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抗癌藥物的篩選評價以及非臨床研究臨床試驗的特點介紹

來源： 中國藥易網 作者：百濟動態 發布時間：2007-7-30 16:36:00
 
     癌癥是當今世界上大多數國家的主要死因之一。盡管到目前為止已有數十種化療或輔助抗癌藥物可以用于臨床治療，但大多數藥物只能使病情緩解，無法達到治愈的目的。雖然一些兒童的癌癥或成人皮膚腫瘤有治愈或長期緩解的可能，但大多數死亡率很高而又很常見的癌癥如胃癌、食道癌、肺癌等仍缺乏有效的抗癌藥物。近年來，各國都在抗癌藥物的研究與發展上投入了大量的人力、物力，希望在不久的將來能有所突破。
 
    抗癌藥物研究的分子生物學基礎
    抗癌藥物研究的依據是人們對癌癥生物學的理解。早期人們對于癌癥的了解限于細胞水平，所以大多數藥物的發展著眼于細胞分裂分化和免疫等環節。近年來，腫瘤生物學的進展非常迅速，人們對癌癥的了解深入到了分子水平，比如癌基因的發現，細胞凋亡學說的形成，腫瘤抑制基因的發現等為抗癌藥物的研究與發展提供了新的分子生物學基礎。以下簡述這些方面的研究進展。
 
    一、細胞分裂
    自50年代，人們認為腫瘤細胞比正常細胞分裂快，并應用這一概念發展了一系列的抗癌藥物用于干擾或阻止細胞的分裂。主要包括破壞細胞脫氧核糖核酸（DNA）以及蛋白質代謝的藥物。比如烷化劑（Alkylating   Agents），   DNA拓撲異構酶抑制劑（Topoisomerase Inhibitors）以及抗生素類（Antibiotics）。通過對細胞周期的仔細研究，現在我們知道腫瘤細胞并不比正常細胞分裂得快，只是在任何時間都有較高比例的腫瘤細胞處于分裂期。
 
    二、細胞增殖周期調控  
    因為腫瘤細胞失去了正常細胞的控制機制，在癌組織中的細胞更傾向處于細胞分裂期。根據這一理論，許多抗癌藥物作用于處于分裂期的細胞。如抑制DNA合成的抗代謝藥物（Antimetabolites）和抑制微小管有絲分裂形成的微小管蛋白結合劑（Tubulin—Binding Atents）就是根據此概念發展而來的。
 
    三、腫瘤抗原
    研究表明某些癌癥組織在免疫學上不同于正常細胞，癌癥細胞在一定程度上是“異物”，或者是去分化的細胞，且可能存在特異的腫瘤抗原，這一發現是腫瘤免疫治療的基礎。根據這一概念，人們試圖用各種特異及非特異的方法，提高人體對腫瘤的免疫功能。比如用細胞毒性免疫細胞、單克隆抗體、細胞因子（Cytokins）以及核受體結合劑（VitaminD3 、Retinoids）等治療癌癥。
 
    四、癌基因及其活化
    80年代以來的研究發現，在某些腫瘤細胞中，一些癌基因被激活。若能抑制癌基因的激活，應可治療癌癥。例如研究發現ras癌基因蛋白的激活需要farnesyl蛋白轉移酶的存在，因此farnesyl蛋白轉移酶抑制劑被發展成為抗癌藥物。另外，許多人類腫瘤，如膀胱癌、乳腺癌以及慢性白血病，含有不正常的酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase），因此EGF-受體激酶、erb－B2激酶以及abl激酶等一系列酪氨酸激酶抑制劑被用于發展抗癌藥物。除此以外，調節哺乳類細胞信息傳遞以及細胞周期轉換的絲氨酸／蘇氨酸激酶也用作發展抗癌藥物的靶分子。
 
    五、腫瘤抑制基因
    現在已充分證明，在人體中不僅存在癌基因，而且還存在腫瘤抑制基因，如 P53等。在某些人類癌癥細胞中，腫瘤抑制基因缺失或失去功能，這提供了另一潛在的藥物發展靶分子。大約有30％～50％的癌癥失去了成視網膜細胞瘤（Retinoblastoma，Rb）基因及p53蛋白基因。另外AT，MCC，APC，Von Hipel－Lindan蛋白基因的突變也在某些組織中找到。對于這些突變，可能的潛在治療方法是用基因工程的方法恢復這些基因的功能。
 
