幕钚猿煞轂椋杭谆撬醽龇ヌ婺?br/>化學(xué)名稱：4-[3-氯-4-(N‘-環(huán)丙基脲基)苯氧基]-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸鹽
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
HH3C·SO3H分子式：C21H19ClN4O4·CH4O3S
分子量：522.96
【樂衛(wèi)瑪性狀】
樂衛(wèi)瑪內(nèi)容物為白色至類白色顆粒。





【樂衛(wèi)瑪適應(yīng)癥】
肝細(xì)胞癌
?樂衛(wèi)瑪和帕博利珠單抗聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE），用于治療不可切除的非轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌（HCC）患者。
?樂衛(wèi)瑪單藥適用于既往未接受過(guò)全身系統(tǒng)治療的不可切除的肝細(xì)胞癌患者。


分化型甲狀腺癌
?樂衛(wèi)瑪適用于進(jìn)展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者。
【樂衛(wèi)瑪規(guī)格】
（1）4mg（按C21H19ClN4O4計(jì)算）；（2）10mg（按C21H19ClN4O4計(jì)算）
【樂衛(wèi)瑪用法用量】
推薦劑量
肝細(xì)胞癌(單藥)
對(duì)于體重<60kg的患者，樂衛(wèi)瑪推薦日劑量為8mg（2粒4mg膠囊），每日一次；對(duì)于體重≥60kg的患者，樂衛(wèi)瑪推薦日劑量為12mg（3粒4mg膠囊），每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
肝細(xì)胞癌(聯(lián)合給藥)
對(duì)于接受侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合TACE治療的HCC患者，侖伐替尼的推薦初始劑量為8mg（體重＜60kg）或12mg（體重≥60kg），口服給藥，每日一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療應(yīng)在TACE前2-4周開始。全身治療應(yīng)持續(xù)至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)或使用帕博利珠單抗最長(zhǎng)至24個(gè)月。
分化型甲狀腺癌
樂衛(wèi)瑪推薦日劑量為24mg（2粒10mg膠囊和1粒4mg膠囊），每日一次。應(yīng)持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。





給藥方法
樂衛(wèi)瑪為口服使用。樂衛(wèi)瑪應(yīng)在每天固定時(shí)間服用，空腹或與食物同服均可（參見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
護(hù)理人員不得打開膠囊，以避免重復(fù)暴露膠囊內(nèi)容物。
侖伐替尼膠囊可用水整粒送服，或通過(guò)將整粒膠囊分散在水、蘋果汁或牛奶中以混懸劑形式給藥。混懸劑可口服或通過(guò)喂食管給藥。如果通過(guò)喂食管給藥，則應(yīng)用水制備混懸劑。
混懸劑的制備和給藥：
?可用水、蘋果汁或牛奶制備混懸劑。如果通過(guò)喂食管給藥，則應(yīng)用水制備混懸劑。
?將與規(guī)定劑量（最多5粒膠囊）相對(duì)應(yīng)的膠囊放入小容器（約20mL（4湯匙）容量）或口服注射器（20mL）中；請(qǐng)勿打開或壓碎膠囊。
?向容器或口服注射器中加入3mL液體。等待10分鐘以使膠囊外殼（外表面）崩解，然后攪拌或搖晃混合物3分鐘，直到膠囊完全溶解。
o如果使用口服注射器，則蓋上注射器的蓋子，并取下柱塞，然后使用另一個(gè)注射器或經(jīng)校準(zhǔn)的滴管將液體添加到第一個(gè)注射器中，然后在混合前重新插入柱塞。
?給予容器或口服注射器中的全部?jī)?nèi)容物。混懸劑可用容器直接口服給藥，或者通過(guò)口服注射器直接口服給藥或使用喂食管給藥。
?接下來(lái)，使用另一個(gè)注射器或滴管向容器或口服注射器中額外添加2mL液體，旋轉(zhuǎn)或搖晃并給藥。重復(fù)此步驟至少兩次，直到無(wú)可見殘留物，以確保所有藥物均已給藥。
注：已確認(rèn)聚丙烯注射器與直徑至少為5Fr（聚氯乙烯或聚氨酯管）、直徑至少為6Fr（硅膠管）和直徑最多為16Fr（聚氯乙烯、聚氨酯或硅膠管）的喂食管具有兼容性。
如果制備后未使用，則可將侖伐替尼混懸劑保存于帶蓋容器中，并且必須在2℃至8℃的溫度下冷藏，最長(zhǎng)可達(dá)24小時(shí)。從冰箱中取出后，應(yīng)在使用前搖晃混懸劑約30秒。如果在24小時(shí)內(nèi)未給藥，則應(yīng)丟棄混懸劑。如果患者遺漏一次用藥且無(wú)法在12小時(shí)內(nèi)服用，無(wú)需補(bǔ)服，應(yīng)按常規(guī)用藥時(shí)間進(jìn)行下一次服藥。
在對(duì)樂衛(wèi)瑪進(jìn)行劑量調(diào)整（暫停、減量）之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)；應(yīng)積極治療胃腸毒性反應(yīng)，以減少腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)





（參見[注意事項(xiàng)]）。
監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥
可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停止樂衛(wèi)瑪治療來(lái)管理某些不良反應(yīng)。輕度至中度不良反應(yīng)（例如1級(jí)或2級(jí)）一般無(wú)需暫停給藥，除非積極治療后，患者仍不耐受。重度（例如3級(jí)）或不能耐受的不良反應(yīng)需要暫停用藥直至不良反應(yīng)改善至0-1級(jí)或基線。根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整的詳細(xì)信息參見表1，在肝細(xì)胞癌患者中監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息參見表2，在分化型甲狀腺癌患者中監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息參見表3。
表1肝細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌患者根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整

不良反應(yīng) 嚴(yán)重程度 措施 減量并恢復(fù)甲磺酸侖伐替尼治療
高血壓 3級(jí)
（盡管采取了最佳降壓療法） 暫停 緩解至0、1或2級(jí)。
參見表5高血壓管理推薦
4級(jí) 停藥 不得重新開始治療
蛋白尿 ≥2g/24小時(shí) 暫停 緩解至低于2g/24小時(shí)。
腎病綜合征 ------- 停藥 不得重新開始治療
腎功能不全或腎衰竭 3級(jí) 暫停 緩解至0-1級(jí)或基線。
4級(jí)* 停藥 不得重新開始治療
心臟功能障礙 3級(jí) 暫停 緩解至0-1級(jí)或基線。
4級(jí) 停藥 不得重新開始治療
可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS） 任何等級(jí) 暫停 如果緩解至0-1級(jí)，考慮以減小的劑量重新開始治療。
肝臟毒性 3級(jí) 暫停 緩解至0-1級(jí)或基線。
4級(jí)* 停藥 不得重新開始治療
動(dòng)脈血栓栓塞 任何等級(jí) 停藥 不得重新開始治療
出血 3級(jí) 暫停 緩解至0-1級(jí)。
4級(jí) 停藥 不得重新開始治療
胃腸穿孔或胃腸瘺 3級(jí) 暫停 緩解至0-1級(jí)或基線。
4級(jí) 停藥 不得重新開始治療
非胃腸瘺 4級(jí) 停藥 不得重新開始治療
QT間期延長(zhǎng) >500ms 暫停 緩解至≤480ms或基線
腹瀉 3級(jí) 暫停 緩解至0-1級(jí)或基線。
4級(jí)（盡管進(jìn)行了醫(yī)學(xué)管理） 停藥 不得重新開始治療
*當(dāng)不良反應(yīng)為實(shí)驗(yàn)室異常4級(jí)時(shí)，如果判斷為非危及生命，均可按照3級(jí)不良反應(yīng)進(jìn)行處理治療。





肝細(xì)胞癌
肝細(xì)胞癌患者中監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息見表2。
表2肝細(xì)胞癌患者中監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息


起始劑量 體重≥60kg
12mg（3粒4mg膠
囊，口服，每日一
次） 體重<60kg
8mg（2粒4mg膠
囊，口服，每日一
次）
持續(xù)性及不可耐受的2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)a
不良反應(yīng) 調(diào)整 調(diào)整后的劑量b（體重≥60kg） 調(diào)整后的劑量b（體重<60kg）

首次發(fā)生 暫停給藥，直至緩解至0-1
級(jí)或基線 8mg
（2粒4mg膠囊）口服，每日一次 4mg
（1粒4mg膠囊）口服，每日一次
第二次發(fā)生
（相同反應(yīng)或新反
應(yīng)） 暫停給藥，直至緩解至0-1
級(jí)或基線 4mg
（1粒4mg膠囊）口服，每日一次 4mg
（1粒4mg膠囊）口服，隔日一次
第三次發(fā)生
（相同反應(yīng)或新反
應(yīng)） 暫停給藥，直至緩解至0-1
級(jí)或基線 4mg
（1粒4mg膠囊）口服，隔日一次
停藥
危及生命的不良反應(yīng)（4級(jí)）：停藥c
a在對(duì)樂衛(wèi)瑪進(jìn)行暫停給藥或減量之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐、甲狀腺功能減退、腹瀉等不良反應(yīng)。
b基于先前的劑量水平，按照12mg、8mg、4mg每日一次或4mg隔日一次的順序逐漸減小劑量。
c當(dāng)不良反應(yīng)為實(shí)驗(yàn)室異常4級(jí)時(shí)，如果判斷為非危及生命，均可按照3級(jí)不良反應(yīng)進(jìn)行處理。
不良反應(yīng)依據(jù)美國(guó)《國(guó)家癌癥研究院（NCI）不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行分級(jí)。

當(dāng)侖伐替尼與帕博利珠單抗聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)酌情中斷或停止聯(lián)合治療中的一種或兩種藥物或降低侖伐替尼劑量，以管理不良反應(yīng)。關(guān)于帕博利珠單抗不良反應(yīng)管理的建議，請(qǐng)參閱帕博利珠單抗說(shuō)明書。

分化型甲狀腺癌
對(duì)于侖伐替尼相關(guān)毒性（參見表1），一旦不良反應(yīng)緩解/改善至0-1級(jí)或基線，則應(yīng)按表3所示，以減小的劑量恢復(fù)侖伐替尼治療。





表3分化型甲狀腺癌患者中監(jiān)測(cè)、劑量調(diào)整和停藥的詳細(xì)信息

起始劑量 24mg（2粒10mg膠囊加1粒4mg
膠囊，口服，每日一次）
持續(xù)性及不可耐受的2級(jí)或3級(jí)不良反應(yīng)a
不良反應(yīng) 調(diào)整 調(diào)整后的劑量b

首次發(fā)生
暫停給藥，直至緩解至0-1級(jí)或基線 20mg
（2粒10mg膠囊）口服，每日一次
第二次發(fā)生
（相同反應(yīng)或新反
應(yīng)）
暫停給藥，直至緩解至0-1級(jí)或基線 14mg
（1粒10mg膠囊加1粒4mg膠囊）口
服，每日一次
第三次發(fā)生
（相同反應(yīng)或新反
應(yīng)）
暫停給藥，直至緩解至0-1級(jí)或基線 10mgc
（1粒10mg膠囊）口服，每日一次
危及生命的不良反應(yīng)（4級(jí)）：停藥d
a在對(duì)樂衛(wèi)瑪進(jìn)行暫停給藥或減量之前，應(yīng)積極治療惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)。
b基于先前的劑量水平，按照20mg、14mg、10mg每日一次的順序逐漸減小劑量。
c由于關(guān)于10mg以下劑量的數(shù)據(jù)有限，進(jìn)一步的減量應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況酌情考慮。
d當(dāng)不良反應(yīng)為實(shí)驗(yàn)室異常4級(jí)時(shí)，如果判斷為非危及生命，均可按照3級(jí)不良反應(yīng)進(jìn)行處理。


