百濟新特藥房提供甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)說明書，讓您了解甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)副作用、甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，甲磺酸阿美替尼片(阿美樂)說明書如下:

【阿美樂修改日期】
2025年04月30日

【阿美樂藥品名稱】
通用名稱：甲磺酸阿美替尼片
商品名稱：阿美樂
英文名稱：AumolertinibMesylateTablets
漢語拼音：JiahuangsuanAmeitiniPian
【阿美樂成份】
阿美樂活性成份為甲磺酸阿美替尼。
化學名稱：N-(5-((4-(1-環丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸鹽

【阿美樂性狀】
阿美樂為淡黃色薄膜衣片，除去包衣后顯類白色至淡黃色。
【阿美樂適應癥】
阿美樂適用于：
用于II-IIIB期具有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的成人非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療，患者須既往接受過手術切除治療，并由醫生決定接受或不接受輔助化療。
接受含鉑放化療期間或之后未出現疾病進展，及具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期、不可切除（III期）NSCLC成人患者的治療。
具有EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的一線治療。
既往經EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時或治療后出現疾病進展，并且經檢測確認存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者的治療。
【阿美樂規格】
55mg（按C30H35N7O2計）。
【阿美樂用法用量】
阿美樂應在具有豐富經驗的腫瘤專科醫生指導下使用。
在使用阿美樂治療前，首先需要明確EGFR突變狀態。應采用經批準的檢測方法確定存在EGFR突變（詳見注意事項）。
劑量及給藥方法
阿美樂推薦劑量為110mg，每天一次口服使用。
肺癌術后患者應持續接受治療，直至疾病復發或出現不能耐受的毒性或治療達3年。
局部晚期或轉移性肺癌患者應持續接受治療，直至出現疾病進展或不可耐受的毒性。
阿美樂空腹或餐后服用均可。建議每天大致同一時間服用，整片吞服，并用一整杯水送服，不要咀嚼或壓碎。如果漏服阿美樂1次，若距離下次服藥時間大于12小時，則應補服阿美樂。
如果患者無法整片吞咽藥物，可將藥片直接溶于50mL不含碳酸鹽的飲用水中，攪拌至完全分散后服用。隨后加入半杯飲用水，保證杯內無殘留，隨即迅速飲用。
需要經鼻胃管喂飼時，應首先用15mL不含碳酸鹽的飲用水將藥物溶解分散，再用15mL飲用水沖洗殘余物。匯集這30mL液體，按照鼻胃管生產商說明書進行喂飼，再用適量的飲用水沖洗鼻胃管。整個喂飼過程應在藥物投入飲用水中30分鐘內完成。
劑量調整
根據患者個體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應減至55mg，每天一次。
注：以上所述級別均指按照美國癌癥研究院-不良事件通用術語標準5.0版（NCI-CTCAE5.0）進行的嚴重程度分級。*如果暫停阿美樂超過3周，未達到恢復用藥標準，則永久停用。#肌肉癥狀（包括但不限于）：肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力。
特殊人群
無需因為患者的年齡、體重、性別和吸煙狀態對劑量進行調整。
肝功能損害
對伴輕中度肝功能損害患者無需進行劑量調整。伴重度肝功能損害的中國患者使用阿美樂的安全性和有效性尚不明確。伴重度肝功能損害患者應慎用阿美樂（見臨床藥理項下的藥代動力學）。
腎功能損害
對伴輕中度腎功能損害患者無需進行劑量調整。伴重度腎功能損害的中國患者使用阿美樂的安全性和有效性尚不明確。患有重度或終末期腎功能損害的患者應慎用阿美樂（見臨床藥理項下的藥代動力學）。
【阿美樂不良反應】
本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由甲磺酸阿美替尼（以下簡稱“阿美替尼”）引起的不良反應及其近似的發生率。由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一個臨床試驗中觀察到的不良反應發生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。
??來自阿美替尼臨床試驗匯總分析的數據

對來自阿美替尼的三項III期隨機對照多中心臨床試驗（HS-10296-03-01，一線治療；HS-10296-304，局部晚期維持治療；HS-10296-302，輔助治療）和一項I/II期聯合設計的國際多中心臨床試驗（HS-10296-12-01，二線治療）的數據進行匯總分析。四項試驗總計有778例NSCLC患者接受阿美樂治療，其中有697例患者暴露于110mg（每天一次）劑量水平。
在110mg劑量水平，常見的（≥10％）不良反應為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹21.8％）、胃腸系統疾病（腹瀉10.8％和口腔炎10.6％）、血液及淋巴系統疾病（貧血10.2％）和心臟器官疾病（心律異常11.5％）。4.6％的患者發生了嚴重不良反應，沒有發生率≥1％的嚴重不良反應。