    六、細胞分化成熟
    對于哺乳類細胞來說，每次細胞分裂都會失去染色體末端的端粒 DNA（ Telomeric  DNA）。對于正常細胞來說，細胞內貯存的端粒DNA足以補充這一丟失。但腫瘤細胞處于持續分裂期需要更多的端粒DNA，因此需要端粒酶（Telomerase）來補充失去的端粒DNA，否則腫瘤細胞不能無限制地分裂。這給抗癌藥物發展提供了一條新的途徑一使用端粒酶抑制劑。
 
    七、新血管生成
    腫瘤需要新血管的生長才能維持腫瘤的生長。腫瘤細胞能誘導血管生成及促進血流供應。假如沒有新的血供，實體瘤不可能無限生長，直徑不會超過1～2毫米。因此，若能抑制新血管在腫瘤內的生長就能抑制腫瘤的生長。根據這一理論，80年代以來的許多研究致力于發展血管生長調節物。現已發現幾種潛在的靶分子可用于此目的，包括內皮細胞生長因子（VEGF），纖維細胞生長因子（FGF）。 這些調節因子的抗體以及多肽分子抑制劑均可發展成抗癌藥。目前已有部分在動物模型中顯示抗癌治性并進入臨床試驗階段，比如 TNP～470，  Suramin等。
 
    八、DNA修復
    正常細胞存在一套完整的DNA修復機制，而腫瘤細胞一些基因的突變使其失去此功能。這給抗癌藥物的發展提供了一個新方向：一是可以用基因工程的方法修復這些缺陷；二是可以促進腫瘤細胞的這類突變，使腫瘤細胞對化療更敏感。
 
    九、細胞凋亡
    自70年代以來，研究發現許多細胞組織具有周期性的自我生長調節機制。一些細胞在組織發育的一定階段將自然死亡。通常把這種現象稱為細胞程序化死亡或細胞調亡。這一過程涉及到細胞內外的一系列信息傳遞過程。進入這一過程的細胞發生一系列的特征性形態學和生化的變化，以至最終死亡。許多人類疾病據說與細胞凋亡的增加或減少有關。腫瘤細胞可能失去細胞凋亡的功能，恢復這一功能可用于腫瘤治療。現認為大多數臨床使用的抗癌藥物可引起特定癌癥細胞的細胞調亡。另外，與正常細胞相比，腫瘤細胞對細胞凋亡的誘導更為敏感。這或許可以解釋作用于細胞分裂的抗癌藥物為何更易殺死腫瘤細胞。現發現某些癌基因的激活及腫瘤抑制基因的丟失可抑制細胞凋亡，因此，如能抑制癌基因或修復腫瘤抑制基因功能或許可以解決某些癌癥對現有化療藥物不敏感的問題。研究細胞凋亡是近年來分子生物學領域的一個熱點，許多與細胞凋亡有關的信息傳遞、蛋白酶活性的研究可望為腫瘤治療提供更新的手段。
 
    十、腫瘤的抗藥性
    在腫瘤治療中，另一嚴峻挑戰是抗藥性。許多腫瘤細胞對一系列相關或不相關的藥物均具有抗藥性。這一領域也是抗癌藥物研究的重點。腫瘤抗藥性可能與減少對藥物的吸收與攝取、加快藥物的降解代謝、加快藥物從細胞內的排出以及特殊蛋白的表達有關。已發現多種與抗藥性有關的基因，抑制這些基因的表達可望達到提高或恢復腫瘤組織對藥物的敏感性。
 
    十一、細胞信息傳遞
    各種細胞生長因子、細胞因子、蛋白激酶等均存在于正常及腫瘤細胞，但是其活性程度及表達水平有差異。一般說來，由于與細胞增殖有關，這些因子在腫瘤細胞中的活性較高，或對腫瘤細胞的增殖比起正常組織（不分裂）更為必需。因此，調節或抑制細胞信息傳遞系統可能成為新的抗癌藥物的發展依據。例如，近年來許多調節蛋白激酶C和蛋白激酶A的藥物正在進行臨床試驗。許多天然藥物也作用于細胞信息傳遞系統。
 
    十二、聯合療法
    上述靶分子都可能作為單一藥物的發展基礎。但是，現在的趨勢是發展聯合療法，不僅是多種化療藥物聯合使用，還包括與生物制劑、放射等療法的聯合使用。這些聯合療法的機制大致包括：各種療法作用于不同的細胞周期；提高腫瘤細胞的敏感性；使腫瘤細胞停留在對化療敏感的細胞周期；降低藥物在人體內及細胞內的降解速度；提高藥物對腫瘤組織的針對性分布及攝取率；提高正常組織對藥物副作用的抵抗力。
 