特殊人群
老年患者
不需要根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量，在年齡≥75歲的患者中的研究數(shù)據(jù)有限（關(guān)于肝細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌的詳細(xì)劑量說(shuō)明，請(qǐng)參見下文）。
肝細(xì)胞癌
75歲及以上的患者、白人患者、女性患者或更嚴(yán)重肝功能不全的患者，似乎對(duì)樂衛(wèi)瑪?shù)哪褪苄暂^低。
除中、重度肝功能不全或重度腎功能不全患者以外，所有肝細(xì)胞癌患者應(yīng)以推薦起始劑量8mg（2粒4mg膠囊，體重<60kg）或12mg（3粒4mg膠囊，體重≥60kg）開始治療，之后應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。
分化型甲狀腺癌
75歲及以上的患者、亞洲人種患者、伴有合并癥（例如高血壓、肝功能不全或腎功能不全）或體重低于60kg的患者似乎對(duì)樂衛(wèi)瑪?shù)哪褪苄暂^低。





除重度肝功能不全或腎功能不全患者以外，所有分化型甲狀腺癌患者（參見下文）應(yīng)以推薦劑量24mg開始治療，之后應(yīng)根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。
肝功能不全患者肝細(xì)胞癌
在入組肝細(xì)胞癌臨床研究的患者中，對(duì)于輕度肝功能不全患者（Child-PughA），無(wú)需根據(jù)肝功能調(diào)整劑量，目前在中度肝功能不全患者（Child-PughB）的研究數(shù)據(jù)有限，輕中度肝功能不全患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用樂衛(wèi)瑪并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。尚無(wú)重度肝功能不全（Child-PughC）患者的研究數(shù)據(jù)，重度肝功能不全患者不建議服用樂衛(wèi)瑪。
分化型甲狀腺癌
對(duì)于輕度（Child-PughA）或中度（Child-PughB）肝功能不全患者，無(wú)需根據(jù)肝功能調(diào)整起始劑量。在重度肝功能不全患者（Child-PughC）中，推薦起始劑量為14mg每日一次。可能需要根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。
腎功能不全患者肝細(xì)胞癌
對(duì)于輕度或中度腎功能不全患者，無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。目前尚無(wú)重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全患者不建議服用樂衛(wèi)瑪。
分化型甲狀腺癌
對(duì)于輕度或中度腎功能不全患者，無(wú)需根據(jù)腎功能調(diào)整起始劑量。對(duì)于重度腎功能不全患者，推薦起始劑量為14mg每日一次。可能需要根據(jù)個(gè)體耐受性進(jìn)一步調(diào)整劑量。未對(duì)終末期腎病患者進(jìn)行研究，因此不建議這些患者服用樂衛(wèi)瑪。
兒童患者
目前尚未確認(rèn)侖伐替尼用于2至18歲以下兒童患者的安全性和療效。現(xiàn)有數(shù)據(jù)的描述參見[藥代動(dòng)力學(xué)]，但無(wú)法給出劑量建議。
由于動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問(wèn)題，侖伐替尼不應(yīng)用于2歲以下兒童（參見[毒理研究]）。
【樂衛(wèi)瑪不良反應(yīng)】
本章節(jié)分析了肝細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌臨床試驗(yàn)中觀察到的以及上市后使用侖伐替尼報(bào)告的不良反應(yīng)。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良





反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。本說(shuō)明書中提及的所有不良反應(yīng)均為臨床研究治療中出現(xiàn)的不良事件。
安全性特征總結(jié)
侖伐替尼的安全性特征是基于496例（單藥）和237例（與帕博利珠單抗和TACE聯(lián)合）肝細(xì)胞癌患者和452例分化型甲狀腺癌患者的數(shù)據(jù)，僅描述了肝細(xì)胞癌患者和分化型甲狀腺癌患者中的常見藥物不良反應(yīng)。本節(jié)中列出的不良反應(yīng)是基于肝細(xì)胞癌患者和分化型甲狀腺癌患者的安全性數(shù)據(jù)（參見[臨床試驗(yàn)]）。
肝細(xì)胞癌（單藥治療）
最常報(bào)告的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥30％）為高血壓（44.0％）、腹瀉（38.1％）、食欲下降（34.9％）、疲乏（30.6％）、體重減輕（30.4％）。
最重要的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肝衰竭（2.8％）、肝性腦病（4.6％）、食管靜脈曲張出血（1.4％）、腦出血（0.6％）、動(dòng)脈血栓栓塞事件（2.0％）（包括心肌梗死（0.8％）、腦梗塞（0.4％）和腦血管意外（0.4％））以及腎衰竭/腎功能不全事件（1.4％）。肝細(xì)胞癌患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的發(fā)生率較高（經(jīng)侖伐替尼治療的肝細(xì)胞癌患者發(fā)生率為8.7％，其他非肝細(xì)胞癌腫瘤類型為1.4％），與感染、膿毒癥或細(xì)菌性腹膜炎不相關(guān)。
在496例肝細(xì)胞癌患者中，分別有62.3％和20.2％的患者因不良反應(yīng)采取了劑量調(diào)整（暫停給藥或減量）和停藥措施。最常導(dǎo)致劑量調(diào)整的不良反應(yīng)(≥5％患者）為食欲下降、腹瀉、蛋白尿、高血壓、疲乏、掌跖紅腫疼痛綜合征（PPES）和血小板計(jì)數(shù)降低。最常導(dǎo)致侖伐替尼停藥的不良反應(yīng)為肝性腦病、疲乏、血膽紅素升高、蛋白尿和肝衰竭。


分化型甲狀腺癌
最常報(bào)告的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥30％）為高血壓（68.6％）、腹瀉（62.8％）、食欲下降（51.5％）、體重減輕（49.1％）、疲乏（45.8％）、惡心（44.5％）、蛋白尿（36.9％）、口腔炎（35.8％）、嘔吐（34.5％）、發(fā)音困難（34.1％）、頭痛（34.1％）和掌跖紅腫綜合征（PPE）（32.7％）。高血壓和蛋白尿傾向于在侖伐替尼治療早期發(fā)生。除了腹瀉（發(fā)生于整個(gè)治療期間）和體重減輕（傾向于隨時(shí)間推移累積發(fā)生）以外，大多數(shù)3至4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生于治療期間的最初6個(gè)月內(nèi)。
最重要的嚴(yán)重不良反應(yīng)是腎衰竭和腎功能不全（2.4％）、動(dòng)脈血栓栓塞（3.9％）、心力衰竭（0.7％）、顱內(nèi)腫瘤出血（0.7％）、可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（0.2％）、肝衰竭（0.2％）和動(dòng)





脈血栓栓塞（腦血管意外（1.1％）、短暫性腦缺血發(fā)作（0.7％）和心肌梗死（0.9％））。
在452例放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者中，分別有63.1％和19.5％的患者因不良反應(yīng)采取了藥物減量和停藥措施。最常見的導(dǎo)致減量的不良反應(yīng)(≥5％患者）為高血壓、蛋白尿、腹瀉、疲乏、掌跖紅腫綜合征（PPE）、體重減輕和
食欲下降。最常見的導(dǎo)致侖伐替尼停藥的不良反應(yīng)為蛋白尿、乏力、高血壓、腦血管意外、腹瀉和肺栓塞。
中國(guó)患者的安全性特征與全球人群基本一致。未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。
不良反應(yīng)列表
在肝細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌的臨床試驗(yàn)中觀察到相似的不良反應(yīng)。
表4列出了在肝細(xì)胞癌和分化型甲狀腺癌臨床試驗(yàn)中觀察到的以及上市后使用侖伐替尼報(bào)告的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)頻率類別為2個(gè)不同人群的最保守頻率估計(jì)。
頻率類別的定義如下：
?十分常見(≥1/10）
?常見(≥1/100且<1/10）
?偶見(≥1/1,000且<1/100）
?不詳（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì)）
在各頻率類別內(nèi)，按嚴(yán)重性降序列出不良反應(yīng)。
表4接受侖伐替尼治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)

系統(tǒng)器官分類
（MedDRA術(shù)語(yǔ)*）
十分常見
常見
偶見
不詳
感染及侵染類疾病 尿路感染 會(huì)陰膿腫

血液及淋巴系統(tǒng)疾病 血小板減少癥a
白細(xì)胞減少癥a
中性粒細(xì)胞減少
癥a
淋巴細(xì)胞減少癥a
脾梗死
內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病 甲狀腺功能減退癥 血促甲狀腺激素升高? 腎上腺功能不全
代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病 低鈣血癥?低鉀血癥
體重減輕 脫水
低鎂血癥b
高膽固醇血癥b






系統(tǒng)器官分類
（MedDRA術(shù)語(yǔ)*）
十分常見
常見
偶見
不詳
食欲下降
精神疾病 失眠

各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病
頭暈
頭痛
味覺障礙

腦血管意外? 可逆性后部腦病綜合征
單肢輕癱
短暫性腦缺血
發(fā)作


心臟疾病 心肌梗死c,?
心力衰竭
心電圖QT間期延
長(zhǎng)
射血分?jǐn)?shù)降低

血管性疾病 出血d,?,?高血壓e,?低血壓 動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層
呼吸系統(tǒng)、
胸部及縱隔疾病
發(fā)音困難
肺栓塞?
氣胸





胃腸道疾病 腹瀉
胃腸痛和腹痛f
嘔吐
惡心
口腔炎癥g
口腔疼痛h
便秘
消化不良
口干

肛瘺
腸胃氣脹脂肪酶升高
淀粉酶升高胃腸穿孔




胰腺炎i,?



肝膽系統(tǒng)疾病 血膽紅素升高j,
?
低白蛋白血癥j,
?
丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高?
天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高? 肝衰竭k,?,?
肝性腦病l,?,?
血堿性磷酸酶升高
肝臟功能異常
γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升
高
膽囊炎


肝細(xì)胞損害/肝炎m
皮膚及皮下組織疾病 掌跖紅腫綜合征
皮疹
脫發(fā)
皮膚角化癥
各種肌肉骨
骼及結(jié)締組 背痛關(guān)節(jié)痛 頜骨骨壞死






系統(tǒng)器官分類
（MedDRA術(shù)語(yǔ)*）
十分常見
常見
偶見
不詳
織疾病 肌痛
肢體疼痛
骨骼肌肉疼痛

腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病
蛋白尿? 腎衰竭病例n,?腎功能不全
血肌酐升高
血尿素升高
腎病綜合征
全身性疾病
及給藥部位各種反應(yīng) 疲乏
乏力
外周水腫
難受
愈合不良*
非胃腸瘺o
*從侖伐替尼上市后用藥中發(fā)現(xiàn)。
?包括具有致死性結(jié)局的病例。
?關(guān)于進(jìn)一步的描述，參見[不良反應(yīng)]特定不良反應(yīng)的描述。
合并了以下術(shù)語(yǔ)：
a血小板減少癥包括血小板減少癥和血小板計(jì)數(shù)降低。中性粒細(xì)胞減少癥包括中性粒細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。白細(xì)胞減少癥包括白細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降
低。淋巴細(xì)胞減少癥包括淋巴細(xì)胞減少癥和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
b低鎂血癥包括低鎂血癥和血鎂降低。高膽固醇血癥包括高膽固醇血癥和血膽固醇升高。
c心肌梗死包括心肌梗死和急性心肌梗死。
d包括所有出血術(shù)語(yǔ)。
發(fā)生在5例或以上肝細(xì)胞癌受試者中的出血術(shù)語(yǔ)為：鼻衄、血尿、牙齦出血、咯血、食管靜脈曲張出血、痔瘡出血、口腔出血、直腸出血和上消化道出血。
發(fā)生在5例或以上分化型甲狀腺癌受試者中的出血術(shù)語(yǔ)為：鼻衄、咯血、血尿、挫傷、便血、牙齦出血、瘀點(diǎn)、肺出血、直腸出血、尿中帶血、血腫和陰道出血。
e高血壓包括：高血壓、高血壓危象、舒張壓升高、直立性高血壓和血壓升高。
f胃腸痛和腹痛包括：腹部不適、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部觸痛、中上腹部不適和胃腸痛。
g口腔炎癥包括：阿弗他性口腔黏膜炎、阿弗他潰瘍、牙齦糜爛、牙齦潰瘍、口腔粘膜起皰、口腔黏膜炎、舌炎、口腔潰瘍和粘膜炎癥。





h口腔疼痛包括：口腔疼痛、舌痛、牙齦疼痛、口咽不適感、口咽疼痛和舌部不適。

i胰腺炎包括：胰腺炎和急性胰腺炎。

j高膽紅素血癥包括：高膽紅素血癥、血膽紅素升高、黃疸和結(jié)合膽紅素升高。低白蛋白血癥包括低白蛋白血癥和血白蛋白降低。
k肝衰竭包括：肝衰竭、急性肝衰竭和慢性肝衰竭。
l肝性腦病包括：肝性腦病、肝昏迷、代謝性腦病和腦病。
m肝細(xì)胞損害和肝炎包括：藥物誘導(dǎo)的肝損傷、肝脂肪變性和膽汁淤積性肝損傷。
n腎衰竭病例包括：急性腎前性腎衰竭、腎衰竭、急性腎衰竭、急性腎損傷和腎小管壞死。
o非胃腸瘺包括發(fā)生在胃和腸以外的瘺，如氣管瘺、氣管食管瘺、食管瘺、女性生殖道瘺和皮膚瘺。

帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼和TACE治療
在接受帕博利珠單抗和侖伐替尼聯(lián)合TACE的肝細(xì)胞癌患者中，至少20％的患者發(fā)生且發(fā)生率高于（差異≥5％）接受安慰劑聯(lián)合TACE的肝細(xì)胞癌患者的不良事件為高血壓（53％vs21％）、蛋白尿（43％vs10％）、血小板計(jì)數(shù)降低（41％vs27％）、ALT升高（40％vs33％）、AST升高（39％vs32％）、體重降低（38％vs7％）、血膽紅素升高（36％vs23％）、食欲減退（35％vs13％），甲狀腺功能減退癥（35％vs8％）、腹瀉（33％vs8％）、疲勞（29％vs15％）、掌跖紅腫疼痛綜合征（26％vs2％）、發(fā)聲困難（23％vs2％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高（22％vs12％）、白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)降低（22％vs15％）和惡心（21％vs15％）。
這些不良事件中，3-4級(jí)事件（差異≥2％）為高血壓（25％vs10％）、蛋白尿（4.2vs0％）、血小板計(jì)數(shù)降低（14％vs8％）、體重降低（5％vs0％）、血膽紅素升高（6％vs3.7％）、腹瀉（7％vs0.4％）、掌跖紅腫疼痛綜合征（5％vs0％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高（5％vs2.5％）和疲勞（3.8％vs0.8％）。
特定不良反應(yīng)的描述

高血壓（參見[注意事項(xiàng)]）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT臨床試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），有44.5％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了高血壓（包括舒張壓升高、血壓升高、高血壓和直立性高血壓），23.5％的患者發(fā)生3級(jí)高血壓。從開始用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時(shí)間為26天。大





多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為3.6％，需要減量的患者為3.4％。1例患者（0.2％）由于高血壓而停用侖伐替尼。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑患者中，分別有72.8％和16.0％報(bào)告了高血壓（包括高血壓、高血壓危象、舒張壓升高和血壓升高）。在侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至高血壓出現(xiàn)的中位時(shí)間為16天。與3.8％的接受安慰劑患者相比，44.4％的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)或以上的不良反應(yīng)（包括1例4級(jí)不良反應(yīng)）。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為13.0％，減量的患者為13.4％。在1.1％的患者中，高血壓導(dǎo)致永久性停止治療。
蛋白尿（參見[注意事項(xiàng)]）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），有26.3％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了蛋白尿，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為5.9％。從開始用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時(shí)間為6.1周。大多數(shù)病例在暫停給藥或減量后恢復(fù)，其中需要暫停給藥的患者為6.9％，需要減量的患者為2.5％。0.6％的患者由于蛋白尿永久性停藥。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），在侖伐替尼治療患者和安慰劑治療組患者中，分別有33.7％和3.1％報(bào)告了蛋白尿。從開始用藥至蛋白尿出現(xiàn)的中位時(shí)間為6.7周。10.7％的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)，接受安慰劑的患者中無(wú)患者發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)。大多數(shù)患者在暫停給藥或減量后恢復(fù)正常，其中需要暫停給藥的患者為16.9％，減量的患者為10.7％。在0.8％的患者中，蛋白尿?qū)е掠谰眯酝Ｖ怪委煛?br/>腎衰竭和腎功能不全（參見[注意事項(xiàng)]）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT臨床試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），有7.1％的侖伐替尼治療患者發(fā)生腎衰竭/腎功能不全事件。1.9％的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)或以上不良反應(yīng)。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），5.0％的患者出現(xiàn)腎衰竭，1.9％的患者出現(xiàn)腎功能不全（3.1％的患者發(fā)生≥3級(jí)的腎衰竭或腎功能不全事件）。在安慰劑組中，0.8％的患者出現(xiàn)腎衰竭或腎功能不全（0.8％為≥3級(jí)）。





心臟功能障礙（參見[注意事項(xiàng)]）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT臨床試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），0.6％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了心臟功能障礙（包括充血性心力衰竭、心源性休克和心肺衰竭）（0.4％為≥3級(jí)）。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），6.5％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了射血分?jǐn)?shù)降低/心力衰竭（1.5％為≥3級(jí)），安慰劑組2.3％的患者報(bào)告了射血分?jǐn)?shù)降低/心力衰竭（無(wú)≥3級(jí)的不良反應(yīng)）。
可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）（參見[注意事項(xiàng)]）
肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），侖伐替尼治療患者中發(fā)生了1例PRES事件（2級(jí)）。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），侖伐替尼治療患者中發(fā)生了1例PRES事件（2級(jí)），安慰劑組患者中沒有報(bào)告此事件。
在臨床試驗(yàn)中接受侖伐替尼單藥治療的1823例患者中，發(fā)生了5例（0.3％）PRES（0.2％為3級(jí)或4級(jí)），均在治療和/或暫停給藥或永久停藥后緩解。
肝臟毒性（參見[注意事項(xiàng)]）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），最常報(bào)告的肝臟毒性不良反應(yīng)為血膽紅素升高（14.9％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（13.7％）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（11.1％）、低白蛋白血癥（9.2％）、肝性腦病（8.0％）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高（7.8％）和血堿性磷酸酶升高（6.7％）。從開始用藥至出現(xiàn)肝臟毒性不良反應(yīng)的中位時(shí)間為6.4周。26.1％的侖伐替尼治療患者發(fā)生了≥3級(jí)的肝臟毒性不良反應(yīng)。3.6％的患者發(fā)生肝衰竭（包括12例患者的致死性事件）（所有均≥3級(jí)）。8.4％的患者發(fā)生肝性腦病（包括4例患者的致死性事件）（5.5％的患者≥3級(jí)）。侖伐替尼組肝臟毒性事件導(dǎo)致了17例死亡（3.6％），索拉非尼組中有4例死亡（0.8％）。分別在12.2％和7.4％的侖伐替尼治療患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給藥和減量的肝臟毒性不良反應(yīng)；在5.5％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥





的肝臟毒性不良反應(yīng)。
在臨床試驗(yàn)（1327例患者接受侖伐替尼單藥治療，用于除肝細(xì)胞癌之外的適應(yīng)癥）中，4例患者（0.3％）出現(xiàn)肝衰竭（包括致死性事件），2例患者（0.2％）出現(xiàn)肝損傷，2例患者（0.2％）出現(xiàn)急性肝炎，1例患者（0.1％）出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），最常報(bào)告的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)為低白蛋白血癥（侖伐替尼9.6％vs.安慰劑1.5％）和肝酶水平升高，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（侖伐替尼7.7％vs.安慰劑0％）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（侖伐替尼6.9％vs.安慰劑1.5％）以及血膽紅素升高（侖伐替尼1.9％vs.安慰劑0％）。侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至出現(xiàn)肝臟不良反應(yīng)的中位時(shí)間為12.1周。與0.8％接受安慰劑的患者相比，5.4％的侖伐替尼治療患者發(fā)生3級(jí)或以上肝臟相關(guān)不良反應(yīng)（包括1例5級(jí)肝衰竭病例）。分別在4.6％和2.7％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致暫停給藥和減量的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)；在0.4％的患者中，發(fā)生導(dǎo)致永久停藥的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)。
在接受侖伐替尼治療的1166例患者中3例（0.3％）出現(xiàn)肝衰竭，其結(jié)局均為致死。1例發(fā)生在沒有肝轉(zhuǎn)移的患者中。在沒有肝轉(zhuǎn)移的患者中還發(fā)生了1例急性肝炎。
動(dòng)脈血栓栓塞（參見[注意事項(xiàng)]）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），2.3％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了動(dòng)脈血栓栓塞事件。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），在侖伐替尼治療患者和安慰劑組患者中，分別有5.4％和2.3％報(bào)告了動(dòng)脈血栓栓塞事件。
在臨床試驗(yàn)中接受侖伐替尼單藥治療的1823例患者中，有10例（0.5％）動(dòng)脈血栓栓塞患者（5例心肌梗死，5例腦血管事件）產(chǎn)生致死性結(jié)局。
出血（參見[注意事項(xiàng)]）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT臨床試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），24.6％的患者報(bào)告了出血，其中5.0％為≥3級(jí)。3級(jí)出血的發(fā)生率為3.4％，4級(jí)出血的發(fā)生率為0.2％，





7例患者（1.5％）發(fā)生5級(jí)出血，包括腦出血、上消化道出血、腸出血和腫瘤出血。從開始用藥至出血首次發(fā)生的中位時(shí)間為11.9周。出血事件導(dǎo)致3.2％的患者暫停給藥，0.8％的患者減量，1.7％的患者停藥。
在臨床試驗(yàn)（1327例患者接受侖伐替尼單藥治療，用于除肝細(xì)胞癌之外的適應(yīng)癥）中，2％的患者報(bào)告了≥3級(jí)出血，3例患者（0.2％）報(bào)告了4級(jí)出血，8例患者（0.6％）報(bào)告了5級(jí)出血，包括動(dòng)脈出血、出血性卒中、顱內(nèi)出血、顱內(nèi)腫瘤出血、嘔血、黑便、咯血和腫瘤出血。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），34.9％的侖伐替尼治療患者（1.9％為≥3級(jí)）與18.3％接受安慰劑的患者（3.1％為≥3級(jí)）報(bào)告了出血。發(fā)生率高于安慰劑組≥0.75％的不良反應(yīng)為：鼻衄（11.9％）、血尿（6.5％）、挫傷（4.6％）、牙齦出血（2.3％）、便血（2.3％）、直腸出血（1.5％）、血腫（1.1％）、痔瘡出血（1.1％）、喉出血（1.1％）、瘀點(diǎn)（1.1％）和顱內(nèi)腫瘤出血（0.8％）。在該試驗(yàn)中，16例接受侖伐替尼治療且基線已伴有CNS轉(zhuǎn)移的患者中發(fā)生1例致死性顱內(nèi)出血。
在侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至首次發(fā)生出血的中位時(shí)間為10.1周。嚴(yán)重不良反應(yīng)（3.4％vs.3.8％）、導(dǎo)致永久停藥（1.1％vs.1.5％）或?qū)е聲和＝o藥（3.4％vs.3.8％）或減量（0.4％vs.0）的不良反應(yīng)的發(fā)生率，在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑的患者中未見差異。
低鈣血癥（參見[注意事項(xiàng)]，QT間期延長(zhǎng)）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT臨床試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），1.1％的患者報(bào)告了低鈣血癥，其中0.4％為3級(jí)不良反應(yīng)。1例患者（0.2％）由于低鈣血癥暫停給藥，未發(fā)生減量或停藥。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），12.6％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了低鈣血癥，而安慰劑組中無(wú)患者報(bào)告低鈣血癥。在侖伐替尼治療患者中，從開始用藥至首次發(fā)生低鈣血癥的中位時(shí)間為11.1周。在5.0％的侖伐替尼治療患者和0％接受安慰劑的患者中，發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)。大部分不良反應(yīng)在采取支持性療法（未暫停給藥或減量）后緩解，分別發(fā)生于1.5％和1.1％的患者中；1例患者發(fā)生4級(jí)低鈣血癥，導(dǎo)致永久性停止治療。
胃腸穿孔和胃腸瘺形成（參見[注意事項(xiàng)]）





肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT臨床試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），1.9％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑的患者中，分別有1.9％和0.8％報(bào)告了胃腸穿孔或胃腸瘺事件。
非胃腸瘺（參見[注意事項(xiàng)]）
侖伐替尼用藥與瘺病例相關(guān)，包括導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)。在各種適應(yīng)癥中都觀察到涉及胃或腸道以外的身體部位的瘺。在治療期間的不同時(shí)間點(diǎn)報(bào)告了該不良反應(yīng)，范圍從侖伐替尼開始治療后2周到大于1年，中位潛伏期約3個(gè)月。
QT間期延長(zhǎng)（參見[注意事項(xiàng)]）肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），6.9％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了QT/QTc間期延長(zhǎng)。QTcF間期延長(zhǎng)大于500ms的發(fā)生率為2.4％。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），在侖伐替尼治療患者和接受安慰劑的患者中，分別有8.8％和1.5％報(bào)告了QT/QTc間期延長(zhǎng)。侖伐替尼治療組中QT間期延長(zhǎng)大于500ms的發(fā)生率為2％，安慰劑組則沒有報(bào)告。
血促甲狀腺激素（TSH）升高（參見[注意事項(xiàng)]，促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙）
肝細(xì)胞癌
在III期REFLECT臨床試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），89.6％的患者的基線TSH水平低于正常上限。69.6％的侖伐替尼治療患者觀察到基線后TSH水平高于正常上限。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），88％的患者的基線TSH水平低于或等于0.5mU/L。在基線時(shí)TSH水平正常的患者中，在57％的侖伐替尼治療患者中觀察到基線后TSH水平高于0.5mU/L，而接受安慰劑的患者中為14％。
腹瀉（參見[注意事項(xiàng)]）

在III期REFLECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），38.7％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了腹瀉（4.2％為≥3級(jí)）。
分化型甲狀腺癌
在關(guān)鍵性III期SELECT試驗(yàn)中（參見[臨床試驗(yàn)]），67.4％的侖伐替尼治療患者報(bào)告了腹瀉（9.2％為≥3級(jí)），16.8％接受安慰劑的患者報(bào)告了腹瀉（無(wú)≥3級(jí)的不良反應(yīng)）。
【樂衛(wèi)瑪禁忌】
對(duì)樂衛(wèi)瑪任何成分過(guò)敏者。
哺乳期婦女（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）
【樂衛(wèi)瑪注意事項(xiàng)】
高血壓
侖伐替尼治療患者中已有高血壓的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)]）。在接受侖伐替尼治療之前，血壓（BP）應(yīng)得到良好控制。如果已知患者患高血壓，則應(yīng)在侖伐替尼治療之前接受穩(wěn)定劑量的降壓治療至少1周。已有高血壓控制不良的嚴(yán)重并發(fā)癥（包括主動(dòng)脈夾層）的報(bào)告。早期檢出高血壓并予以有效管理很重要，能最小化侖伐替尼暫停給藥和減量。血壓升高確診后，應(yīng)盡快開始降壓藥治療。在侖伐替尼治療1周后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，之后兩個(gè)月內(nèi)每2周監(jiān)測(cè)一次，其后每月監(jiān)測(cè)一次。應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀況個(gè)性化選擇降壓治療方案，并遵循標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于既往血壓正常的患者應(yīng)當(dāng)在觀察到血壓升高時(shí)開始使用一種降壓藥進(jìn)行單藥治療。對(duì)于已經(jīng)接受降壓藥治療的患者，如果適當(dāng)，可以增加當(dāng)前藥物的劑量，或者加入一種或幾種不同類型的降壓藥。必要時(shí)，按表5中的建議管理高血壓。
表5高血壓管理推薦

血壓（BP）水平 建議的措施
140mmHg≤收縮壓<160mmHg或90mmHg≤舒張壓<100mmHg 繼續(xù)侖伐替尼治療并開始降壓治療（之前未給予降壓治療），
或
繼續(xù)侖伐替尼治療并增加當(dāng)前降壓藥的劑量或開始增加其他的降壓治療
在給予最佳降壓治療后，收縮壓仍≥160mmHg或舒張壓仍≥100mmHg 1.暫停服用侖伐替尼






血壓（BP）水平 建議的措施
2.如果收縮壓≤150mmHg，舒張壓≤95

mmHg，并且患者已接受穩(wěn)定劑量的降壓治療達(dá)48小時(shí)以上，則降低劑量，重新開始侖伐替尼治療（參見[用法用
量]）
危及生命的高血壓（惡性高血壓、神經(jīng)功能障礙或高血壓危象） 需要采取緊急干預(yù)措施。停止侖伐替尼治療并予以適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>

動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層
在有或無(wú)高血壓的患者中使用VEGF通路抑制劑可能會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈瘤和/或動(dòng)脈夾層的形成。對(duì)于有高血壓或動(dòng)脈瘤病史等風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，在開始使用侖伐替尼之前，應(yīng)慎重考慮這種風(fēng)險(xiǎn)。
蛋白尿
侖伐替尼治療患者中已有蛋白尿的報(bào)告，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)尿蛋白。如果采用尿試紙法檢出蛋白尿≥2+，則可能需要暫停給藥或調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。使用侖伐替尼的患者中已有腎病綜合征的報(bào)道。如果發(fā)生腎病綜合征，應(yīng)停用侖伐替尼。
腎衰竭和腎功能不全
侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生腎功能不全和腎衰竭的報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。確定的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是胃腸毒性所致的脫水和/或血容量減少。應(yīng)當(dāng)積極治療胃腸毒性，以降低腎功能不全或腎衰竭發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
心臟功能障礙
侖伐替尼治療患者中已有發(fā)生心力衰竭（<1％）和左心室射血分?jǐn)?shù)降低的報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的心臟失代償相關(guān)臨床癥狀或體征，必要時(shí)暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
可逆性后部腦病綜合征（PRES）/可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（RPLS）
侖伐替尼治療患者中已有PRES（也稱為RPLS）的報(bào)告（<1％；參見[不良





反應(yīng)]）。PRES是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為頭痛、癲癇發(fā)作、嗜睡、意識(shí)模糊、精神功能改變、失明和其他視力或神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。可能存在輕度至重度高血壓。有必要進(jìn)行磁共振成像以確定PRES的診斷。應(yīng)采取適當(dāng)措施控制血壓（參見[注意事項(xiàng)]）。有PRES體征或癥狀的患者可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
肝臟毒性
在REFLECT試驗(yàn)中接受侖伐替尼治療的肝細(xì)胞癌患者中，與索拉非尼治療的患者相比，肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括肝性腦病和肝衰竭（包括致死反應(yīng)）的報(bào)告頻率更高（參見[不良反應(yīng)]）。更嚴(yán)重的肝功能不全的患者和/或基線時(shí)更大肝臟腫瘤負(fù)荷的患者發(fā)生肝性腦病和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更高。75歲及以上患者也更頻繁發(fā)生肝性腦病。在發(fā)生疾病進(jìn)展的患者中報(bào)告了大約半數(shù)的肝衰竭事件和三分之一的肝性腦病事件。
中度肝功能不全（Child-PughB）的肝細(xì)胞癌患者中的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚無(wú)重度肝功能不全（Child-PughC）的肝細(xì)胞癌患者的數(shù)據(jù)。由于侖伐替尼主要通過(guò)肝代謝消除，因此預(yù)期中度至重度肝功能不全患者中的暴露預(yù)期增加。
在輕度或中度肝功能不全患者中推薦進(jìn)行總體安全性的密切監(jiān)測(cè)（參見[用法用量]和[不良反應(yīng)]）。開始治療前應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，之后治療期間最初2個(gè)月每2周監(jiān)測(cè)一次，隨后每月監(jiān)測(cè)一次。肝細(xì)胞癌患者應(yīng)監(jiān)測(cè)其肝功能是否惡化（包括肝性腦病）。若發(fā)生肝臟毒性，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，最常報(bào)告的肝臟相關(guān)不良反應(yīng)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高和血膽紅素升高。接受侖伐替尼治療的甲狀腺癌患者中，已有肝衰竭和急性肝炎的報(bào)告（<1％；參見[不良反應(yīng)]）。肝衰竭病例通常在進(jìn)展性轉(zhuǎn)移性肝臟轉(zhuǎn)移疾病中報(bào)告。
動(dòng)脈血栓栓塞
侖伐替尼治療患者中已有動(dòng)脈血栓栓塞（腦血管意外、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）的報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。尚未有在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)動(dòng)脈血栓栓塞的患者中進(jìn)行侖伐替尼研究，因此此類患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取治療決定。動(dòng)脈血栓事件后應(yīng)停用侖伐替尼。
出血
臨床試驗(yàn)中發(fā)生了嚴(yán)重的腫瘤相關(guān)出血，包括致死性出血事件（參見[不良反應(yīng)]）。在上市后監(jiān)測(cè)中，嚴(yán)重和致死性頸動(dòng)脈出血在未分化甲狀腺癌（ATC）患者中比在分化型甲狀腺癌或其他腫瘤患者中更常見。由于侖伐替尼治療后有腫





瘤皺縮/壞死相關(guān)重度出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)考慮大血管（如頸動(dòng)脈）的腫瘤侵襲/浸潤(rùn)程度。一些出血病例繼發(fā)于腫瘤收縮和瘺形成，例如氣管食管瘺。一些有或無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中已經(jīng)報(bào)告了致死性顱內(nèi)出血病例。也報(bào)告了除腦以外部位的出血（例如氣管、腹內(nèi)、肺）。報(bào)告了1名肝細(xì)胞癌患者發(fā)生1例肝臟腫瘤出血致死性病例。
肝硬化患者中食管靜脈類曲張的篩查和隨后治療應(yīng)在開始使用侖伐替尼治療前按照標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行。
若發(fā)生出血，可能需要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。胃腸穿孔和胃腸瘺形成
侖伐替尼治療患者中已有胃腸穿孔或胃腸瘺的報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。大多數(shù)情況下，胃腸穿孔和胃腸瘺發(fā)生于有風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，例如既往接受過(guò)手術(shù)或放療的患者。若發(fā)生胃腸穿孔或胃腸瘺，可能有必要暫停給藥、調(diào)整劑量或停藥（參見[用法用量]）。
非胃腸瘺
接受侖伐替尼治療的患者中，瘺發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能增加。在臨床試驗(yàn)和上市后經(jīng)驗(yàn)中觀察到涉及胃或腸以外的身體部位的瘺形成或擴(kuò)大病例（例如氣管瘺、氣管-食管瘺、食管瘺、皮膚瘺、女性生殖道瘺）。此外，有或沒有明確證據(jù)證明為支氣管胸膜瘺的氣胸已有報(bào)告。一些關(guān)于發(fā)生瘺和氣胸的報(bào)道與腫瘤消退或壞死有關(guān)。既往手術(shù)和放療可能是促成風(fēng)險(xiǎn)因素。肺轉(zhuǎn)移也可能增加氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。瘺患者中不應(yīng)開始侖伐替尼治療，以免惡化。食管瘺或氣管支氣管瘺及任何4級(jí)瘺患者應(yīng)永久停用侖伐替尼（參見[用法用量]）；有關(guān)采用暫停給藥或減小劑量來(lái)管理其他事件的信息有限，但在某些情況下觀察到惡化，應(yīng)謹(jǐn)慎。與同類別的其他藥物一樣，侖伐替尼可能對(duì)傷口愈合過(guò)程產(chǎn)生不利影響。
QT間期延長(zhǎng)
與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療患者中報(bào)告的QT/QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率更高（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)當(dāng)在基線時(shí)和治療期間定期監(jiān)測(cè)所有患者的心電圖，并特別關(guān)注有先天性長(zhǎng)QT綜合征、充血性心力衰竭、緩慢型心律失常的患者，以及接受已知延長(zhǎng)QT間期的藥物包括Ia和III類抗心律失常藥的患者。若QT間期延長(zhǎng)大于500ms，則應(yīng)暫停侖伐替尼。當(dāng)QTc間期延長(zhǎng)緩解至≤480ms或基線時(shí)，應(yīng)以減小的劑量重新開始侖伐替尼治療。
電解質(zhì)紊亂（例如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥）可增加QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在開始治療之前應(yīng)對(duì)所有患者的電解質(zhì)異常進(jìn)行監(jiān)測(cè)和糾正。治療期間應(yīng)考慮定期監(jiān)測(cè)心電圖和電解質(zhì)（鎂、鉀和鈣）。應(yīng)至少每月監(jiān)測(cè)血鈣水平，