常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（34.0％）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高（20.4％）、丙氨酸氨基轉移酶升高（19.8％）、白細胞計數降低（16.5％）、血小板計數降低（12.1％）和中性粒細胞計數降低（10.3％）。
在697例患者中，不良反應導致11.6％的患者暫停治療，導致暫停治療的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（4.7％）和丙氨酸氨基轉移酶升高（1.4％）；4.3％的患者因不良反應而減量，導致減量的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（2.4％）；2.3％的患者因不良反應而永久停藥。
臨床試驗中接受阿美替尼110mg劑量治療發生的常見（≥10％）不良反應詳見表2。
注：阿美替尼臨床研究匯總的不良反應包括與研究藥物肯定有關、很可能有關、可能有關及無法判斷的不良事件，除外研究者判斷可能無關及肯定無關的不良事件。
??來自阿美替尼輔助治療III期隨機對照臨床試驗的數據

阿美替尼HS-10296-302研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在接受腫瘤完全切除術伴或不伴化療后的EGFR敏感突變陽性的II-IIIB期NSCLC患者中，評價甲磺酸阿美替尼對比安慰劑的有效性和安全性。該試驗共有106例患者接受阿美替尼（110mg，每天一次）治療，共有107例患者接受安慰劑（110mg，每天一次）治療；阿美替尼組的中位累計暴露時間為27.3月，安慰劑組的中位累計暴露時間為22.2個月。
阿美替尼組常見的（≥10％）不良反應為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹26.4％和瘙癢17.9％）和胃腸系統疾病（口腔炎14.2％和腹瀉11.3％）。0.9％的患者發生了嚴重不良反應。
常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（60.4％）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高（27.4％）、丙氨酸氨基轉移酶升高（26.4％）、白細胞計數降低（15.1％）、血肌酐升高（14.2％）、中性粒細胞計數降低（13.2％）、心電圖QT間期延長（12.3％）和血小板計數降低（12.3％）。
在106例接受阿美替尼治療的患者中，不良反應導致7.5％的患者暫停治療，導致暫停治療的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（3.8％）和心電圖QT間期延長（1.9％）；9.4％的患者因不良反應而減量，導致減量的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（2.8％）、皮疹a（1.9％）和口腔炎b（1.9％）；0.9％的患者因不良反應而永久停藥。
HS-10296-302研究中接受阿美替尼治療發生的常見（≥10％）不良反應詳見表3。

來自阿美替尼局部晚期治療III期隨機對照臨床試驗的數據
阿美替尼HS-10296-304研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在含鉑根治性放化療后未出現進展的不可切除的局部晚期EGFR敏感突變陽性的NSCLC患者中，評價阿美替尼（110mg，每天一次）對比安慰劑的有效性和安全性。該研究共入組147例患者，其中阿美替尼組94例，安慰劑組53例。阿美替尼組的中位累計暴露時間為338天，安慰劑組的中位累計暴露時間為116天。
阿美替尼組常見的（≥10％）不良反應為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹14.9％）。6.4％的患者發生了嚴重不良反應，≥1％的嚴重不良反應為放射性肺炎（5.3％）、下呼吸道感染（1.1％）、肝損傷指標異常（1.1％）、深靜脈血栓形成（1.1％）。
常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（45.7％）、白細胞計數降低（24.5％）、肝損傷指標異常（23.4％）、血小板計數降低（14.9％）和中性粒細胞計數降低（13.8％）。
在94例接受阿美替尼治療的患者中，不良反應導致13.8％的患者暫停治療，導致暫停治療的不良反應（≥1％）為放射性肺炎（6.4％）、血肌酸磷酸激酶升高（3.2％）、白細胞計數降低（1.1％）、肝損傷指標異常（1.1％）、血小板計數降低（1.1％）、中性粒細胞計數降低（1.1％）、肺栓塞（1.1％）和深靜脈血栓形成（1.1％）；4.3％的患者因不良反應而減量，導致減量的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（4.3％）；2.1％的患者因不良反應而永久停藥，導致永久停藥的不良反應（≥1％）為放射性肺炎（1.1％）、血肌酸磷酸激酶升高（1.1％）、下呼吸道感染（1.1％）。
HS-10296-304研究中接受阿美替尼治療發生的常見（≥10％）不良反應詳見表4。

來自阿美替尼一線治療III期隨機對照臨床試驗的數據
阿美替尼HS-10296-03-01研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在既往未接受過系統治療的EGFR敏感突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，評價阿美替尼（110mg，每天一次）對比吉非替尼（250mg，每天一次）的有效性和安全性。該試驗共入組429例患者，其中阿美替尼組214例，吉非替尼組215例；阿美替尼組的中位累計暴露時間為15.0個月，吉非替尼組的中位累計暴露時間為8.3個月。