 
    化療藥物的篩選與評價
    化療藥物的篩選可采用各種不同的方法，但總的來說可歸納為兩大類，一類是按已往經驗來尋找新藥，另一類則是按腫瘤生物學和分子生物學特征來推斷及設計新藥。篩選的方法難易程度不等，但關鍵是這些系統必須能在較短的時間內篩選大量的化合物。化療藥物篩選的主要目的是找出具有發展前途的先導化合物，然后對這些化合物作進一步的改進使其適用于臨床治療。
    下面將著重討論美國國立癌癥研究所（NCI）現采用的化療藥物篩選方法，并對其它方法亦作一簡要的介紹。
    一、NCI所用的體外化療藥物篩選法
    簡單地說，NCI的體外化療藥物篩選系統由60種不同的人體腫瘤細胞株組成，測定每個受試化合物在一定濃度范圍抑止各腫瘤細胞的生長的能力或細胞毒性程度。以常規采用的篩選試驗為例，在實驗開始前一天，所有60種腫瘤細胞株細胞先接種在96孔細胞培養板上，然后將受試化合物10倍梯度稀釋，一般最高濃度采用10－4mol。每種化合物試驗5種不同濃度。樣品加入細胞懸液后培育48小時。此后用細胞染色法測定細胞的生長曲線，用sulforhodamine染色，再測定吸光度用以估計細胞數目。根據比色結果畫出60條劑量一反應曲線，然后計算出50％生長抑止濃度（GI50），100％生長抑止濃度（TGI）以及50％細胞死亡濃度（LC50）。再將各細胞系的GI50、TGI和LC50匯總畫出均數圖，從此圖可以大致看出該化合物對不同的腫瘤細胞株的抑止能力。然后用計算機進行計算、模擬、比較，評價受試化合物的特征是否與某一類已知化療藥物類似，從而推測可能存在的抗癌機制。據統計，NCI到目前為止已篩選了近460000種化合物。用NCI體外化療藥物篩選系統得出的數據也可用于指導將來對主要化合物的改造，使化合物的藥理及毒理性質更為理想。
 
    二、以分子生物學為基礎的化療藥物篩選方法
    近年來，對腫瘤的分子生物學研究取得了很大的進展，這給化療藥物的發展提供了一些新的目標。現在已有許多采用X射線衍射、蛋白結晶、基因配對等方法來推斷及設計抗癌藥物。這些方法往往開拓了一些全新的途徑，但其缺點是這些化合物不一定對腫瘤細胞有選擇性。另外，這些化合物是否能進入腫瘤細胞也是一大問題。因此，任何采用非細胞系統篩選的化合物都必須經過細胞系統以及合適的動物模型的檢定才能進入臨床試驗。
 
    三、經典的化療藥物篩選模型  
    1985年NCI建立體外細胞篩選系統。在此之前，NCI抗癌藥物的篩選方法主要采用體內腫瘤模型來進行。將白血病細胞株L1210及P388植入免疫缺陷鼠體內，待腫瘤長成后再給予不同劑量的篩選化合物，然后觀察所試化合物是否能抑制腫瘤細胞的生長，甚至使腫瘤細胞死亡、消失。然后再作計算分析，得出最小抑制劑量、中位抑制劑量、LC50等指標；以這些指標作為衡量受試化合物的抗癌作用強度。這一方法的優點是得到的藥物可穿過細胞膜以及某些生理屏障，缺點是所得到的藥物僅對快速分裂的腫瘤（如白血病、淋巴瘤）療效較好，而對實體瘤的治療遠不盡人意。針對這一問題，  NCI在1985年對抗癌藥物的篩選過程作了如下重大改變：①利用以腫瘤種類為指導的體外細胞篩選法取代體內篩選法；②利用實體瘤細胞株取代白血病細胞株；③用相對小量的原始材料用于初篩；④重新強調利用生物實驗指導天然物中具抗癌活性成分的篩選。
 
    體內實驗的免疫缺陷鼠腫瘤模型現已不常用于藥物的初篩，而常規用于對初篩所得的先導藥物作進一步測試以觀察評估化合物對不同的實體瘤的治療作用。

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