百濟(jì)新特藥房提供苯丁酸鈉顆粒(瑞本納平)說(shuō)明書(shū)，讓您了解苯丁酸鈉顆粒(瑞本納平)副作用、苯丁酸鈉顆粒(瑞本納平)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過(guò)商店,專家指導(dǎo)用藥，苯丁酸鈉顆粒(瑞本納平)說(shuō)明書(shū)如下:

【瑞本納平藥品名稱】
通用名稱：苯丁酸鈉顆粒

【瑞本納平成份】
瑞本納平主要成份為苯丁酸鈉

【瑞本納平性狀】
瑞本納平為白色或類(lèi)白色顆粒

【瑞本納平適應(yīng)癥】
作為輔助治療藥物，用于氨基甲酰磷酸合成酶缺乏癥、鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥或精氨基琥珀酸合成酶缺乏癥引起的尿素循環(huán)異常患者。瑞本納平適用于所有新生兒期（出生28天內(nèi)）出現(xiàn)完全酶缺乏癥的患者，也適用于有高血氨性腦病病史的遲發(fā)型（部分酶缺乏癥，發(fā)生于出生1個(gè)月后）患者。

【瑞本納平規(guī)格】
150g/瓶（每1g含苯丁酸鈉0.94g）

【瑞本納平用法用量】
瑞本納平應(yīng)在具有尿素循環(huán)異常治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生監(jiān)督下使用。應(yīng)口服給藥或者經(jīng)胃造口管或鼻胃管給藥。重要的是要盡早明確診斷并立即開(kāi)始治療以提高生存率。任何急性高氨血癥發(fā)作都應(yīng)視為危及生命的緊急事件。
1、推薦劑量
臨床經(jīng)驗(yàn)中苯丁酸鈉的每日總劑量通常為：
?450-600mg/kg/H（體重＜20kg的新生I?嬰幼兒和兒童）
?9.9-13.0g/m7B（體重＞20kg的兒童、青少和成人）
尚未確定每日劑量超過(guò)20g苯丁酸鈉的安全性和有效性。
2.劑量調(diào)整方案
應(yīng)根據(jù)患者的蛋白耐受情況和促進(jìn)生產(chǎn)發(fā)育所需的每日膳食蛋白質(zhì)攝入量，調(diào)整個(gè)體的每日給藥劑量
治療監(jiān)測(cè)：氨，精氨酸，必需氨基酸（特別是支鏈氨基酸），卡尼汀和學(xué)清蛋白的血漿水平應(yīng)維持在正常范圍內(nèi)，血漿谷氨酰應(yīng)保持在低于1000umol/L的水平。
營(yíng)養(yǎng)管理:服用瑞本納平時(shí)，應(yīng)限制蛋白質(zhì)飲食，在某些情況下，應(yīng)補(bǔ)充必需氨基酸和卡尼汀。
診斷有新生兒期氨基甲酰磷酸合成酶缺乏癥或鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥的患者應(yīng)補(bǔ)充瓜氨酸或精氨酸，補(bǔ)充量為0.17g/kg/日或3.8g/m2/日.
診斷有精氨基琥珀酸合成酶缺乏癥的患者應(yīng)補(bǔ)充精氨酸，補(bǔ)充量為0.4-0.7g/kg/日或者8.8-15.4g/m2/日。
如果指示需要補(bǔ)充熱量卡路里，推薦使用不含蛋白質(zhì)的產(chǎn)品
應(yīng)于每餐時(shí)或進(jìn)食時(shí)服用每日總劑量的均分劑量(比如小齡兒童每日服用4-6次)。應(yīng)將瑞本納平顆粒與固體食物(如土豆泥或蘋(píng)果醬)或液體食物(如飲用水、蘋(píng)果汁、橙料或無(wú)蛋白嬰兒配方奶粉)混勻后服用。
每藥匙(小)相當(dāng)于1.2g苯丁酸鈉。
每藥匙(中)相當(dāng)于3.3g苯丁酸鈉。
每藥匙(大)相當(dāng)于9.7g苯丁酸鈉。
量取藥品顆粒前請(qǐng)輕輕搖晃瓶子。