阿美替尼組常見的（≥10％）不良反應為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹26.6％）、胃腸系統疾病（腹瀉15.4％和口腔炎12.6％）、感染及侵染類疾病（尿路感染17.8％和上呼吸道感染11.2％）、心律異常（19.2％）、貧血（19.2％）和肌肉骨骼及關節疼痛（15.4％）。在41例（19.2％）的心律異常患者中，1例為5級，4例為2級，其余均為1級。14.0％的患者發生了嚴重不良反應，≥1％的嚴重不良反應為肺栓塞（1.4％）、感染性肺炎（1.4％）和四肢靜脈血栓形成（1.4％）。在214例接受阿美替尼治療的患者中，不良反應導致15.9％的患者暫停治療，導致暫停治療的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（5.1％）、肝損傷指標異常（2.8％）和肝功能異常f（1.4％）；4.2％的患者因不良反應而減量，導致減量的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（2.8％）；3.3％的患者因不良反應而永久停藥。
常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括肝損傷指標異常（43.0％）、血肌酸磷酸激酶升高（35.5％）、白細胞計數降低（22.9％）、血小板計數降低（21.0％）、中性粒細胞計數降低（12.6％）、血乳酸脫氫酶升高（11.7％）和心電圖QT間期延長（10.7％）。
HS-10296-03-01研究中接受阿美替尼治療發生的常見（≥10％）不良反應詳見表5。
來自阿美替尼二線治療I/II期聯合設計的單臂臨床試驗的數據
阿美替尼HS-10296-12-01研究是一項開放、單臂、國際多中心的I/II期聯合設計的臨床試驗，在既往經EGFRTKI治療進展的EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，評價阿美替尼的安全性、有效性和藥代動力學特征。該試驗中有364例晚期NSCLC患者接受阿美樂治療，其中有283例患者暴露于110mg（每天一次）劑量水平。阿美替尼的中位累計暴露時間為13.8個月。
在110mg劑量水平，阿美替尼組常見的（≥10％）不良反應為皮膚及皮下組織類疾病（皮疹21.6％和瘙癢13.1％）、胃腸系統疾病（口腔炎11.0％和腹瀉10.2％）、心律異常（12.7％）、肌肉骨骼及關節疼痛（11.7％）和貧血（11.3％）。在36例（12.7％）心律異常患者中，1例為3級，3例為2級，其余均為1級。12.0％的患者發生了嚴重不良反應，≥1％的嚴重不良反應為肺栓塞（2.1％）、感染性肺炎（1.1％）和死亡（1.1％；2例可能無關，1例無法判斷）。在283例患者中，不良反應導致11.7％的患者暫停治療，導致暫停治療的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（5.3％）和肝損傷指標異常（1.1％）；2.5％的患者因不良反應而減量，導致減量的不良反應（≥1％）為血肌酸磷酸激酶升高（1.4％）；2.8％的患者因不良反應而永久停藥。
常見的（≥10％）實驗室檢查異常包括血肌酸磷酸激酶升高（20.1％）、肝損傷指標異常（19.4％）和白細胞計數降低（11.7％）。
HS-10296-12-01研究中接受110mg阿美替尼治療發生的常見（≥10％）不良反應詳見表。
表6HS-10296-12-01研究中接受110mg阿美替尼治療發生的常見（≥10％）不良反應注：HS-10296-12-01研究的不良反應包括與研究藥物肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關及無法判斷的不良事件，僅除外研究者判斷肯定無關的不良事件（NCI-CTCAE4.03版）。
以下術語信息適用于表2、表3、表4、表5和表6。以下術語代表描述某種臨床病癥的一組相關事件，而不僅限于單一事件：
a.皮疹：包括皮疹、痤瘡樣皮炎、藥疹、掌跖紅腫綜合征、皮炎、色素沉著障礙、斑丘疹、蕁麻疹、丘疹、紅斑、斑疹、脂溢性皮炎、瘙癢性皮疹、剝脫性皮疹、皮膚淀粉樣變性、皮膚毒性、皮膚潰瘍、皮膚疼痛、神經性皮炎、皮膚變色、光敏性反應、結節性紅斑、皮膚反應和丘疹樣皮疹；
b.口腔炎：包括口腔潰瘍、口腔黏膜炎、口干、阿弗他潰瘍、舌潰瘍、口腔疼痛、裂縫舌和舌痛；
c.心律異常：包括竇性心動過緩、室上性期外收縮、室性期外收縮、心悸、心律不齊、一度房室傳導阻滯、房性心動過速、竇性心律不齊、竇性心動過速、房顫、左束支阻滯、房撲、心動過速、傳導障礙、起搏點游走、心動過緩、右束支阻滯、期外收縮、室上性心動過速、二度房室阻滯、室上性心律不齊、室性心律失常、心臟呼吸驟停和竇房阻滯；
d.肌肉骨骼及關節疼痛：包括肢體疼痛、背痛、關節痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、肌痛、頸痛、胸部肌肉骨骼疼痛和腰肋疼痛；
e.肝損傷指標異常：包括丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血膽紅素升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、結合膽紅素升高、血非結合膽紅素升高、尿膽紅素升高、總膽汁酸增加、尿中尿膽原增加、甘膽酸升高、尿膽紅素存在、血膽紅素異常、轉氨酶升高和天門冬氨酸氨基轉移酶降低。
f.肝功能異常：包括肝功能異常、藥物誘導的肝損傷、高膽紅素血癥和肝損傷。
重要不良反應