并在侖伐替尼治療期間根據(jù)需要更換鈣劑。應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度、是否存在心電圖變化和低鈣血癥的持續(xù)性按需進(jìn)行侖伐替尼的暫停給藥或劑量調(diào)整。
腹瀉
侖伐替尼治療患者頻繁報(bào)告了腹瀉，該事件通常發(fā)生在治療早期（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)立即進(jìn)行腹瀉的醫(yī)學(xué)管理，以防止脫水。如果在進(jìn)行了治療的情況下4級(jí)腹瀉仍持續(xù)存在，則應(yīng)停用侖伐替尼。
促甲狀腺激素抑制受損/甲狀腺功能障礙
侖伐替尼治療患者中已有甲狀腺功能減退癥的報(bào)告（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)在侖伐替尼治療開始前及治療期間定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。甲狀腺功能減退癥應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)實(shí)踐進(jìn)行治療，以維持甲狀腺功能正常。
侖伐替尼會(huì)損害外源性甲狀腺抑制（參見[不良反應(yīng)]）。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)促甲狀腺激素（TSH）水平，并根據(jù)患者的治療目標(biāo)調(diào)整甲狀腺激素給藥以達(dá)到適當(dāng)?shù)腡SH水平。
傷口愈合并發(fā)癥
尚未實(shí)施侖伐替尼對(duì)傷口愈合影響的正式研究。接受侖伐替尼治療的患者中已有傷口愈合延遲的報(bào)告。接受大型外科手術(shù)的患者應(yīng)考慮暫停侖伐替尼治療。關(guān)于大型外科手術(shù)后侖伐替尼再次用藥的時(shí)機(jī)，臨床經(jīng)驗(yàn)有限。因此，應(yīng)基于對(duì)傷口愈合良好的臨床判斷，以決定是否在大型外科手術(shù)后重新使用侖伐替尼。
頜骨骨壞死（ONJ）
在接受侖伐替尼治療的患者中報(bào)告了ONJ病例。其中一些病例報(bào)告了既往或者同時(shí)接受了骨吸收抑制藥和/或其他血管生成抑制劑（例如貝伐珠單抗、TKI、mTOR抑制劑）治療。因此，當(dāng)侖伐替尼與骨吸收抑制藥和/或其他血管生成抑制劑同時(shí)或序貫使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
侵入性牙科手術(shù)是ONJ的風(fēng)險(xiǎn)因素。在侖伐替尼治療前，應(yīng)考慮進(jìn)行牙科檢查和適當(dāng)?shù)难揽票Ｗo(hù)措施。對(duì)于既往接受過(guò)或正在接受靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者，如果可能，應(yīng)避免進(jìn)行侵入性牙科手術(shù)（參見[不良反應(yīng)]）。
胚胎-胎兒毒性
根據(jù)其作用機(jī)制和動(dòng)物生殖研究毒性數(shù)據(jù)，妊娠女性服用侖伐替尼時(shí)可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。在動(dòng)物生殖研究中，于大鼠及兔器官形成時(shí)期經(jīng)口給予劑量低于推薦臨床劑量的侖伐替尼可導(dǎo)致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。





應(yīng)告知妊娠女性其對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議有生育能力的女性在侖伐替尼治療期間和末次劑量后至少30天內(nèi)采取有效的避孕措施（參見[藥理毒理]）。
特殊人群
對(duì)除高加索人或亞洲人以外種族的患者以及≥75歲患者的研究有限。考慮到亞洲人、老年患者、女性患者、肝腎功能受損患者對(duì)侖伐替尼的耐受性降低，這些患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用侖伐替尼。
沒有關(guān)于索拉非尼或其他抗癌治療后立即使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)，除非治療之間有足夠的洗脫期，否則可能存在累加毒性的潛在風(fēng)險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)中的最短洗脫期為4周。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響
由于有副作用（例如疲乏和頭暈），侖伐替尼對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力有輕微影響。出現(xiàn)上述癥狀的患者在駕駛或操作機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
[孕婦及哺乳期婦女用藥]
避孕
在侖伐替尼治療期間以及治療結(jié)束后至少一個(gè)月內(nèi)，有生育能力的女性應(yīng)避免妊娠并采取高效避孕措施。目前尚不清楚侖伐替尼是否會(huì)降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法。
妊娠
目前沒有妊娠期婦女使用侖伐替尼的數(shù)據(jù)。侖伐替尼在大鼠和兔中給藥時(shí)有胚胎毒性和致畸性（參見[藥理毒理]）。
妊娠期間不應(yīng)使用侖伐替尼，除非明確必要并且認(rèn)真考慮了母親的需求和對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳
侖伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中（參見[藥理毒理]）。由于無(wú)法排除對(duì)新生兒或嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)，因此，哺乳期間禁用侖伐替尼，并且在停藥一周以后再開始哺乳（參見[禁忌]）。
生育力
在人體中的作用尚未知。然而，在大鼠、犬和猴中觀察到睪丸和卵巢毒性（參見[藥理毒理]）。在有生育能力的男性和女性中可能會(huì)損害生育力。





【樂衛(wèi)瑪兒童用藥】
目前尚未確認(rèn)侖伐替尼用于2至18歲以下兒童患者的安全性和療效。
由于動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問(wèn)題，侖伐替尼不應(yīng)用于2歲以下兒童（參見[毒理研究]）。
【樂衛(wèi)瑪老年用藥】
無(wú)需根據(jù)年齡調(diào)整起始劑量。關(guān)于年齡≥75歲患者的研究數(shù)據(jù)有限。
【樂衛(wèi)瑪藥物相互作用】
其他藥品對(duì)侖伐替尼的影響
化療藥物
侖伐替尼、卡鉑和紫杉醇合并用藥對(duì)這3種藥物中任何一種的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)顯著影響。
侖伐替尼對(duì)其他藥品的影響
一項(xiàng)在癌癥患者中開展的藥物-藥物相互作用（DDI）的臨床研究表明，在服用侖伐替尼的情況下，咪達(dá)唑侖（一種敏感的CYP3A和Pgp底物）的血藥濃度沒有改變。因此，侖伐替尼與其他CYP3A4/Pgp底物之間不存在明顯的藥物-藥物相互作用。
口服避孕藥
目前尚不清楚侖伐替尼是否會(huì)降低激素類避孕藥的有效性，因此使用口服激素類避孕藥的女性應(yīng)增加屏障避孕法（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。
【樂衛(wèi)瑪藥物過(guò)量】
臨床研究中使用的侖伐替尼最高劑量為每日32mg和40mg。在臨床試驗(yàn)中還發(fā)生了意外用藥錯(cuò)誤，導(dǎo)致40至48mg單次給藥。在這些劑量下最常觀察到的藥物不良反應(yīng)為高血壓、惡心、腹瀉、疲乏、口腔炎、蛋白尿、頭痛和掌跖紅腫綜合征加重。還有單次給予6至10倍推薦日劑量的侖伐替尼用藥過(guò)量的報(bào)道，這些病例的不良反應(yīng)與侖伐替尼已知的安全性特征一致（即腎衰竭和心力衰竭）。
癥狀和管理
對(duì)于侖伐替尼用藥過(guò)量，無(wú)特效解毒劑。在懷疑用藥過(guò)量的情況下，應(yīng)停用侖伐替尼，并按需給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ā?br/>




[臨床試驗(yàn)]
肝細(xì)胞癌（單藥治療）
在一項(xiàng)隨機(jī)、開放、國(guó)際多中心臨床研究（REFLECT；NCT01761266）中評(píng)價(jià)了侖伐替尼的療效，該研究在既往未接受治療的不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者中進(jìn)行。該研究入組了Child-PughA和BarcelonaClinic肝癌（BCLC）C期或B期HCC的成人患者，這些患者不能接受肝癌局部根治性治療；ECOGPS為0分或1分；未接受過(guò)HCC的全身治療；根據(jù)mRECISIT標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可測(cè)量的靶病灶。
患者被按照1:1隨機(jī)分組，研究組接受侖伐替尼（基線體重≥60kg的患者為 12mg，或基線體重<60kg的患者為8mg）每日1次口服；對(duì)照組患者接受索拉非尼400mg每日2次口服，直至發(fā)生疾病影像學(xué)進(jìn)展或不可耐受的不良反應(yīng)。隨機(jī)化按地區(qū)（西方vs亞太地區(qū)）、肉眼可見門靜脈浸潤(rùn)或肝外轉(zhuǎn)移的存在（是vs否）、ECOGPS（0vs1）和體重（<60kgvs≥60kg）進(jìn)行分層。主要研究終點(diǎn)是總生存期（OS）。REFLECT研究目的為顯示侖伐替尼與索拉非尼相比在OS方面的非劣效性。根據(jù)HCC的mRECISIT標(biāo)準(zhǔn)，其次要研究終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。
共954例患者被隨機(jī)分組，其中478例分配至侖伐替尼組，476例分配至索拉非尼組。研究人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征是：中位年齡為62歲（范圍：20至88歲）；男性占84％；亞洲人占69％，高加索人占29％；63％患者中ECOGPS為0分；69％患者的體重≥60kg。在具有至少一個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶的590例（62％）患者中，52％有肺轉(zhuǎn)移，45％有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，16％有骨轉(zhuǎn)移。
70％的患者中存在肉眼可見的門靜脈浸潤(rùn)、肝外轉(zhuǎn)移或兩者都有。79％的患者被分類為Child-PughA和BCLCC期，21％的患者為Child-PughA和BCLCB期。75％的患者在入組時(shí)有肝硬化的影像學(xué)證據(jù)。研究者記錄的HCC發(fā)生的主要相關(guān)因素是乙型肝炎（50％）、丙型肝炎（23％）、飲酒（6％）、其他（7％）和未知病因（14％）。
全球數(shù)據(jù)分析
侖伐替尼在OS方面非劣效于索拉非尼（400mg每日兩次）。侖伐替尼組的中位OS為13.6個(gè)月，索拉非尼組的中位OS為12.3個(gè)月，HR=0.92[95％CI為（0.79，1.06）]。
基于根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，在次要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和客觀緩解率（ORR）方面，與索拉非尼比，侖伐替尼治療組獲得顯著臨床改善，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）。侖伐替尼治療與索拉非尼治療相比能顯著延長(zhǎng)PFS和TTP，中位PFS和TTP是索拉非尼治療





