【泰畢全適應(yīng)癥】

預(yù)防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞

左心室射血分數(shù)＜40％

伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級≥2級

年齡≥75歲

年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓

【泰畢全用法用量】

口服.應(yīng)用水整粒吞服.餐時或餐后服用均可。如果出現(xiàn)胃腸癥狀，建議防餐服用泰畢全和/或服用質(zhì)子泵抑制劑，例如泮托拉哩。請勿打開膠囊。
預(yù)防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NAAF)的卒中和SEE(SPAF)
成人的推薦劑量為每日口服300mg.即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應(yīng)維持長期的治療。
治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預(yù)防相關(guān)死亡:
成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次.應(yīng)在接受至少5天的腸外抗凝制治療后開始，
預(yù)防發(fā)性深靜味血栓形成(DVT)和/或肺栓售(PE)以及相關(guān)死亡
成人的推薦利量為每日口服30mg.即每次1檢150mg的膠囊。每日兩次...
治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或腳檢喜(PE).預(yù)防相關(guān)死亡.預(yù)防復(fù)發(fā)性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺社享(PE)及相關(guān)死死亡治療持續(xù)時間應(yīng)在仔細評估
治療獲益與出血風(fēng)險后根據(jù)個體情況確定。甚于短暫性風(fēng)險因素(例如最近手術(shù)、創(chuàng)傷、制動)應(yīng)進行短期治療(至少3個前，基于永久性風(fēng)險資素或特發(fā)性DV或PE應(yīng)進行長期治療。


1.存在出血風(fēng)險的患者

下面列出了增加出血風(fēng)險的因素:如，年齡≥75歲、中度腎功能損害酐清除率(CrCL)30~50ml/min，或接受強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯(lián)合治療(參見藥代動力學(xué)中的殊人群)，抗血小板藥物聯(lián)合治療或之前曾發(fā)生胃腸道出血(參見注意事項)等。對于存在上述一種或多種風(fēng)險因素的患者，醫(yī)生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

2.腎功能損害患者

在開始泰畢全治療前，應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL<30ml/min。尚無數(shù)據(jù)支持在重度腎功能損害患者(CrCL<30ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予泰畢全治療(參見禁忌)。

輕、中度腎功能損害患者無需調(diào)整劑量，對于中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30~50ml/min），應(yīng)當毎年至少進行次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現(xiàn)下降或惡化的臨床狀況時如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應(yīng)當對腎功能進行評估達比加群可經(jīng)透析清除；臨床試驗中的該方法應(yīng)用于臨床的經(jīng)驗有限。

3.老年患者

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

在老年人中開展的藥代動力學(xué)研究顯示，年齡相關(guān)的腎功能下降的患者中，藥物暴露會增加。

因為腎功能損傷在老年患者(>75歲)中很常見，在開始泰畢全治療前應(yīng)通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL<30ml/min。參見腎功能損害患者的用法用量。

4.與其他藥物的轉(zhuǎn)換治療

從泰畢全轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療

從泰畢全轉(zhuǎn)換為腸道外抗凝治療應(yīng)在泰畢全末次給藥12小時之后進行。

從腸道外抗凝治療轉(zhuǎn)換為泰畢全治療

應(yīng)在下一次治療時間前2小時內(nèi)服用泰畢全，如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素)，則應(yīng)在停藥時服用泰畢全。

從維生素K拮抗劑轉(zhuǎn)換為泰畢全治療

應(yīng)停用維生素K拮抗劑。當INR凝血酶原國際標準化比值<2.0時，可馬上給予泰畢全治療。

從泰畢全轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑治療

應(yīng)當根據(jù)患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑(VKA）治療；

當CrCL≥50ml/min時，在達比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療；

當30ml/min＜CrCL＜50ml/min時，在達比加群酯停藥前2天給予VKA治療。

5.其他

心臟復(fù)律:心臟復(fù)律過程中，可維持泰畢全治療。

遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用泰畢全漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應(yīng)忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。


【泰畢全注意事項】

肝功能損害

房顫相關(guān)性卒中和SEE預(yù)防的臨床試驗中排除了肝酶増高>2ULN（正常值上限)的患者。對這一患者亞組無治療經(jīng)驗,所以不推薦該人群使用泰畢全。

出血風(fēng)險

與其他所有抗凝藥物樣,出血風(fēng)險増高時,應(yīng)謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發(fā)生岀血。如果岀現(xiàn)難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降，應(yīng)注意尋找出血部位。

以下因素與達比加群血藥濃度增高有關(guān)腎功能下降(CrCL30~50ml/min)、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯(lián)合使用強效P-gp抑制劑如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見[用法用量]/[藥物相互作用]和[藥代動力學(xué)])。

聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛會使達比加群的暴露量增加，并且可能表現(xiàn)出藥效學(xué)相互作用，結(jié)果導(dǎo)致出血風(fēng)險增加(參見[藥物相互作用])。