血肌酸磷酸激酶升高
接受阿美樂110mg治療的697例患者中，有237例（34.0％）患者發生血肌酸磷酸激酶升高，其中1級有113例（16.2％），2級有79例（11.3％），3級有34例（4.9％），4級有11例（1.6％），沒有5級的報告。有33例（4.7％）患者暫停阿美樂治療，有17例（2.4％）患者減量，有1例（0.1％）患者終止治療。有1例（0.1％）患者發生血肌酸磷酸激酶升高的嚴重不良反應，未導致終止阿美樂治療或退出試驗。
從開始服藥至首次發生血肌酸磷酸激酶升高的中位時間為64天，血肌酸磷酸激酶升高發生的中位持續時間為44天。發生血肌酸磷酸激酶升高的患者中，大多數患者的血肌酐、血尿素氮和血鉀正常或輕度升高（2例患者發生2級血肌酐升高，1例患者發生2級血尿素升高）。有21例（3.0％）患者既發生過血肌酸磷酸激酶升高（5例3級，7例2級，9例1級），也發生過肌肉骨骼或關節疼痛（5例2級，其余為1級）。14例（2.0％）血肌酸磷酸激酶升高至3級及以上的患者接受了對癥治療。QT間期延長
接受阿美樂110mg治療的697例患者中，有54例（7.7％）患者發生心電圖QT間期延長，其中1級有36例（5.2％），2級有13例（1.9％），3級有5例（0.7％），沒有4級或5級的報告。有4例（0.6％）暫停阿美樂治療，1例（0.1％）減量，沒有患者終止治療。從開始服藥至首次發生QT間期延長的中位時間為44.5天，QT間期延長發生的中位持續時間為38.5天。
心肌收縮力改變
接受阿美樂110mg治療的697例患者中，有8例患者發生左心室射血分數（LVEF）絕對值相對基線下降＞10％且絕對值＜50％；有1例患者發生心力衰竭（4級），主要表現為心跳加快、呼吸急促、肢體末端腫脹和乏力等，在終止阿美樂治療及對癥治療后恢復。
間質性肺病/放射性肺炎接受阿美樂110mg治療的697例患者中，有2例患者發生間質性肺病，均為2級；主要表現為肺間質性改變、呼吸困難、咳嗽或發燒等，在終止阿美樂治療及對癥治療后恢復。
HS-10296-304研究中，既往接受過含鉑放化療的147例患者中，有7例（4.3％）發生放射性肺炎，均為1~2級，來自阿美替尼組。其中導致暫停用藥有6例（6.4％），導致永久停藥1例（1.1％），無患者發生劑量降低。
眼部疾病
接受阿美樂110mg治療的697例患者中，有35例（5.0％）患者發生眼部疾病，表現為干眼、視力疲勞、眼睛不適和眼異物感等。其中1級有27例（3.9％），2級有8例（1.1％），沒有3級及以上報告，均未改變阿美樂治療。從開始服藥至首次發生眼部疾病的中位時間為42天，眼部疾病發生的中位持續時間為93天。
血液學事件
接受阿美樂110mg治療的697例患者中，報告了16.5％的白細胞計數降低、12.1％的血小板計數降低、10.3％的中性粒細胞計數降低和3.3％的淋巴細胞計數降低，其中大部分的嚴重程度為1~2級，3級及以上的比例均低于1％，暫停阿美樂治療或減量或永久停藥的比例均低于1％。
【阿美樂禁忌】
對阿美樂活性成份或任何一種輔料過敏者，禁用阿美樂。
【阿美樂注意事項】
EGFR突變狀態的評價當考慮使用阿美樂治療時，首先需要明確EGFR基因突變陽性狀態。應采用經批準的檢測方法，對采自腫瘤組織樣本的DNA或血漿中循環腫瘤DNA（ctDNA）進行檢測。
通過腫瘤組織或血漿ctDNA檢測后，如果EGFR突變狀態為外顯子19缺失、L858R突變陽性或T790M突變陽性，提示可使用阿美樂治療。然而，如果使用的是血漿ctDNA檢測，且結果為陰性，由于血漿檢測結果可能會出現假陰性，建議在可能的情況下進行腫瘤組織檢測。
血肌酸磷酸激酶升高
對于血肌酸磷酸激酶升高＞5倍正常值上限（CTCAE≥3級）的患者，醫師應建議患者立即報告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力等肌肉癥狀，根據患者的情況進行相應的劑量調整（參見表1）。同時應密切監測患者的血肌酸磷酸激酶、肌紅蛋白、腎功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、體溫及血鉀，建議每周檢測一次。
阿美替尼與下列藥物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉癥狀的風險，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的藥物（如他汀類藥物）和CYP3A4酶強抑制劑類藥物（如環孢菌素、紅霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、煙酸、吉非貝齊、其他纖維酸衍生物或抗人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑）。QT間期延長
阿美樂臨床研究中排除了心臟節律或傳導方面有臨床顯著異常的患者（如QTc間期>470ms）。患有先天性長QT間期綜合征的患者應避免使用阿美樂。伴有充血性心力衰竭、電解質異常或使用已知能夠延長QT間期藥物的患者應定期接受心電圖或電解質的監測。至少兩次獨立心電圖檢測提示QTc間期＞500ms或比基線延長＞60ms的患者應進行劑量調整（參見表1）。QT間期延長合并下列任何一種情況的患者需永久停用阿美樂：尖端扭轉性室性心動過速、多形性室性心動過速或嚴重心律失常的癥狀或體征。
心肌收縮力改變
對于有已知心血管風險及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監測心臟功能，包括在服藥前和服藥期間測定LVEF。對于阿美樂治療期間出現心臟事件相關癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監測包括LVEF測定。
間質性肺病/放射性肺炎