的兩倍。這些療效結(jié)果總結(jié)于表6和圖1中。
表6肝細(xì)胞癌的療效結(jié)果（全球）

侖伐替尼（N=478） 索拉非尼（N=476）
總生存期
死亡人數(shù)，n（％） 351（73.4） 350（73.5）
中位OS，月（95％CI）a 13.6（12.1,14.9） 12.3（10.4,13.9）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b,c 0.92（0.79,1.06）
獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估（mRECIST）確定的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）
中位PFS，月（95％CI）a 7.3（5.6,7.5） 3.6（3.6,3.7）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b,c 0.64（0.55,0.75）
P值c,d <0.00001
獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估（mRECIST）確定的疾病進(jìn)展時(shí)間a
中位TTP，月（95％CI）a 7.4（7.2,9.1） 3.7（3.6,3.9）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b,c 0.60（0.51,0.71）
P值c,d <0.00001
獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估（mRECIST）確定的客觀緩解率
客觀緩解率，n（％） 194（40.6） 59（12.4）
（95％CI）e （36.2,45.0） （9.4,15.4）
比值比（95％CI）f 5.01（3.59,7.01）
P值f <0.00001
數(shù)據(jù)截止日期：2016年11月13日。
侖伐替尼與索拉非尼的HR的非劣效性界值為1.08。百分率基于全分析集中相關(guān)治療組內(nèi)的受試者總數(shù)。
CI=置信區(qū)間；ECOGPS=東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)；HR=風(fēng)險(xiǎn)比；OS=總生存期。
a采用Kaplan-Meier法估計(jì)中位數(shù)，采用廣義Brookmeyer和Crowley法估計(jì)95％CI。





b將治療組作為一個(gè)因素，基于Cox模型計(jì)算侖伐替尼相比于索拉非尼的風(fēng)險(xiǎn)比。
c按區(qū)域（區(qū)域1：亞太地區(qū)；區(qū)域2：西部地區(qū)）、肉眼可見的門靜脈浸潤(rùn)或肝外擴(kuò)散或兩者皆有（是、否）、ECOGPS（0、1）和體重（<60kg、≥60kg）分層。
dP值用于侖伐替尼與索拉非尼的優(yōu)效性檢驗(yàn)。
e采用漸進(jìn)正態(tài)近似計(jì)算95％CI。
f采用Cochran-Mantel-Haenszel法計(jì)算比值比和P值（用于優(yōu)效性檢驗(yàn)），按IxRS分層因素分層。



圖1總生存期的Kaplan-Meier曲線：全球人群


中國(guó)亞組分析
在中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港（CTH）人群中，共288名受試者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼（144名受試者）或索拉非尼（144名受試者）治療。在中國(guó)大陸人群中，共213名受試者被隨機(jī)分配接受侖伐替尼（112名受試者）或索拉非尼（101名受試者）治療。
CTH人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位OS分別為15.0和10.2個(gè)月（HR=0.73，95％CI0.55-0.96）。在CTH人群中，與索拉非尼組相比，侖伐替尼組能顯著延長(zhǎng)OS（P=0.02620）。中國(guó)大陸人群侖伐替尼和索拉非尼組的中位OS分別為14.7和10.5個(gè)月（HR=0.82，95％CI0.59-1.14）。
根據(jù)mRECIST評(píng)價(jià)的獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估，與CTH人群中的索拉非尼相比，





侖伐替尼治療顯著延長(zhǎng)了PFS（中位數(shù)為8.4vs3.6個(gè)月，HR=0.47，95％CI為0.35-0.64，P<0.00001），中國(guó)大陸人群（中位數(shù)為9.2vs3.6個(gè)月，HR=0.52，95％CI0.37-0.73，P=0.00012）。
與CTH人群中的索拉非尼相比，侖伐替尼治療顯著延長(zhǎng)了TTP（中位數(shù)為9.2vs3.6個(gè)月，HR=0.45，95％CI0.33-0.62，P<0.00001）和中國(guó)大陸人群（中位數(shù)為9.2vs3.7個(gè)月，HR=0.51，95％CI0.35-0.73，P=0.00016）。
在CTH人群中，侖伐替尼的ORR（CRXxXPR）明顯高于索拉非尼組（43.8％vs13.2％，P<0.00001，包括7名侖伐替尼受試者[4.9％]達(dá)到CR和2名索拉非尼受試者[1.4％]達(dá)到CR）；和中國(guó)大陸人群（44.6％vs15.8％，P=0.00001，包括7名侖伐替尼受試者[6.3％]達(dá)到CR和2名索拉非尼受試者[2.0％]達(dá)到CR）。
CTH人群和中國(guó)大陸人群的療效終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)于表7和圖2。
表7中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港（CTH人群）和中國(guó)大陸人群的療效終點(diǎn)結(jié)果總結(jié)

中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港 中國(guó)大陸

侖伐替尼（N=144） 索拉非尼（N=
144）
侖伐替尼（N=112）
索拉非尼（N=101）
總生存期

中位數(shù)（95％CI）a，月 15.0
（13.4,
19.5） 10.2
（8.4,
12.4） 14.7
（11.4,
19.1） 10.5
（8.3,
14.4）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b,c 0.73（0.55,0.96） 0.82（0.59,1.14）
分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)P值c,e 0.02620 -
獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估（mRECIST）的PFS

中位數(shù)（95％CI）a，月 8.4
（7.2,
10.9） 3.6
（2.2,
3.7） 9.2
（6.4,
11.0） 3.6
（2.2,5.5）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b,c 0.47（0.35,0.64） 0.52（0.37,0.73）
分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)P值c,e <0.00001 0.00012
獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估（mRECIST）的TTP

中位數(shù)（95％CI）a，月 9.2
（7.4,
11.1） 3.6
（3.5,
3.7） 9.2
（7.4,
11.2） 3.7
（3.6,5.5）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b,c 0.45（0.33,0.62） 0.51（0.35,0.73）
分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)P值c,e <0.00001 0.00016
獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估（mRECIST）的客觀緩解率（CRXxXPR）
客觀緩解率（CRXxXPR），n（％） 63（43.8） 19
（13.2） 50（44.6） 16（15.8）
比值比（95％CI）d，按IxRS中的 5.14（2.84,9.31） 4.23（2.16,8.26）






分層因素分層
P值d,e <0.00001 0.00001
數(shù)據(jù)截止日期：2016年11月13日。
百分率基于全分析集中相關(guān)治療組內(nèi)的受試者總數(shù)。
CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比。

a采用Kaplan-Meier法估計(jì)中位數(shù)，采用廣義Brookmeyer和Crowley法估計(jì)95％CI。b將治療組作為一個(gè)因素，基于Cox模型，計(jì)算侖伐替尼相比于索拉非尼的風(fēng)險(xiǎn)比。
Efron方法用于處理結(jié)點(diǎn)。
c按肉眼可見的門靜脈浸潤(rùn)或肝外擴(kuò)散或兩者皆有（是、否）、ECOGPS（0、1）和體重（<60kg、≥60kg）分層。
d采用Cochran-Mantel-Haenszel法計(jì)算比值比和P值（用于優(yōu)效性檢驗(yàn)），按IxRS分層。
e為沒有預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。




圖2總生存期的Kaplan-Meier曲線：中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港
（CTH人群）







CTH人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位OS分別為14.9和9.9個(gè)月（HR=0.72，95％CI0.53-0.97）；中國(guó)大陸人群中，乙型肝炎病毒為病因的侖伐替尼和索拉非尼組患者的中位OS分別為14.4和10.2個(gè)月（HR=0.77，95％CI0.54-1.09）（見表8）。





表8中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港和中國(guó)大陸人群中乙型肝炎病毒為病因的患者的總生存期

中國(guó)大陸XxX臺(tái)灣XxX香港 中國(guó)大陸

侖伐替尼（N=123） 索拉非尼（N=
119） 侖伐替尼（N=101） 索拉非尼（N=87）
總生存期

中位數(shù)（95％CI）a，月 14.9
（12.0,19.5） 9.9
（8.2,
12.4） 14.4
（10.9,
18.0） 10.2
（7.5,12.5）
HR（95％CI）b,c 0.72（0.53,0.97） 0.77（0.54,1.09）
數(shù)據(jù)截止日期：2016年11月13日。
CI=置信區(qū)間；HR=風(fēng)險(xiǎn)比。
a采用Kaplan-Meier法估計(jì)中位數(shù)，采用廣義Brookmeyer和Crowley法估計(jì)95％CI。
b侖伐替尼相比于索拉非尼的風(fēng)險(xiǎn)比，基于Cox模型，將治療組作為一個(gè)因素。Efron方法用于處理結(jié)點(diǎn)。
c按肉眼可見的門靜脈浸潤(rùn)或肝外擴(kuò)散或兩者皆有（是、否）、ECOGPS（0、1）和體重（<60kg、≥60kg）分層。
肝細(xì)胞癌（與帕博利珠單抗和TACE聯(lián)用）

LEAP-012是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)（1:1）、雙盲、活性對(duì)照試驗(yàn)，研究了侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合TACE治療不可切除的非轉(zhuǎn)移性HCC的有效性。該研究入組了480例無(wú)大血管浸潤(rùn)且所有病灶均可接受TACE的患者。患有活動(dòng)性自身免疫性疾病或任何需要免疫抑制治療性疾病的患者不符合研究資格。
隨機(jī)分層按研究中心，甲胎蛋白（AFP）：≤400ng/mLvs＞400ng/mL，ECOGPS：0vs1，白蛋白-膽紅素（ALBI）1級(jí)vs2或3級(jí)，以及腫瘤負(fù)荷，定義為篩選時(shí)的腫瘤數(shù)量和最大腫瘤大小（厘米）的總和(≤6vs>6且≤12vs>12）。將患者按1:1的比例隨機(jī)分配至以下兩個(gè)治療組之一：
?侖伐替尼口服8mg（體重<60kg）或12mg（體重≥60kg），每日一次，與帕博利珠單抗400mg靜脈輸注，每6周一次，聯(lián)合TACE。

?安慰劑口服，每日一次，與安慰劑靜脈輸注，每6周一次，聯(lián)合TACE。

每個(gè)病灶最多接受2次TACE治療。全身治療持續(xù)至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的毒性。在TACE操作前2天和后7天暫停侖伐替尼給藥。帕博利珠單抗最多持續(xù)給予24個(gè)月。在基線進(jìn)行腫瘤狀態(tài)評(píng)估，隨后每9周進(jìn)行一次。





研究人群的特征為中位年齡66歲（范圍：21-87），55％年齡≥65歲；20％白人、72％亞裔和1％黑人；89％ECOGPS為0，11％ECOGPS為1；AFP≤400ng/mL（84％）和＞400ng/mL（16％）；ALBI1級(jí)（72％）和2級(jí)（28％）；腫瘤負(fù)荷≤6（48％）、＞6且≤12（49％）和＞12（3.1％）。
主要有效性結(jié)局指標(biāo)為BICR根據(jù)RECISTv1.1評(píng)估的PFS（修訂為每個(gè)器官最多5個(gè)靶病灶，以發(fā)現(xiàn)新發(fā)肝內(nèi)病灶，這些病灶必須符合肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（LI-RADS）5項(xiàng)明確標(biāo)準(zhǔn)）和OS。其他有效性結(jié)局指標(biāo)包括ORR和DOR（由BICR使用RECISTv1.1進(jìn)行評(píng)估）。
該試驗(yàn)證明了，與安慰劑聯(lián)合TACE組相比，在隨機(jī)分配至侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合TACE組的患者中的PFS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。
全球數(shù)據(jù)分析

有效性結(jié)果總結(jié)于表9和圖3。





表9：LEAP-012研究的有效性結(jié)果
終點(diǎn) 侖伐替尼，帕博利珠單
抗XxXTACE
n=237 安慰劑XxXTACE

n=243
PFSa
事件數(shù)量（％） 132(56％) 154(63％)
中位數(shù)（月）（95％CI） 14.6(12.6,16.7) 10.0(8.1,12.2)
風(fēng)險(xiǎn)比b（95％CI） 0.66(0.51,0.84)
p值c 0.0002
12個(gè)月PFS率（95％CI） 62％(55,68) 43％(36,50)
24個(gè)月PFS率（95％CI） 25％(18,32) 21％(14,27)
30個(gè)月PFS率（95％CI） 23％(16,31) 12％(6,21)
OSd
事件數(shù)量（％） 69(29％) 82(34％)
中位數(shù)（月）（95％CI） 39.4(32.7,NR) NR(30.6,NR)
風(fēng)險(xiǎn)比b（95％CI） 0.80(0.57,1.11)
p值c 0.0867g
客觀緩解率a
ORRe(％)(95％CI) 47(40,53) 33(27,40)
完全緩解率 3.4％ 4.1％
部分緩解率 43％ 29％
緩解持續(xù)時(shí)間a,f
中位數(shù)（月）f（范圍） 12.6(1.3XxX,39.1XxX) 10.7(2.0XxX,39.5XxX)
持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月的％ 88％ 83％
持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月的％ 58％ 48％
a基于最終PFS分析的結(jié)果
b基于Cox回歸模型
c基于重新隨機(jī)化檢驗(yàn)的單側(cè)p值，采用分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)d基于期中分析
e確認(rèn)的完全緩解或部分緩解
f基于Kaplan-Meier估計(jì)
g不顯著

