腫瘤抗新生血管藥物的研究進(jìn)展

一、概述

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移是一個依賴于血管的過程，當(dāng)腫瘤體積超過1mm3～2mm3時，維持其生長靠新生血管的生成。因而以新生血管為靶點(diǎn)對腫瘤進(jìn)行生物治療成為近年來的研究熱點(diǎn)。腫瘤血管生成是由腫瘤血管生成因子（正調(diào)）和抗腫瘤血管生成因子（負(fù)調(diào)）共同調(diào)控的，目前已發(fā)現(xiàn)20多種腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子，如VEGF、TGF、bFGF、Angiogenin、PDGF等因子促進(jìn)新生血管生成，Angiostatin、Endostatin、Vasostain、Tumstatin、IL-12等因子可抑制新生血管生成。因此，這些因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的標(biāo)記物都可設(shè)計(jì)為腫瘤抗血管生成治療的靶點(diǎn)。

抗血管生成治療與化療和放療相比有以下幾個優(yōu)點(diǎn)：①容易靶向血管；②腫瘤細(xì)胞不易產(chǎn)生耐藥性；③腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的有限損傷就可造成大量腫瘤細(xì)胞的生長抑制，不會對骨髓和造血器官產(chǎn)生毒性；④抗血管生成治療可應(yīng)用到很多中惡性腫瘤，具有廣譜性。

一個理想的抗血管藥應(yīng)具有以下兩個特點(diǎn)：①其靶點(diǎn)只表達(dá)于腫瘤組織的內(nèi)皮細(xì)胞；②能有效地抑制新生血管的形成。

二、腫瘤抗新生血管治療藥物

80年代初，F(xiàn)olkman就提出了腫瘤生長依賴于新血管形成的理論假說，根據(jù)該假說，通過切斷血管、斷絕血供便可能阻斷腫瘤生長。隨后有關(guān)血管生成方面的研究和許多重要的腫瘤血管生成因子和抗腫瘤血管生成因子先后被發(fā)現(xiàn)，致使針對各種血管生成調(diào)節(jié)因子的靶向藥物研究方興未艾。目前主要以VEGF、VEGFR、MMP、Integrin等為靶點(diǎn)結(jié)合適量的化療和放療進(jìn)行抗腫瘤新生血管治療，近幾年抗腫瘤血管藥研究進(jìn)展非常迅速，全世界大約有75種抗血管藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，大多數(shù)處于Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，但至少有12種已進(jìn)入或已完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，即將上市。

臨床試驗(yàn)的抗腫瘤血管藥主要圍繞以下幾個方面展開。

①直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的藥物：TNP-470（煙曲霉素衍生物）是第一個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抑血管藥物，它對內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成都具有強(qiáng)烈抑制作用，它與吉西他濱或順鉑聯(lián)合使用，Ⅲ期臨床用于宮頸癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等實(shí)體瘤治療顯示出了明顯的抗腫瘤活性。老鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性血管生成抑制因子——血管抑素（angiostatin）和內(nèi)皮抑素（endostatin）都對腫瘤新生血管生成有強(qiáng)烈抑制作用，且沒有發(fā)現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。令人興奮的是，聯(lián)合使用這兩種抑制因子可以徹底根除小鼠體內(nèi)的移植瘤。但這兩種血管生成抑制因子進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，只取得了很有限的療效，表明動物試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)之間還是有較大差距。

②抑制血管生成因子活化的藥物：血管生成因子在腫瘤發(fā)生與轉(zhuǎn)移過程中起重要的作用，是腫瘤抗血管生成治療的靶點(diǎn)。Genentech公司開發(fā)的人源VEGF單抗Bevacizumab可以直接封閉VEGF，作為抗腫瘤血管生成抑制劑已進(jìn)入了Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用于轉(zhuǎn)移性直腸癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、乳腺癌、頭頸部癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤的治療，是一種廣譜的抗腫瘤藥物。另外還有SU5416（Ⅱ/Ⅲ期臨床）可封閉VEGF-R，治療多種惡性腫瘤；SU6668（Ⅰ期臨床）可直接封閉VEGF-R2、FGF-R、PDGF-R的活性，用于多種晚期惡性腫瘤治療；Thalidomide（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床）它可減少VEGF、bFGF、TNF等的表達(dá)，單獨(dú)或結(jié)合少量化療用于多種晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療。這些抑制血管生成因子活化的藥物單獨(dú)或結(jié)合適量化療、放療用于多種晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療，都有較好的抗血管生成和抗腫瘤作用。

③基質(zhì)蛋白酶抑制劑： 基質(zhì)蛋白酶（MMP）是一種蛋白水解酶，可使細(xì)胞外基質(zhì)降解，它在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和血管形成過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。基質(zhì)蛋白酶抑制劑（MMPI）可以通過抑制金屬蛋白酶起到抗腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的作用。BMS-275291是一種MMPI，它與化療聯(lián)合使用Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療；COL-3是MMP2和MMP9抑制劑（Ⅰ/Ⅱ期臨床）；AE-941是MMP2、MMP9和MMP12抑制劑，它可以封閉VEGF和它受體的結(jié)合，Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療多發(fā)性骨髓瘤，Ⅲ期臨床試驗(yàn)用于腎癌和非小細(xì)胞肺癌的治療。