阿美樂臨床研究中，排除了既往存在間質性肺病病史、藥物誘導性間質性肺病、需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動性間質性肺病證據的患者，無此類患者使用阿美樂的數據。阿美樂在110mg劑量水平出現2例2級間質性肺病，在終止阿美樂治療及對癥治療后恢復。對于用藥過程中出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽或發熱等）急性發作和/或不明原因加重的患者，應排除間質性肺病。既往未接受過含鉑放化療的患者，在查找病因期間，應暫停使用阿美樂。如果確診為間質性肺病，則應永久停用阿美樂，并采取必要的治療措施。
對于既往接受過含鉑放化療的患者，發生2級間質性肺病或非感染性肺炎或放射性肺炎，應暫停研究藥物直至癥狀緩解；發生3級及以上間質性肺病或非感染性肺炎或放射性肺炎，應久停用研究藥物。HS-10296-304研究中，阿美替尼組和安慰劑組中分別發生25例（26.6％）和7例（13.2％）導致暫停用藥的放射性肺炎，其中阿美替尼組中有19例與研究藥物無關；阿美替尼組發生1例（1.1％）導致永久停藥的放射性肺炎，判定與研究藥物有關。
對駕駛和操作機器能力的影響
阿美替尼對駕駛和操作機器能力影響的研究尚未開展。由于可能出現乏力和頭暈等不良反應，建議患者在服用阿美樂期間駕駛或操作機器應謹慎。
【阿美樂孕婦及哺乳期婦女用藥】
避孕
育齡期男/女性服用阿美樂期間應避免生育，在完成阿美樂治療后3個月內仍應使用有效的避孕措施。合并服用阿美樂后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風險。
妊娠
目前尚無妊娠女性使用阿美樂的數據，對胎兒可能的安全性風險不詳。根據作用機制，妊娠女性使用阿美樂時可能對胎兒造成危害。
哺乳
目前尚不明確阿美樂或其代謝產物是否會通過人的乳汁排泄。建議阿美樂治療期間及末次給藥后至少3個月內停止哺乳。
【阿美樂兒童用藥】
小于18周歲的兒童或青少年使用阿美樂的有效性和安全性尚不明確。
【阿美樂老年用藥】
阿美樂臨床研究中，110mg劑量水平的697例患者中，有232例（33.3％）患者的年齡≥65歲。在此類患者中不良反應的發生率為81.9％，其中3級及以上不良反應的發生率為18.1％。目前的臨床研究數據表明，老年患者的安全性特征與總體人群無明顯差異，在醫生指導下使用時無需進行劑量調整。
【阿美樂藥物相互作用】
CYP3A4強抑制劑
阿美樂主要由CYP3A4酶代謝，臨床研究顯示阿美樂與CYP3A4強抑制劑聯用會導致暴露量顯著增加（AUC增加3.1~4.0倍），治療期間應慎用對CYP3A4酶有強抑制作用的藥物（如克拉霉素等大環內酯類抗菌藥物、伊曲康唑等三唑類抗真菌藥物和洛匹那韋等抗人類免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制劑）。
CYP3A4強誘導劑
臨床研究顯示阿美樂與CYP3A4強誘導劑聯用會導致暴露量顯著降低（AUC降低約90％），治療期間應慎用對CYP3A4酶有強誘導作用的藥物（如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉和圣約翰草等）。
P-gp底物
臨床研究顯示阿美樂與P-gp底物非索非那定聯用會導致非索非那定暴露升高（Cmax升高約86％，AUC升高約67％），治療期間應慎用為P-gp敏感底物且窄治療窗的藥物（如地高辛、達比加群、秋水仙堿等），如需合并使用，應密切加強安全監測，如有必要可根據藥品說明書下調劑量。
其他
臨床前研究顯示阿美樂為乳腺癌耐藥蛋白多藥轉運通道（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性小或非底物，臨床上阿美樂與BCRP和P-gp的強誘導劑或強抑制劑聯合使用時，發生藥物相互作用的風險較小。臨床前研究中，阿美樂對BCRP有一定抑制作用，臨床上阿美樂與BCRP的底物藥物聯合使用可能存在一定影響。阿美樂治療期間應慎用為BCRP敏感底物且窄治療窗的藥物。如果患者合并服用了這類藥物，應對其安全性進行密切觀察。
【阿美樂藥物過量】
在I期臨床研究期間，有部分患者每日服用阿美替尼的劑量達到220mg（39例）和260mg（6例）。260mg組曾出現1例間質性肺病，在終止用藥并經積極治療后恢復正常。臨床研究中，接受每日220mg阿美樂的患者發生血肌酸磷酸激酶升高的頻率和嚴重程度較110mg劑量出現了增加。在上市后經驗中，人體意外過量服藥方面的經驗還較為有限，其中的所有病例均為孤立的偶發事件，未發生嚴重的臨床后果。若發生藥物過量時，對患者進行密切監測，并根據臨床需要給予合理治療。
【阿美樂臨床藥理】
作用機制
參見藥理毒理相關內容。
藥代動力學
吸收
晚期NSCLC患者單次口服110mg的阿美替尼后，血漿中原型藥物的達峰時間（tmax）中位數為4.00h，峰濃度（Cmax）平均值為318.50ng/mL，體內暴露量（AUC0-∞）平均值為13210.71ng/mL?h。N-去甲基代謝產物HAS-719的達峰時間比原型藥物有所延遲，tmax中位數為17.55h，Cmax平均值為36.52ng/mL，體內暴露量（AUC0-∞）平均值為3756.53ng/mL?h。
110mg每天一次連續給藥后，阿美替尼原型藥物在體內蓄積比（Rac(AUC)）平均值為1.39，活性代謝產物（HAS-719）在體內蓄積比平均值為4.07。提示連續給藥后，阿美替尼原型藥物在體內存在輕微的蓄積，HAS-719在體內也有一定程度的蓄積。在進食高脂肪餐后單次口服阿美替尼110mg時，結果顯示食物對阿美替尼和HAS-719的藥代動力學參數無明顯影響。
群體藥動學分析結果顯示，阿美替尼及其代謝產物HAS-719在局部晚期或轉移性NSCLC患者和用于NSCLC輔助治療患者體內的PK暴露量基本相當。
分布