【瑞本納平不良反應(yīng)】

在臨床試驗(yàn)中，56％患者至少發(fā)生了一例次不良事件，然而78％的不良事件被認(rèn)為與瑞本納平不相關(guān)。不良反應(yīng)主要涉及生殖和胃腸系統(tǒng)。根據(jù)系統(tǒng)器官分類(lèi)和發(fā)生頻率，列出不良反應(yīng)如下。發(fā)生頻率定義為：十分常見(jiàn)(>1/10),常見(jiàn)(>1/100,<1/10),偶見(jiàn)(>1/1000,<1/100),罕見(jiàn)(>1/10000,<1/1000),十分罕見(jiàn)(VI/10000),未知(根據(jù)已有數(shù)據(jù)無(wú)法評(píng)估)。在每個(gè)頻率分組內(nèi)，按照不良反應(yīng)嚴(yán)重程度遞減的順序進(jìn)行如下排列。血液及淋巴系統(tǒng)常見(jiàn)：貧血，血小板減少癥，白細(xì)胞減少癥，偶見(jiàn)：再生障礙貧血，瘀斑代謝及營(yíng)養(yǎng)常見(jiàn)：代謝性酸中毒，堿中毒，食欲下降精神常見(jiàn)：抑郁，易激惹神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)：暈厥，頭痛心臟常見(jiàn)：水腫偶見(jiàn)：心律不齊胃腸系統(tǒng)常見(jiàn)：腹痛，嘔吐，惡心，便秘，味覺(jué)異常。偶見(jiàn)：胰腺炎，消化性潰瘍，直腸出血，胃炎皮膚及皮下組織常見(jiàn)：皮疹、皮膚氣味異常腎臟及泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)：腎小管酸中毒生殖系統(tǒng)及乳腺十分常見(jiàn)：閉經(jīng)，月經(jīng)不規(guī)則各類(lèi)檢查常見(jiàn)：血鉀降低、白蛋白降低、總蛋白和磷酸鹽降低。血堿性磷酸酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素增加、尿酸升高、氯化物增加、磷酸鹽和鈉增加。體重增加。曾報(bào)道過(guò)一厭食的18歲女性患者對(duì)苯丁酸鈉（450mg/kg/日）產(chǎn)生中毒反應(yīng)的疑似病例，該患者患有一種與乳酸酸中毒、嚴(yán)重低鉀血癥、全血細(xì)胞減少癥、周?chē)�神�?jīng)病變和胰腺炎有關(guān)的代謝性腦病。該患者通過(guò)減少給藥劑量恢復(fù)，但由于復(fù)發(fā)性胰腺炎最終導(dǎo)致終止治療。

【瑞本納平禁忌】
1.妊娠期婦女禁用。2.哺乳期婦女禁用。3.對(duì)活性成分、輔料過(guò)敏的患者禁用。

【瑞本納平注意事項(xiàng)】
每lg苯丁酸鈉含124mg（5.4mmol）鈉，相當(dāng)于世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的每日最大鈉攝入量的6％。瑞本納平推薦的每日最大劑量20g苯丁酸鈉含2.5g鈉，相當(dāng)于世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的每日最大鈉攝入量的124％?瑞本納平鈉含量很高，對(duì)于那些低鹽飲食的人尤其應(yīng)該考慮到這一點(diǎn)。充血性心力衰竭或者嚴(yán)重腎功能不全患者以及在鈉潴留伴水腫臨床情況下應(yīng)慎用瑞本納平。由于苯丁酸鈉的代謝和排泄涉及肝臟和腎臟，所以肝或腎功能不全患者、先天性8氧化異常患者應(yīng)慎用瑞本納平。鉀損失。即使在治療期，服用瑞本納平的患者大部分仍可能發(fā)生；不推薦瑞本納平用于急性高氨血癥的醫(yī)療緊急情況。尚未進(jìn)行瑞本納平對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響的相關(guān)研究。
【瑞本納平孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：
尚未確定瑞本納平用于妊娠期婦女的安全性，動(dòng)物試驗(yàn)研究顯示有生殖毒性，即對(duì)胚胎或胎兒發(fā)育有影響。幼鼠胎兒期暴露苯乙酸鹽（苯丁酸鹽的活性代謝物）會(huì)產(chǎn)生皮質(zhì)錐體細(xì)胞病變，樹(shù)突棘比正常幼鼠的更長(zhǎng)，更薄，數(shù)量也減少了。尚不清楚這些數(shù)據(jù)對(duì)妊娠期婦女的重要性，因此瑞本納平禁用于妊娠期（參見(jiàn)（禁忌））
有生育潛力的婦女必須采取有效的避孕措施。