NR=未達(dá)到





圖3：LEAP-012研究無(wú)進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線


中國(guó)亞組分析

總計(jì)208例中國(guó)患者入組LEAP-012。PFSHR為0.53（95％CI:0.37,0.75），侖伐替尼和帕博利珠單抗聯(lián)合TACE組中位PFS為16.6個(gè)月（95％CI：14.3，17.9），安慰劑聯(lián)合TACE組中位PFS為6.5個(gè)月（95％CI：4.7，10.2）。OSHR為0.58（95％CI：0.34，0.97）。
表10、圖4總結(jié)了LEAP-012中國(guó)亞組不可切除非轉(zhuǎn)移性HCC患者中的有效性結(jié)果。





表10：LEAP-012研究中國(guó)患者的有效性結(jié)果

終點(diǎn) 侖伐替尼，帕博利珠單
抗,TACE
n=105 安慰劑XxXTACE

n=103
PFSa
事件數(shù)量（％） 62(59％) 69(67％)
中位數(shù)（月）（95％CI） 16.6(14.3,17.9) 6.5(4.7,10.2)
風(fēng)險(xiǎn)比b（95％CI） 0.53(0.37,0.75)
p值c 0.0001
12個(gè)月PFS率（95％CI） 70％(59,78) 35％(25,45)
24個(gè)月PFS率（95％CI） 23％(13,34) 17％(9,27)
30個(gè)月PFS率（95％CI） 19％(9,31) 17％(9,27)
OSd
事件數(shù)量（％） 24（23％） 36（35％）
中位數(shù)（月）（95％CI） NR（NR，NR） NR(28.1,NR)
風(fēng)險(xiǎn)比b（95％CI） 0.58(0.34,0.97)
p值c 0.0169
客觀緩解率a
ORRe(％)(95％CI) 53(43,63) 32(23,42)
完全緩解率 1.9％ 4.9％
部分緩解率 51％ 27％
緩解持續(xù)時(shí)間a,f
中位數(shù)（月）f（范圍） 12.6(2.0XxX,18.6XxX) 10.7(3.9,28.8XxX)
持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月的％ 94％ 76％
持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月的％ 60％ 49％
a基于最終PFS分析的結(jié)果
b基于Cox回歸模型和以治療作為協(xié)變量的Efron結(jié)點(diǎn)處理法。
c基于未分層單側(cè)名義p值，采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)；名義p值；未進(jìn)行多重性調(diào)整d基于期中分析
e確認(rèn)的完全緩解或部分緩解
f基于Kaplan-Meier估計(jì)
NR=未達(dá)到





圖4：LEAP-012研究中國(guó)患者的無(wú)進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線


分化型甲狀腺癌
全球數(shù)據(jù)分析
在392例局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者中實(shí)施了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化（2:1）、雙盲、安慰劑對(duì)照研究（SELECT；NCT01321554），獨(dú)立影像學(xué)審查確認(rèn)患者在隨機(jī)化之前12個(gè)月內(nèi)有疾病進(jìn)展的影像學(xué)檢查證據(jù)。放射性碘（RAI）難治性定義為一個(gè)或多個(gè)RAI掃描無(wú)碘攝取的可測(cè)量病灶、RAI治療12個(gè)月內(nèi)有碘攝取的病灶進(jìn)展、或在研究入組前至少6個(gè)月時(shí)給予末劑藥物且接受RAI累積活性>600mCi（22GBq）。患者隨機(jī)接受侖伐替尼24mg每日一次（n=261）或安慰劑（n=131）直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展為止。根據(jù)地理區(qū)域、既往血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGF/VEGFR）-靶向治療和年齡實(shí)施分層隨機(jī)化。主要療效結(jié)局指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），由設(shè)盲獨(dú)立影像學(xué)審查基于實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1評(píng)估。在隨機(jī)期如果需要讓患者停藥，則要求經(jīng)獨(dú)立審查確認(rèn)其出現(xiàn)疾病進(jìn)展。其他療效終點(diǎn)指標(biāo)包括客觀緩解率（ORR）和總生存期（OS）。安慰劑組患者在獨(dú)立審查證實(shí)疾病進(jìn)展后可接受侖伐替尼治療。





在392例接受隨機(jī)化分組的患者中，有51％為男性，其年齡中位數(shù)為63歲，40％患者的年齡65歲或以上，79％患者為白人，54％患者的東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)（PS）評(píng)分為0分，24％患者既往接受過(guò)1次VEGF/VEGFR靶向治療。各類轉(zhuǎn)移發(fā)生于99％的患者中：89％的患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，52％的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，39％的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，18％的患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，4％的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。患者的組織學(xué)診斷為甲狀腺乳頭狀癌（66％）和甲狀腺濾泡癌（34％）；在濾泡狀癌患者中，有44％存在Hürthle細(xì)胞，有11％存在透明細(xì)胞亞型。在侖伐替尼組中，有67％患者在RAI掃描中未表現(xiàn)出任何的碘攝取現(xiàn)象，這一比例在安慰劑組中為77％。此外，依據(jù)RECIST1.1判定侖伐替尼組和安慰劑組分別有59％和61％患者在既往I131治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展；侖伐替尼組和安慰劑組分別有19.2％和17.6％患者既往接受了RAI累積活性>600mCi或者22GBq，且最后1劑藥物在入組前至少6個(gè)月給予。在研究入組前給予的中位累積RAI活性為350mCi（12.95GBq）。
與安慰劑治療患者相比，侖伐替尼治療的患者中PFS延長(zhǎng)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（表9和圖3）。證實(shí)疾病進(jìn)展后，83％隨機(jī)分配至安慰劑組的患者交叉至接受開放標(biāo)簽侖伐替尼治療。
表11SELECT研究中分化型甲狀腺癌的療效結(jié)果

侖伐替尼（N=261） 安慰劑（N=131）
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）a
中位PFS，月（95％CI） 18.3（15.1,NE） 3.6（2.2,3.7）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b 0.21（0.16,0.28）
P值c <0.001
客觀緩解率a
客觀緩解率 65％ 2％
（95％CI） （59％,71％） （0％,4％）
P值d <0.001
總生存期（OS）e
中位OS（以月計(jì)）（95％CI） NE（22.1,NE） NE（20.3,NE）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b 0.73（0.50,1.07）
P值b 0.10
a獨(dú)立影像學(xué)審查。
b用按區(qū)域（歐洲vs北美洲vs其他地區(qū)）、年齡組(≤65歲vs>65歲）以及既往VEGF/VEGFR-靶向治療（0vs1）分層的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)。
c對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)按區(qū)域（歐洲vs北美洲vs其他地區(qū)）、年齡組(≤65歲vs>65歲）和既往VEGF/VEGFR靶向治療（0vs1）分層。
dCochran-Mantel-Haenszel卡方檢驗(yàn)eNE=無(wú)法估計(jì)






圖5SELECT中無(wú)進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線


中國(guó)臨床試驗(yàn)
在中國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)化（2:1）、雙盲、安慰劑對(duì)照III期研究，比較患有放射性碘難治性分化型甲狀腺癌受試者接受侖伐替尼24mg連續(xù)每日一次（QD）口服給藥與安慰劑的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），該研究的受試者在過(guò)去12個(gè)月內(nèi)有疾病進(jìn)展的影像學(xué)檢查證據(jù)。該研究設(shè)計(jì)與SELECT研究相似。共有151例受試者被隨機(jī)分組接受侖伐替尼（n=103）或安慰劑（n=48）。按腫瘤亞型（乳頭狀癌或?yàn)V泡癌）、既往是否接受過(guò)VEGF/VEGFR靶向治療（0或1）和年齡(≤65歲或>65歲）進(jìn)行隨機(jī)化分層。主要療效結(jié)局指標(biāo)為PFS，由設(shè)盲獨(dú)立影像學(xué)審查基于RECIST1.1評(píng)估。其他療效終點(diǎn)指標(biāo)包括ORR。如果在隨機(jī)期要求患者退出研究，則需要經(jīng)獨(dú)立審查確認(rèn)該患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展。安慰劑組患者在經(jīng)獨(dú)立審查證實(shí)疾病進(jìn)展后，可接受侖伐替尼治療。
151例受試者均為中國(guó)人，78例（51.7％）為男性。中位年齡為60.0歲（范圍：22-80）。大多數(shù)受試者既往未接受過(guò)VEGF/VEGFR靶向治療（74.8％）。57％的受試者ECOGPS評(píng)分為0。81.5％的受試者組織學(xué)診斷為甲狀腺乳頭狀癌，18.5％的受試者診斷為甲狀腺濾泡癌。
與接受安慰劑的患者相比，侖伐替尼治療患者的PFS顯著延長(zhǎng)（表10和圖





表12研究308中分化型甲狀腺癌的療效結(jié)果

侖伐替尼（N=103） 安慰劑（N=48）
無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）a
中位PFS，月（95％CI） 23.9（12.9,NE
e） 3.7（1.9,5.6）
風(fēng)險(xiǎn)比（95％CI）b 0.16（0.10,0.26）
P值c <0.0001
客觀緩解率a
客觀緩解率 69.9％ 0
（95％CI） （61.0,78.8） （0.0,0.0）
P值d <0.0001
a獨(dú)立影像學(xué)審查。
b采用非分層Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型估計(jì)。
c使用侖伐替尼vs.安慰劑的非分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)。d卡方檢驗(yàn)
eNE=無(wú)法估計(jì)




圖6研究308中無(wú)進(jìn)展生存期的Kaplan-Meier曲線





【樂衛(wèi)瑪藥理毒理】
藥理作用
侖伐替尼是一種酪氨酸激酶受體（RTK）抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT4）的激酶活性，另外還可抑制其它促血管生成和腫瘤發(fā)生通路相關(guān)的RTK，包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF），受體FGFR1、2、3和4，血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）受體PDGFRα、KIT和RET。侖伐替尼與依維莫司聯(lián)合用藥體外可抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管形成、VEGF信號(hào)通路，體內(nèi)可降低人腎細(xì)胞癌荷瘤小鼠的腫瘤體積，聯(lián)合用藥的抗血管生成與抗腫瘤活性大于單藥使用。