體外試驗結果顯示阿美替尼和HAS-719體外與人的血漿蛋白結合率均≥99.5％，體內分布較廣。晚期NSCLC患者口服110mg阿美替尼后，其表觀分布容積（Vd/F）為554.20L。
代謝
阿美替尼主要經CYP3A4代謝，少部分經CYP3A5、CYP1A2和CYP2A6代謝，主要活性代謝產物為N-去甲基化代謝物HAS-719。
排泄
阿美替尼110mg單次口服給藥后，主要以原型和代謝物的形式從糞便中排泄，約占劑量的84.75％，從尿液中收集的暴露約占劑量的5.44％。原藥HS-10296和代謝物HAS-719的平均末端半衰期分別為30.62h和55.36h。
肝功能損害
一項阿美替尼在輕中度肝功能損傷患者中的藥代動力學（HS-10296-106）研究結果顯示，輕度肝損傷對HS-10296及其代謝物HAS-719的體內暴露量無顯著影響，而中度肝損傷則會使HS-10296及其代謝物HAS-719的暴露量發生一定程度的降低。群體藥代動力學分析結果顯示，輕度肝功能異常對阿美替尼及其活性代謝產物HAS-719的暴露量和藥代動力學參數影響較小（<10％）。尚無重度肝功能損害在中國患者服用阿美樂的臨床試驗數據。
腎功能損害
尚未對腎功能損害患者進行過獨立的藥代動力學研究。群體藥代動力學分析結果顯示，與腎功能正常（肌酐清除率CLcr≥90mL/min）患者相比，在輕度（60≤CLcr＜90mL/min）和中度（30≤CLcr＜60mL/min）腎功能異常患者中，阿美替尼及其活性代謝產物（HAS-719）清除率接近，暴露水平改變較小（<10％）。在已開展臨床研究中，排除了血肌酐＞1.5×ULN且經Cockcroft-Gault公式計算CLcr＜50mL/min的患者，尚無重度腎功能損害患者服用阿美樂的臨床試驗數據。
遺傳藥理學
目前尚無針對阿美替尼影響療效或代謝的遺傳變異研究。
【阿美樂臨床試驗】
??接受腫瘤完全切除術伴或不伴化療后的EGFR敏感突變陽性的II-IIIB期NSCLC-III期隨機對照試驗（HS-10296-302）

HS-10296-302研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在接受腫瘤完全切除術伴或不伴化療后的EGFR敏感突變陽性的II-IIIB期（AJCC第8版腫瘤分期）NSCLC患者中，評價甲磺酸阿美替尼（110mg，每日一次）對比安慰劑（110mg，每日一次）的有效性和安全性。以基線EGFR突變類型（外顯子19缺失或L858R突變）和術后病理分期（II期、IIIA期N2?和IIIA/B期N2+）進行分層。該研究的主要療效終點為基于獨立評審委員會（IRC）評估的無病生存期（DFS）。次要療效終點包括基于研究者評估的DFS，IRC評估的2年DFS率、3年DFS率、5年DFS率，總生存期（OS）和5年OS率。共214例患者從腫瘤完全切除術（伴或不伴化療）中恢復后，按照1：1比例隨機分配至阿美替尼組（107例）或安慰劑組（107例）。阿美替尼組和安慰劑組的中位隨訪時間均為27.6個月。
阿美替尼組患者的基線特征為：平均年齡59.2歲（范圍30~75歲）；平均體質指數24.05kg/m2（范圍15.8~37.3kg/m2）；男性44.9％，女性55.1％；漢族97.2％；從不吸煙72.0％，既往或正在吸煙28.0％；腺癌100.0％；IB期0.9％，II期44.9％，IIIA期49.5％，IIIB期4.7％；外顯子19缺失47.7％，L858R突變52.3％；1例患者合并原發T790M突變，1例患者合并原發EGFR外顯子20插入突變；東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態（PS）評分為1分63.6％，0分36.4％；94.4％接受過輔助化療（6.9％IB-IIA期，93.1％IIB-IIIB期）。
在接受腫瘤完全切除術伴或不伴化療后的EGFR敏感突變陽性的II-IIIB期NSCLC患者（阿美替尼組和安慰劑組各有106例和104例）中，與安慰劑組相比，阿美替尼組患者的疾病復發或死亡風險降低了83％（阿美替尼組的mDFS未達到，安慰劑組的mDFS為19.4個月，HR0.166，95％CI：0.094,0.294；p＜0.0001）。IRC評估的有效性結果詳見表7，DFS的Kaplan-Meier曲線圖見圖。OS數據尚未成熟。
與安慰劑組相比，阿美替尼在所有預先設定的亞組人群中均顯示出一致的DFS獲益，包括性別、年齡、吸煙史、EGFR突變類型、術后病理分期和ECOGPS評分亞組。
探索性分析結果顯示，阿美替尼組和安慰劑組中疾病復發時存在CNS復發的患者分別為6例患者（5.7％）和17例患者（16.3％）。
表7阿美替尼III期隨機對照試驗（HS-10296-302）IRC評估的無病生存期結果

含鉑根治性放化療后未出現進展的不可切除的局部晚期EGFR敏感突變陽性的NSCLC-III期隨機對照試驗（HS-10296-304）
HS-10296-304研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在含鉑根治性放化療后未出現進展的不可切除的局部晚期EGFR敏感突變陽性的NSCLC患者中，評價阿美替尼（110mg，每天一次）對比安慰劑的有效性和安全性。該試驗按2：1的比例隨機入組，以基線EGFR突變類型（外顯子19缺失VS.L858R突變）、放化療前的腫瘤分期（IIIA期VS.IIIB期和IIIC期）和放化療類型（同步放化療VS.序貫放化療）進行分層。該研究的主要療效終點為根據實體瘤療效評價標準1.1版（RECISTv1.1）由盲態獨立評估委員會（BIRC）評估的無進展生存期（PFS）。次要療效終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、至中樞神經系統（CNS）進展時間和至發生死亡或遠處轉移的時間（TTDM）。該研究截至期中分析日的修訂后意向性分析集共入組142例患者，其中阿美替尼組92例，安慰劑組50例。阿美替尼組的PFS中位隨訪時間為16.4個月，安慰劑組的PFS中位隨訪時間為13.9個月。