哺乳期婦女：
給予新生大鼠皮下注射高劑量苯乙酸鹽（190-474mg/kg）可觀察到神經(jīng)元增殖減少和神經(jīng)元損失增加，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓磷脂減少。由于大腦神經(jīng)突觸的成熟延緩。大腦中功能性神經(jīng)末梢的數(shù)量減少了，從而導(dǎo)致大腦發(fā)育受損，尚不明確苯乙酸鹽是否經(jīng)母乳分泌，因此瑞本納平禁用于哺乳期婦女（參見(jiàn)（禁忌））
【瑞本納平兒童用藥】
具體使用方法參見(jiàn)（用法用量），尤其適用于不能吞咽藥片的嬰幼兒、兒童以及吞咽困難的患者。

【瑞本納平老年人用藥】

老年患者伴隨肝或腎功能不全應(yīng)慎用瑞本納平，參見(jiàn)[注意事項(xiàng)]。

【瑞本納平藥物相互作用】
同時(shí)使用丙磺舒可能會(huì)影響苯丁酸鈉共輒產(chǎn)物的腎臟排泄。曾有報(bào)道稱，氟哌魄醇和丙戊酸可引起高氨血癥。皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物可引起體內(nèi)蛋白質(zhì)分解，從而增加血漿氨水平。當(dāng)必須使用這些藥物時(shí)，建議增加血漿氨水平的監(jiān)測(cè)頻率。

【瑞本納平藥物過(guò)量】
曾有一藥物過(guò)量案例發(fā)生于5個(gè)月大的嬰兒，為意外單劑量給藥10g（1370mg/kg）導(dǎo)致。該患者出現(xiàn)腹瀉，易激惹和代謝性酸中毒伴低鉀血癥等癥狀。在經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療后，該患者已在48h內(nèi)恢復(fù)。

這些癥狀與苯乙酸鹽積累結(jié)果一致，當(dāng)靜脈注射劑量高達(dá)400mg/kg/日時(shí)，可呈現(xiàn)劑量限制的神經(jīng)毒性。神經(jīng)毒性的臨床表現(xiàn)主要為嗜睡，疲乏和頭暈?zāi)垦！］^為少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有意識(shí)模糊，頭痛，味覺(jué)異常，聽(tīng)覺(jué)減退，定向力障礙，記憶受損和已有神經(jīng)病惡化
如果發(fā)現(xiàn)藥物過(guò)量，應(yīng)停止使用瑞本納平并采取支持措施
血液透析或腹膜透析可能是有益的