④粘附分子/整合素抑制劑：腫瘤細(xì)胞的粘附性在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中起著極為重要的作用。粘附分子如整合素可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，另外它還可啟動某些細(xì)胞逃逸機(jī)制抑制細(xì)胞凋亡。因此抑制了粘附分子/整合素的信號傳導(dǎo)就可起到抗腫瘤作用。Vitaxin是一種抗avb3的單克隆抗體，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于治療晚期直腸癌；EMD121974是一個抗avb3的小分子，進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，也有很好的療效。

⑤機(jī)制不清楚或沒有特異性機(jī)制的抗血管藥物：除了以上幾大類抗腫瘤藥物外，異種血管內(nèi)皮細(xì)胞疫苗可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗腫瘤血管作用，動物試驗(yàn)表明異種血管內(nèi)皮細(xì)胞既可對小鼠起到免疫保護(hù)作用，同時對腫瘤也具有治療效果，異種內(nèi)皮細(xì)胞疫苗還可打破免疫耐受對多種腫瘤具有治療作用。

三、腫瘤抗新生血管生成治療面臨的問題和展望

關(guān)于腫瘤血管生成研究近年來進(jìn)展很快，并取得了很多有價值的研究成果，針對多種血管生成因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物設(shè)計(jì)了很多抗腫瘤血管生成藥物，并有多種藥物進(jìn)入了臨床研究階段。可是在抗腫瘤血管生成藥物臨床試驗(yàn)中遇到了幾個問題，主要有以下幾個方面：

①如何確定臨床試驗(yàn)所使用的最佳劑量和用藥時間：因?yàn)榭寡�管生成治療是一個長期、慢性的治療過程，臨床研究發(fā)現(xiàn)endostatin低劑量、持續(xù)給藥比大劑量給藥效果更好。不同的腫瘤對于給藥劑量會產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)的VEGF單抗Bevacizumab治療晚期直腸癌時，使用5mg/kg劑量時對40%病人有效，而使用10mg/kg 劑量時只對24%病人有效；當(dāng)用它治療非小細(xì)胞肺癌時15mg/kg劑量比7.5mg/kg更有效。

②動物試驗(yàn)與臨床試驗(yàn)的差異：如SU5416在動物試驗(yàn)和早期臨床試驗(yàn)效果很好，當(dāng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)時效果很差；angiostatin和endostatin也一樣，動物試驗(yàn)表明它們對腫瘤新生血管生成有強(qiáng)烈抑制作用，但后期臨床試驗(yàn)都失敗了。

③抗血管生成治療如何與化療、放療及其他生物治療進(jìn)行有效結(jié)合：在動物模型試驗(yàn)中顯示微血管內(nèi)皮細(xì)胞是放療作用的首要靶點(diǎn)，有研究表明如果放療前先用angiostatin處理，放療靶向損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞作用將比單一的放療效果更好。

④毒副作用：抗血管藥物毒副作用主要表現(xiàn)為：形成血栓、出血、生殖/排卵/妊娠功能障礙、傷口愈合延遲等其他多種毒副作用。例如，SU5416在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)19個病人中有8個產(chǎn)生血栓反應(yīng)；Iressa在治療非小細(xì)胞肺癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，療效很好，但在美國有0.3%的病人合并嚴(yán)重的肺部疾病，其中大約1/3的病人因此死亡，而在日本有2%的病人合并嚴(yán)重的肺部疾病。

⑤微血管的標(biāo)記和計(jì)數(shù)：在腫瘤血管生成研究中的結(jié)果差異，可能涉及到病理的篩選、樣本的大小、隨訪時間的長短等因素，其中微血管的標(biāo)記和計(jì)數(shù)最為重要，因此，在腫瘤血管生成研究中對微血管的標(biāo)記和計(jì)數(shù)的全過程應(yīng)采用規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、客觀的方法，只有這樣才能得到可靠的數(shù)據(jù)資料和客觀合理的結(jié)論。

⑥尋找新的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物：新的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)對抗血管靶向治療具有重要作用，目前主要技術(shù)有Microarray、SAGE、phage display、proteomics、function genomic methods、cDNA library、peptide library等技術(shù)。

隨著血管生成和腫瘤發(fā)生機(jī)制的深入研究，以及抗血管生成藥物不斷開發(fā)和深入研究，可以樂觀估計(jì)抗血管生成治療將成為一種繼化療、放療、免疫治療后腫瘤新的治療方法，在腫瘤治療中會日益受到重視，發(fā)揮越來越大的作用，具有良好的發(fā)展前景。

（魏于全 鄧洪新 丁振宇）