阿美替尼組患者的基線特征為：平均年齡59.8歲（范圍39~76歲）；平均體質指數24.16kg/m2（范圍19.1~33.0kg/m2）；男性45.7％，女性54.3％；漢族97.8％；從不吸煙69.6％，既往或正在吸煙30.4％；腺癌90.2％；IIIA期23.9％，IIIB/IIIC期76.1％；外顯子19缺失41.3％，L858R突變58.7％；同步放化療75.0％，序貫放化療25.0％；東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態（PS）評分為1分81.5％，0分18.5％。
與安慰劑組相比，阿美樂顯示出具有統計學和臨床意義的PFS獲益（HR=0.200；95％CI：0.114，0.352；P＜0.0001），阿美替尼組和安慰劑組的中位PFS（mPFS）分別為30.4個月和3.8個月。BIRC評估的阿美樂的有效性結果詳見表8，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖2。在進行OS分析時，中位OS（mOS）數據成熟度較低（成熟度12.7％），其中阿美替尼事件發生比例為12.0％，安慰劑組事件發生比例為14.0％。阿美替尼組mOS數據尚未達到，安慰劑組mOS為36.99個月（HR=0.797；95％CI：0.306，2.074）。
與安慰劑組相比，阿美樂的PFS在所有預先設定的亞組人群中均具有獲益的趨勢，包括放化療前的腫瘤TNM分期（IIIA期；IIIB期和IIIC期），放化療類型（序貫放化療；同步放化療），最佳的放化療反應（完全緩解；部分緩解；疾病穩定），EGFR突變類型（Ex19del；L858R），性別（男；女），年齡（<65；≥65），ECOGPS評分（0分；1分），吸煙史（有；無）。

既往未接受過治療的EGFR敏感突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC-III期隨機對照試驗（HS-10296-03-01）
HS-10296-03-01研究是一項隨機、對照、雙盲、多中心的III期臨床試驗，在既往未接受過系統治療的EGFR敏感突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者中，評價阿美替尼（110mg，每天一次）對比吉非替尼（250mg，每天一次）的有效性和安全性。該試驗按1：1的比例隨機入組，以基線EGFR突變類型（外顯子19缺失或L858R突變）和基線腦轉移狀態（有腦轉移或無腦轉移）進行分層。該研究的主要療效終點為根據實體瘤療效評價標準1.1版（RECISTv1.1）由研究者評估的無進展生存期（PFS）。次要療效終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）和腫瘤緩解深度（DepOR）。該研究共入組429例患者，其中阿美替尼組214例，吉非替尼組215例。阿美替尼組的中位隨訪時間為20.5個月，吉非替尼組的中位隨訪時間為20.7個月。
阿美替尼組患者的基線特征為：平均年齡58.1歲（范圍32~78歲）；平均體質指數23.13kg/m2（范圍16.0~37.0kg/m2）；男性37.4％，女性62.6％；漢族96.7％；從不吸煙72.9％，既往或正在吸煙27.1％；腺癌98.1％；IV期94.4％，IIIB期5.6％；外顯子19缺失65.4％，L858R突變34.6％；東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀態（PS）評分為1分74.8％，0分23.8％；伴有腦轉移26.2％。
與吉非替尼組相比，阿美樂顯示出具有統計學和臨床意義的PFS獲益，阿美替尼組和吉非替尼組的中位PFS（mPFS）分別為19.3個月和9.9個月（HR=0.463；95％CI：0.359，0.596；P＜0.0001）。研究者評估的阿美樂的有效性結果詳見表，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖。在進行OS分析時，中位OS（mOS）數據尚未達到，阿美替尼組24個月的總生存率高于吉非替尼組（70.4％vs.58.8％）。
與吉非替尼組相比，阿美樂的PFS獲益在所有預先設定的亞組人群中均具有優效性，包括EGFR基因突變類型（外顯子19缺失；L858R突變）、基線腦轉移狀態（有；無）、性別（男；女）、年齡（＜65歲；≥65歲）、吸煙史（有；無）和ECOGPS評分（0分；1分）。其中對于EGFR突變類型和基線腦轉移狀態的亞組分析結果顯示，在外顯子19缺失患者中，兩組mPFS分別為20.8個月和12.3個月（HR=0.389，p＜0.0001）；在L858R突變患者中，兩組mPFS分別為13.4個月和8.3個月（HR=0.599，p=0.0102）；在有腦轉移的患者中，兩組mPFS分別為15.3個月和8.2個月（HR=0.376，p＜0.0001）；在無腦轉移的患者中，兩組mPFS分別為19.3個月和12.6個月（HR=0.507，p＜0.0001）。

既往經EGFRTKI治療進展的EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC-II期劑量延伸期試驗（HS-10296-12-01）
在HS-10296-12-01臨床試驗中，包含了一項單臂、開放的II期臨床研究。該研究共入組244例既往經第一/二代EGFRTKI治療進展的EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。這些患者服用的劑量為每日110mg。該研究的主要療效終點為根據RECISTv1.1由IRC評估的ORR。次要療效終點包括DCR、PFS、DoR、DepOR和OS。該研究的中位隨訪時間為11.8個月。