【瑞本納平藥理毒理】
藥理作用:
苯丁酸鈉是前體藥物，可迅速代謝成苯乙酸鹽。苯乙酸鹽通過(guò)乙酰化作用與谷氨酰胺結(jié)合，形成苯乙酰谷氨酰胺，經(jīng)腎臟排泄，降低血液中氨和谷氨酰胺水平。
毒理研究:
遺傳毒性
苯丁酸鈉Ames試驗(yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
大鼠出生前暴露于苯乙酸鹽(苯丁酸鹽的活性代謝物)，可見(jiàn)第五層皮質(zhì)錐體細(xì)胞
損傷，樹(shù)狀棘較長(zhǎng)、較薄且數(shù)量減少。
其它毒性.
新生鼠皮下注射苯丁酸鈉，可見(jiàn)神經(jīng)元增殖減少和神經(jīng)元損失增加，髓鞘減少，大
腦突觸成熟延遲，功能神經(jīng)末梢數(shù)量減少，從而導(dǎo)致大腦發(fā)育的損傷。
【瑞本納平藥代動(dòng)力學(xué)】
己知苯丁酸鹽被氧化為苯乙酸鹽,苯乙酸鹽在酶促作用下與谷氨酰胺結(jié)合并在肝臟和腎臟中形成苯乙酰谷氨酰胺。苯乙酸鹽也可在肝臟和血液中被酯酶水解。
從接受單劑量5g苯J酸鈉的禁食正常成人中，以及接受單劑量和重復(fù)口服劑量高達(dá)20g/日(非對(duì)照研究)的尿素循環(huán)疾病、血紅蛋白病和肝硬化患者中獲得苯丁酸鹽及其代謝產(chǎn)物的血漿和尿液濃度。在靜脈輸注苯丁酸鈉(高達(dá)2g/m2)或苯乙酸鹽的腫瘤患者中，也研究了苯丁酸鹽及其代謝產(chǎn)物的消除情況。
吸收
在禁食條件下，苯丁酸鹽可被快速吸收。5g苯丁酸鈉顆粒單劑量口服給藥15min后，監(jiān)測(cè)苯丁酸鹽的可測(cè)血漿水平。達(dá)到峰值濃度的時(shí)間為1h，平均峰值濃度為195ug/ml。消除半衰期估計(jì)為0.8h
未知食品對(duì)苯丁酸鹽吸收的影響.
分布
苯丁酸鹽的分布容積為0.21/kg
生物轉(zhuǎn)化
5g苯丁酸鈉顆粒單劑量給藥后，分別于30min和60min時(shí)檢測(cè)苯乙酸鹽和苯乙酰谷氨酰胺的可測(cè)血漿水平，達(dá)到峰值濃度分別為45.3ug/ml和62.8ug/ml。消除半衰期分別估計(jì)為1.3h和2.4h
高劑量靜脈注射苯乙酸鹽的研究結(jié)果顯示非線性藥代動(dòng)力學(xué)，以苯乙酰谷氨酰胺的飽和代謝為特征，重復(fù)給藥苯乙酸鹽顯示有清楚。
在接受不同劑量苯乙酸鹽（300-650mg/kg/日至20g/日）的大部分尿素循環(huán)疾病或血紅蛋白病患者中，前夜禁食后沒(méi)有檢測(cè)到血漿苯乙酸鹽水平，在肝功能受損患者中，苯乙酸鹽轉(zhuǎn)化為苯乙酰谷氨酰胺可能相對(duì)較慢，3例（共6例）肝硬化患者接受重復(fù)口服給藥苯丁酸鈉后（20g/日，分3次給藥），結(jié)果顯示，連續(xù)給藥第3天時(shí)的血漿苯乙酸鹽水平比首次劑量后血藥濃度峰值高5倍。
在正常志愿者中，苯丁酸鹽和苯乙酸鹽的藥代力動(dòng)力學(xué)參數(shù)聚有性別差異（AUC和Cmax均為女性患者約大于男性患者30-50％）但苯乙酸鹽的藥代力動(dòng)力學(xué)沒(méi)有性別差異，這可能是由于苯丁酸鈉的親脂性和由此產(chǎn)生的分布容積差異引起的
消除
藥物給藥后大約80-100％在24h內(nèi)以共軛產(chǎn)物苯乙酰谷氨酰胺的形式經(jīng)腎臟排泄。

【瑞本納平貯藏】
密封，25℃下保存

【瑞本納平包裝】
口服固體藥用高密度聚乙烯瓶，內(nèi)置有藥用固體紙袋裝硅膠干燥劑，150g/瓶

【瑞本納平有效期】
24個(gè)月

【瑞本納平生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：兆科藥業(yè)（廣州）有限公司
生產(chǎn)地址：廣州市南沙區(qū)珠江工業(yè)園美德三路1號(hào)自編B棟6樓