神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的表現(xiàn)
　　甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)注射和全身用藥后容易引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性，HD-甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)化療后導(dǎo)致的神經(jīng)毒性更為嚴(yán)重。有些患者的神經(jīng)毒性反應(yīng)較溫和，呈一過(guò)性，而有些患者的神經(jīng)毒性反應(yīng)相當(dāng)嚴(yán)重，可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)缺陷甚至死亡。
　　甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)注射不良反應(yīng)根據(jù)臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間分為急性、亞急性和遲發(fā)性。急性神經(jīng)毒性如化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，通常在鞘內(nèi)注射后12小時(shí)內(nèi)發(fā)生，有明顯腦膜刺激癥狀。與患者個(gè)體差異、藥品質(zhì)量、藥物濃度、推注速度及操作不當(dāng)?shù)纫蛩赜嘘P(guān)；慢性神經(jīng)毒性主要是引起壞死性脫髓鞘腦白質(zhì)病，表現(xiàn)為驚厥、癲癇、言語(yǔ)障礙、肢體癱瘓、癲癇發(fā)作、癡呆、腦電圖異常、全身抽搐、四肢無(wú)力、定向力障礙、尿失禁、認(rèn)知功能障礙、嗜睡、惡心頭痛；另外也可以引起外周神經(jīng)病變。

　　發(fā)生機(jī)制
　　抗代謝藥物的中樞神經(jīng)毒性作用，損傷部位往往是蛛網(wǎng)膜下的神經(jīng)根部。根據(jù)文獻(xiàn)的報(bào)道進(jìn)行歸納，甲氨蝶呤（MTX）鞘內(nèi)注射引起的神經(jīng)毒性可能機(jī)制有：
　　與代謝動(dòng)力學(xué)有關(guān) 甲氨蝶呤（MTX）在不同患者體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等過(guò)程存在著很大的個(gè)體差異。有報(bào)道稱甲氨蝶呤（MTX）排泄延遲的發(fā)生率為12．1％，這與用藥方式無(wú)關(guān)，而與患者的個(gè)體差異有關(guān)，排泄延遲的發(fā)生大大增加了甲氨蝶呤（MTX）的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。還有研究發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔粘連、梗阻等會(huì)引起脊髓局部的甲氨蝶呤（MTX）濃度過(guò)高，研究證實(shí)，有神經(jīng)毒性癥狀患者腦脊液中甲氨蝶呤（MTX）濃度較無(wú)癥狀者高出13．8倍。
　　與藥物對(duì)中樞神經(jīng)直接作用有關(guān) 甲氨蝶呤（MTX）對(duì)神經(jīng)直接的毒性作用很可能是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的結(jié)果。局部濃度過(guò)高可以刺激神經(jīng)根、馬尾神經(jīng)引起截癱。
　　鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤（MTX）可產(chǎn)生遲發(fā)性短暫癱瘓和面癱。這些患者經(jīng)過(guò)腦電圖檢查表明主要運(yùn)動(dòng)中樞或多發(fā)性神經(jīng)根受損。尸檢發(fā)現(xiàn)患者死于彌漫性軸索、腦干或小腦損傷。從解剖學(xué)看，鞘內(nèi)藥物是脊索壞死的病因。
　　近年來(lái)研究表明，甲氨蝶呤（MTX）進(jìn)入細(xì)胞后，形成甲氨蝶呤（MTX）聚谷氨酸鹽（MTX PG），甲氨蝶呤（MTX）與MTX PG通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶活性，影響核酸和蛋白質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。決定甲氨蝶呤（MTX）作用強(qiáng)度的因素是細(xì)胞內(nèi)甲氨蝶呤（MTX）和甲氨蝶呤（MTX）PG的濃度和停留時(shí)間。甲氨蝶呤（MTX）PG在細(xì)胞內(nèi)的停留時(shí)間比甲氨蝶呤（MTX）長(zhǎng)，細(xì)胞內(nèi)甲氨蝶呤（MTX）PG的累積量是發(fā)生細(xì)胞毒性的主要因素。
　　甲氨蝶呤（MTX）在抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成的同時(shí)也抑制了正常神經(jīng)細(xì)胞DNA合成，這能夠?qū)е录顾枳冃詨乃蓝�出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)。