毒理研究
遺傳毒性
甲磺酸侖伐替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤試驗(yàn)與體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
侖伐替尼未進(jìn)行生育力研究，但大鼠、猴、犬重復(fù)給藥毒性研究顯示，侖伐替尼對(duì)生育力有潛在影響，當(dāng)侖伐替尼暴露量約為人體推薦劑量暴露量的0.02~0.09倍時(shí)，雄犬可見睪丸生精上皮細(xì)胞數(shù)過(guò)少、附睪中可見脫落的生精上皮細(xì)胞。當(dāng)侖伐替尼在猴與大鼠體內(nèi)的暴露量（AUC）分別為臨床使用劑量（24mg）暴露量的0.2～0.8倍、10～44倍時(shí)，猴與大鼠中可見卵巢卵泡閉鎖。當(dāng)侖伐替尼在猴體內(nèi)暴露量低于臨床使用劑量（24mg）暴露量時(shí)，可見月經(jīng)次數(shù)減少。
胚胎/胎仔發(fā)育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期經(jīng)口給予低于人推薦劑量的侖伐替尼可引起胚胎毒性、胎仔毒性與致畸作用。妊娠大鼠于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.3mg/kg（按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.14倍），可見劑量相關(guān)性的胎仔體重降低、骨化延遲，胎仔外觀（顱頂部水腫及尾部畸形）、骨骼與內(nèi)臟異常。甲磺酸侖伐替尼1.0mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人推薦劑量的0.5倍）可見著床后丟失率≧80％。妊娠兔于器官形成期每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼≧0.03mg/kg（按體表面積計(jì)算約為人用劑量24mg的0.03倍），可見胎仔外觀（短尾）、內(nèi)臟（食管后鎖骨下動(dòng)脈）與骨骼異常。甲磺酸侖伐替尼0.03mg/kg/天可引起著床后丟失率增加，包括1只胎仔死亡。侖伐替尼0.5mg/kg/天（按體表面積計(jì)算約為人用劑量24mg的0.5倍）可使兔流產(chǎn)，引起約1/3妊娠兔晚期流產(chǎn)。
侖伐替尼及其代謝產(chǎn)物可分泌至大鼠乳汁中。哺乳期SD大鼠經(jīng)口給予放射





性標(biāo)記的侖伐替尼，乳汁中與侖伐替尼相關(guān)的放射性約為母體血漿中的放射性的2倍。
幼年動(dòng)物毒性
出生后21天（約為人2歲）的幼年大鼠連續(xù)8周每日經(jīng)口給予甲磺酸侖伐替尼，劑量≥2mg/kg（約為人推薦劑量AUC的1.2～5倍）可引起生長(zhǎng)延遲（體重增長(zhǎng)、攝食量、股骨與脛骨的寬度與/或長(zhǎng)度降低）、身體發(fā)育的二次延遲及生殖器官發(fā)育不成熟。經(jīng)4周恢復(fù)期后，股骨與脛骨長(zhǎng)度持續(xù)降低。雖然幼年大鼠的毒性出現(xiàn)于較早期的給藥時(shí)間點(diǎn)（包括所有劑量下均可見牙齒損傷、10mg/kg/天劑量下因原發(fā)性十二指腸損傷導(dǎo)致死亡），但幼年大鼠與成年大鼠具有相似的毒性特征。
致癌性
侖伐替尼未進(jìn)行致癌性研究。
[藥代動(dòng)力學(xué)]
已經(jīng)在健康成年受試者以及肝功能不全、腎功能不全和實(shí)體瘤成年受試者中研究了侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。
吸收
口服給藥后，侖伐替尼被快速吸收，通常在給藥后1至4小時(shí)觀察到tmax。食物不影響吸收程度，但可減緩吸收速度。當(dāng)與食物同服時(shí)，健康受試者的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間延遲2小時(shí)。尚未確定人體中的絕對(duì)生物利用度；然而，物料平衡研究數(shù)據(jù)表明其大約為85％。侖伐替尼在犬（70.4％）和猴（78.4％）中表現(xiàn)出良好的經(jīng)口給藥生物利用度。
分布
侖伐替尼與人血漿蛋白的體外結(jié)合率較高，范圍為98％-99％（0.3-30μg/mL，甲磺酸鹽）。主要與白蛋白結(jié)合，與α1-酸性糖蛋白和γ-球蛋白輕度結(jié)合。
在體外，侖伐替尼血液-血漿濃度比的范圍為0.589-0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸鹽）。
侖伐替尼是P-gp和BCRP的一種底物。侖伐替尼并非OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K或膽鹽輸出泵（BSEP）的底物。
在患者中，首劑量的中位表觀分布容積（Vz/F）范圍為50.5L至92L，在3.2mg至32mg劑量組中基本一致。類似的中位穩(wěn)態(tài)表觀分布容積（Vz/Fss）也





基本一致，范圍為43.2L至121L。
生物轉(zhuǎn)化
在體外研究中證實(shí)細(xì)胞色素P4503A4是參與P450-介導(dǎo)的侖伐替尼代謝的主要（>80％）亞型。然而，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，非P450介導(dǎo)的通路貢獻(xiàn)了侖伐替尼總體代謝的很大一部分。因此，在體內(nèi)，CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)侖伐替尼暴露量有輕微影響（參見[藥物相互作用]）。
在人肝微粒體中，脫甲基化形式的侖伐替尼（M2）為主要的代謝產(chǎn)物。人糞便中的主要代謝產(chǎn)物是M2’和M3’，分別由M2和侖伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。
在給藥24小時(shí)內(nèi)采集的血漿樣本中，侖伐替尼占血漿放射色譜圖中放射性的97％，而M2代謝產(chǎn)物占另外的2.5％。根據(jù)AUC(0-inf)，侖伐替尼分別占血漿和血液中總放射性的60％和64％。
來(lái)自人體物料平衡/排泄研究的數(shù)據(jù)表明侖伐替尼在人體中廣泛代謝。經(jīng)鑒別，人體中的主要代謝途徑為經(jīng)醛氧化酶氧化、經(jīng)CYP3A4脫甲基化、谷胱甘肽與O-芳基（氯苯基基團(tuán)）消除部分結(jié)合以及這三種途徑并存，之后進(jìn)行進(jìn)一步生物轉(zhuǎn)化（例如葡萄糖醛酸化、谷胱甘肽部分水解、半胱氨酸部分降解、半胱氨酰甘氨酸分子內(nèi)重排以及半胱氨酸與隨后二聚物結(jié)合）。這些體內(nèi)代謝途徑與采用人體生物材料進(jìn)行的體外研究中提供的數(shù)據(jù)一致。
體外轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白研究
對(duì)于以下轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2和BSEP，基于截止值IC50>50×Cmax非結(jié)合，未發(fā)現(xiàn)臨床抑制作用。
侖伐替尼對(duì)P-gp介導(dǎo)的以及乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)有輕微抑制或無(wú)抑制作用。相似地，沒有觀察到對(duì)P-gpmRNA表達(dá)的誘導(dǎo)。
侖伐替尼對(duì)OATP1B3和MATE2-K表現(xiàn)出輕微抑制或無(wú)抑制作用。侖伐替尼對(duì)MATE1有微弱抑制作用。人肝細(xì)胞液中，侖伐替尼不抑制醛氧化酶活性。
消除
樂衛(wèi)瑪血漿濃度達(dá)峰后，血漿濃度呈雙指數(shù)下降。侖伐替尼的平均終末指數(shù)半衰期約為28小時(shí)。
給予6例實(shí)體瘤患者放射性標(biāo)記的侖伐替尼后，約2/3和1/4的放射性標(biāo)記物分別經(jīng)糞便和尿液消除。M3代謝產(chǎn)物是排泄物中的主要形式（?17％的劑量），其次是M2‘（?11％的劑量）和M2（?4.4％的劑量）。





線性/非線性
劑量比例和蓄積
在接受單劑和多劑每日一次侖伐替尼給藥的實(shí)體瘤患者中，侖伐替尼暴露量（Cmax和AUC）隨著給藥劑量的增加（3.2至32mg每日一次）呈正比例升高。
樂衛(wèi)瑪在穩(wěn)態(tài)下，在體內(nèi)蓄積極輕微，超出這個(gè)范圍，中位蓄積指數(shù)（Rac）范圍為0.96（20mg）至1.54（6.4mg）。
特殊人群
肝功能不全
在6例輕度和中度肝功能不全（分別為Child-PughA和Child-PughB）受試者中，評(píng)價(jià)了單劑10mg給藥后侖伐替尼的藥動(dòng)學(xué)。在6例重度肝功能不全（Child-PughC）受試者中，評(píng)價(jià)了5mg劑量的藥動(dòng)學(xué)。8例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照組，接受了10mg劑量。
在輕度、中度和重度肝功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)劑量校正的AUC0-t和AUC0-inf數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的119％、107％和180％。已經(jīng)確定肝功能不全受試者血漿中的血漿蛋白結(jié)合與匹配的健康受試者中的相似，且未觀察到濃度依賴。關(guān)于給藥建議，參見[用法用量]。
沒有關(guān)于中度肝功能不全（Child-PughB）的足夠數(shù)據(jù)（僅3例患者），而重度肝功能不全（ChildPughC）肝細(xì)胞癌患者中無(wú)可用數(shù)據(jù)。侖伐替尼主要通過(guò)肝臟消除，并且該類患者人群中的暴露可能會(huì)增加。
在輕度、中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受試者中，中位半衰期相近，范圍為26小時(shí)至31小時(shí)。所有治療組中，排泄至尿液中的侖伐替尼劑量百分比均偏低（所有治療組中均<2.16％）
腎功能不全
在6例輕度、中度和重度腎功能不全受試者中評(píng)價(jià)了單劑24mg給藥后侖伐替尼的藥代動(dòng)力學(xué)，8例健康、人口學(xué)特征匹配的受試者作為對(duì)照。未對(duì)終末期腎病受試者進(jìn)行研究。
在輕度、中度和重度腎功能不全受試者中，侖伐替尼暴露量（根據(jù)AUC0-inf數(shù)據(jù)）分別為正常受試者的101％、90％和122％。已經(jīng)確定腎功能不全受試者血漿中的血漿蛋白結(jié)合與匹配的健康受試者中的相似，且未觀察到濃度依賴。關(guān)于給藥建議，參見[用法用量]。
年齡、性別、體重和人種





根據(jù)接受至24mg侖伐替尼每日一次治療的患者的群體藥動(dòng)學(xué)分析，年齡、性別、體重和人種（日本人vs.其他，高加索人vs.其他）對(duì)清除率均無(wú)顯著影響（參見[用法用量]）。
兒童患者
基于對(duì)2至12歲兒童患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，其中包括來(lái)自侖伐替尼兒童項(xiàng)目中3名2歲至＜3歲兒童患者、28名≥3歲至＜6歲兒童患者和89名6歲至≤12歲兒童患者的數(shù)據(jù)，侖伐替尼口服清除率（CL/F）受體重影響，但不受年齡影響。根據(jù)穩(wěn)態(tài)時(shí)的曲線下面積（AUCss），接受14mg/m2治療的兒童患者的預(yù)測(cè)暴露水平與接受24mg固定劑量治療的成人患者相當(dāng)。在這些研究中，活性成份侖伐替尼的藥代動(dòng)力學(xué)在罹患所研究腫瘤類型的兒童（2歲至12歲）、青少年和年輕成人患者中無(wú)明顯差異，但兒童中的數(shù)據(jù)相對(duì)有限，不足以得出明確的結(jié)論（參見[用法用量]）。
【樂衛(wèi)瑪貯藏】
不超過(guò)30°C保存。
【樂衛(wèi)瑪包裝】
雙鋁泡罩包裝，10粒×3板/盒
【樂衛(wèi)瑪有效期】
48個(gè)月
【樂衛(wèi)瑪執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20201021
【樂衛(wèi)瑪批準(zhǔn)文號(hào)】
（1）4mg
藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200044
（2）10mg
藥品批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200045
【樂衛(wèi)瑪上市許可持有人】
名稱：EisaiEuropeLimited
注冊(cè)地址：EuropeanKnowledgeCentre,MosquitoWay,Hatfield,
Hertfordshire,AL109SN,UnitedKingdom





【樂衛(wèi)瑪生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：EisaiCo.,Ltd.
生產(chǎn)地址：1Kawashimatakehaya-machi,Kakamigahara-shi,Gifu-ken,501-
6195,Japan
【樂衛(wèi)瑪包裝廠】
包裝廠名稱：EisaiManufacturingLimited
包裝廠地址：EuropeanKnowledgeCentre,MosquitoWay,Hatfield,HertfordshireAL109SN,UnitedKingdom
【樂衛(wèi)瑪境內(nèi)聯(lián)系人】
名稱:衛(wèi)材(蘇州)貿(mào)易有限公司
地址:蘇州工業(yè)園區(qū)興浦路168號(hào)2幢第2層
郵政編碼:215126
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