244例患者的基線特征為：平均年齡60.8歲（范圍27~87歲）；平均體質指數23.1kg/m2（范圍15.23~33.66kg/m2）；其中男性41.8％，女性58.2％；均為亞裔人種；73.0％的患者從不吸煙，1.6％正在吸煙，25.4％已戒煙；99.2％的患者為腺癌，0.8％為鱗癌；均為T790M突變陽性，其中63.5％的患者伴19外顯子缺失，34.8％伴L858R突變，1.6％伴其他突變；34.8％的患者ECOGPS評分為0分，65.2％為1分；37.3％的患者伴有腦轉移。
阿美替尼II期研究中由IRC評估的整體有效性數據詳見表，包括ORR、DCR、mPFS和mDoR，mOS數據尚未成熟。
肺癌腦轉移患者的療效數據
在研究治療開始前至少4周內，無需類固醇藥物治療、具有無癥狀性、疾病穩定的中樞神經系統（CNS）轉移患者可入組研究。II期劑量延伸期研究入組了91例研究者判斷基線有腦轉移的患者，其中有23（9.4％）例患者經IRC評估有顱內靶病灶。由IRC根據RECISTv1.1標準評估的腦轉移療效總結如下：CNSORR為60.9％(95％CI：38.5％，80.3％)，其中一例（4.3％）患者為完全緩解（CR）；CNSDCR為91.3％(95％CI：72.0％，98.9％)；CNSmPFS為10.8月（數據成熟度為47.8％）；CNSmDoR為11.3月。
【阿美樂藥理毒理】
藥理作用
阿美替尼是EGFR激酶抑制劑，對EGFR耐藥或激活突變（T790M、L858R和外顯子19缺失）產生不可逆抑制的半數抑制濃度（IC50）較野生型低約10倍。在體外細胞增殖和體內動物腫瘤移植瘤模型中，阿美替尼對攜帶EGFR突變（T790M合并L858R突變；外顯子19缺失）的NSCLC細胞株具有抗腫瘤作用，對野生型EGFR抑制作用較弱。
毒理研究
一般毒性：大鼠經口給藥13周和26周，主要毒性反應為肝臟損傷、肺部炎癥、皮膚反應、胃腸道毒性和眼部檢查異常等，最大耐受劑量分別為60mg/kg和30mg/kg（血漿暴露量為人推薦劑量110mg時的0.4~1.9倍）；犬經口給藥13周和39周，最高非嚴重毒性反應劑量為10mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg時的4.5倍），主要毒性反應為皮膚反應、口腔粘膜炎癥、黏膜增生和眼部檢查異常。
遺傳毒性：阿美替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：阿美替尼給藥劑量達100mg/kg，對雄性大鼠生育力未見明顯不良影響；可影響雌性大鼠早期胚胎發育，引起妊娠黃體數、著床數和活胎數降低，以及著床后丟失率和吸收胎率升高，未見毒性反應劑量為30mg/kg（以mg/m2計，約為人推薦劑量110mg的2倍）。
妊娠大鼠于胚胎著床前至硬腭閉合（妊娠期第6~16天）經口給予阿美替尼最高劑量達100mg/kg（血漿暴露量為人推薦劑量110mg時的3倍）時，未觀察到大鼠胚胎-胎仔發育異常。新西蘭兔生殖毒性試驗中，雌性新西蘭妊娠兔（妊娠期第6~19天）經口給予阿美替尼最高劑量達30mg/kg，在≥15mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg時的0.1倍）時可引起流產、早產和因母體毒性而導致的胎仔發育遲緩，未見致畸作用。
大鼠圍產期毒性試驗中，大鼠于妊娠第6天至哺乳期第21天灌胃給予阿美替尼10、30、100mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量110mg時的0.3、0.8、2.3倍），100mg/kg組母體動物（F0代）可見弓背或肛周污穢、軟便和被毛蓬松，體重和體重增長降低，攝食量減少，子代動物（F1代）可見出生存活率、出生成活率、體重和攝食量降低，身體發育指標（耳廓分離、出毛、睪丸下降、包皮分離）和反射發育指標（觸須定位、平面翻正、向前爬行）的達標日齡延長。阿美樂可透過大鼠血乳屏障進入乳汁。母體和子代發育的未見不良影響劑量為30mg/kg。致癌性：rasH2轉基因小鼠26周致癌性試驗中，連續6個月灌胃給予阿美替尼15、45、150mg/kg（血漿暴露量約為人推薦劑量組110mg時的0.7、2.4、8.8倍），150mg/kg組雄性動物和≥15mg/kg組雌性動物可見哈德氏腺腺瘤發生率增加，150mg/kg組雄性動物和≥45mg/kg組雌性動物可見肺臟和支氣管的細支氣管肺泡腺瘤/微小腺瘤發生率增加，以及150mg/kg組雌性動物可見脾臟血管肉瘤發生率增加。
【阿美樂貯藏】
密封，在30℃以下保存。
【阿美樂包裝】
聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔包裝，加藥用固體紙袋裝硅膠干燥劑，外套聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜袋；
7片/板×1板/袋×1袋/盒、7片/板×1板/袋×2袋/盒、10片/板×1板/袋×1袋/盒、10片/板×1板/袋×2袋/盒、10片/板×1板/袋×3袋/盒。
【阿美樂有效期】
36個月。
【阿美樂執行標準】
YBH00752020
【阿美樂批準文號】
國藥準字H20200004
【阿美樂上市許可持有人】
名稱：江蘇豪森藥業集團有限公司
注冊地址：江蘇省連云港經濟技術開發區
【阿美樂生產企業】
企業名稱：江蘇豪森藥業集團有限公司
生產地址：連云港經濟技術開發區東晉路5號
郵政編碼：222069
客戶服務電話：4008285227周一至周五9:00-17:00（節假日除外）
網址：http://www.hansoh.cn