　　研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤（MTX）顯著刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活性，有明顯的增強(qiáng)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞新陳代謝的作用，表明甲氨蝶呤（MTX）對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有明顯影響，這種影響可能也與甲氨蝶呤（MTX）不良反應(yīng)相關(guān)。
　　另外，化療致中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激損傷的另一個(gè)可能的機(jī)制。氧化和非氧化的磷酸卵磷脂為中樞神經(jīng)細(xì)胞膜的主要成分。在ALL患者中強(qiáng)化期化療后氧化磷酸卵磷脂濃度增高。這是由于甲氨蝶呤（MTX）相關(guān)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致的氧化的磷酸卵磷脂濃度較高，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。
　　與甲氨蝶呤（MTX）誘導(dǎo)的腦脊液生物化學(xué)改變有關(guān) 甲氨蝶呤（MTX）誘導(dǎo)的腦脊液生物化學(xué)變化對(duì)其導(dǎo)致的神經(jīng)毒性的發(fā)病機(jī)制起主要作用。有研究發(fā)現(xiàn)淋巴瘤患者應(yīng)用HD-MTX鞘內(nèi)注射后，腦脊液中高半胱氨酸的濃度顯著的升高，明顯的高于對(duì)照組，且5-甲基四氫葉酸耗竭。
　　另有報(bào)道甲氨蝶呤（MTX）導(dǎo)致的白質(zhì)腦病與蛋氨酸代謝多態(tài)性有關(guān)，甲氨蝶呤（MTX）抑制核酸和蛋氨酸的合成，蛋氨酸是中樞髓鞘形成的必須物質(zhì)，髓鞘生成被阻斷可導(dǎo)致神經(jīng)性白質(zhì)腦病。如果及時(shí)補(bǔ)充足量的葉酸能使高半胱氨酸逆轉(zhuǎn)為蛋氨酸，降低腦脊液中高半胱氨酸的濃度，同時(shí)為中樞髓鞘形成提供必需的蛋氨酸，從而起到改善神經(jīng)毒性的作用。
　　與臨床應(yīng)用中的相關(guān)因素有關(guān) ①藥品質(zhì)量問(wèn)題：注射藥物的pH、離子含量和滲透壓異常；②操作問(wèn)題：與進(jìn)針部位、操作者的熟練程度等有關(guān)；反復(fù)鞘內(nèi)注射，藥物累積劑量較大，如多次腰穿致硬膜外腦脊液中甲氨蝶呤（MTX）滲漏和開(kāi)放性顱內(nèi)壓下降，以及腦脊液中高甲氨蝶呤（MTX）濃度造成異常腦脊液動(dòng)力學(xué)改變都可能造成不良反應(yīng)的發(fā)生；③用藥方式的問(wèn)題：高劑量靜脈化療的聯(lián)合用藥、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)；④患者本身的問(wèn)題：局部葉酸缺乏、外傷，甚至年齡等，與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生有關(guān)。

　　預(yù)防和治療措施
　　甲氨蝶呤（MTX）神經(jīng)毒性可以由氨茶堿緩解。腺苷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，腺苷可能是甲氨蝶呤（MTX）誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)的中介物質(zhì)，腺苷在中樞系統(tǒng)的釋放介導(dǎo)了甲氨蝶呤（MTX）的神經(jīng)毒性，這種反應(yīng)毒性能被受體部位氨茶堿取代腺苷緩解。因?yàn)榘辈鑹A為腺苷競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，故采用氨茶堿治療可緩解其毒性反應(yīng)，且不降低甲氨蝶呤（MTX）抑制腫瘤細(xì)胞的作用。使用甲氨蝶呤（MTX）發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，經(jīng)過(guò)常規(guī)治療無(wú)效后，給予氨茶堿2．5mg•kg^-1•h^-1或者口服速釋氨茶堿片。
　　用藥后應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腦脊液中的甲氨蝶呤（MTX）濃度。應(yīng)用低劑量的甲氨蝶呤（MTX）神經(jīng)毒性發(fā)生可能減少，周期性檢測(cè)腦脊液中甲氨蝶呤（MTX）濃度，依此濃度調(diào)整給藥劑量可預(yù)防嚴(yán)重神經(jīng)毒性的發(fā)生。如果發(fā)現(xiàn)濃度過(guò)高引發(fā)的神經(jīng)毒性，可以考慮使用足量的亞葉酸制劑緩解其毒性，但用亞葉酸解救后某種程度上也降低了甲氨蝶呤（MTX）的療效，因此使用亞葉酸的時(shí)機(jī)、劑量、及解救次數(shù)應(yīng)恰到好處。
　　鞘內(nèi)注射時(shí)，采用創(chuàng)傷性小的24G圓頭側(cè)孔針，以減輕對(duì)脊髓的損傷。提高操作人員的技術(shù)水平，在行鞘內(nèi)注射時(shí)，掌握穿刺術(shù)的要領(lǐng)和方法，動(dòng)作輕巧、敏捷，推注藥物時(shí)切忌用力過(guò)大、速度過(guò)快，要耐心、細(xì)心地緩慢推注，并觀察記錄患者治療后的生命體征。