在一項預(yù)防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道(大出血發(fā)生率較高相關(guān)，達比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發(fā)生率出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的增加，這種風(fēng)險增加出現(xiàn)于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI）或組胺2(H2)-阻滯劑療的胃食管反流會増加胃腸道出血的風(fēng)險。在這些房顫患者中，應(yīng)考慮達比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次(參見[用法用量])。可考慮使用PPI預(yù)防GI出血。

聯(lián)合應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者，出血風(fēng)險可能增加參見[藥物相互作用])。

建議在整個治療期間內(nèi)進行密切臨床監(jiān)測（監(jiān)測出血或貧血的體征），尤其是當存在合并危險因素時（參見[藥理毒理]）。

表3周總結(jié)了可能增加出血風(fēng)險的因素，請同時[禁忌]中的禁忌癥。

表3可能增加出血風(fēng)險的因素

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當存在顯著增大出血風(fēng)險的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見[藥物相互作用]）時，需謹慎地進行風(fēng)險獲益評估。泰畢全僅用于獲益大于出血風(fēng)險時。


泰畢全不需要常規(guī)抗凝監(jiān)測。但是，達比加群相關(guān)抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險因素存在時達比加群的過高暴露。服用泰畢全的患者的INR檢測是不可靠的，可能會有INR升高的假陽性報告。所以不應(yīng)進行INR檢測。稀釋凝血酶時間(dTT)，蛇靜脈酶凝結(jié)時間(ECT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)可能提供有效的信息，但這些檢查未標準化，解釋結(jié)果時應(yīng)謹慎（參見[藥理毒理])。


表4顯示了可能提示出血風(fēng)險增高的抗凝檢測指標的下限。


表4可能提示出血風(fēng)險增高的抗凝檢測指標的下限
圖片描述
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（參見[藥理毒理]）


發(fā)生急性腎功能衰竭的患者應(yīng)停用泰畢全（參見[禁忌]）。


體重＜50Kg的患者中數(shù)據(jù)有限（參見[藥代動力學(xué)]）。


如發(fā)生嚴重出血，應(yīng)停止治療，并調(diào)查出血來源（參見[藥物過量]）。可能導(dǎo)致出血風(fēng)險增加的藥物不應(yīng)與泰畢全聯(lián)合給予，或應(yīng)謹慎給予（參見[藥物相互作用]）。


急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當?shù)貐⒖贾档恼�常上限，可考慮使用溶栓藥物。


與P-gp誘導(dǎo)物的相互作用
預(yù)計泰畢全與P-gp誘導(dǎo)物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯(lián)合使用會降低達比加群血藥濃度，因此應(yīng)該避免聯(lián)合使用（參見[藥物相互作用]和[藥代動力學(xué)]）。


手術(shù)和操作

手術(shù)或有創(chuàng)操作會增加使用達比加群酯患者的出血風(fēng)險。因此，接受外科手術(shù)時可能需暫時停用達比加群酯。


當因為操作而暫時停用泰畢全治療時，應(yīng)謹慎，并進行抗凝監(jiān)測。腎功能不全患者的達比加群清除可能需要花費較長時間（參見[藥代動力學(xué)]）。在任何操作之前必須考慮到這一點。在這類情況下，凝血檢查（參見[注意事項]和[藥理毒理]）可能有助于測定止血功能是否仍然受損。


手術(shù)前

表5總結(jié)了有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標準。


表5有創(chuàng)或手術(shù)操作前停藥標準
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如需進行緊急操作，應(yīng)暫時停用達比加群酯。在可能的情況下應(yīng)延遲手術(shù)/操作至末次給藥后至少12小時。如果不能推遲手術(shù)，可能會存在出血風(fēng)險增加。應(yīng)就出血風(fēng)險與操作的緊迫性進行權(quán)衡（心臟復(fù)律請參見用法用量）。


椎管內(nèi)麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺

椎管內(nèi)麻醉等操作可能需要徹底止血。


外傷或反復(fù)穿刺以及硬膜外導(dǎo)管使用時間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發(fā)生風(fēng)險。在拔除導(dǎo)管后，應(yīng)至少間隔2小時方可給予首劑達比加群酯。需要密切監(jiān)測這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。


出血風(fēng)險增加的手術(shù)后患者
有出血風(fēng)險的患者或有過量暴露風(fēng)險的患者，尤其是中度腎功能不全的患者(CrCL30～50ml/min)，治療時應(yīng)謹慎（參見[注意事項]和[藥理毒理]）。應(yīng)在完全止血后重新開始治療。


高手術(shù)死亡風(fēng)險和存在血栓栓塞事件的內(nèi)在危險因素的患者
這些患者使用達比加群的有效性和安全性數(shù)據(jù)有限，因此，他們在使用泰畢全時應(yīng)謹慎。

心肌梗死
在III期研究RE-LY（參見臨床試驗）中，達比加群酯110mg每日兩次、達比加群酯150mg每日兩次和華法林，心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分數(shù)＜40％的患者和中度腎功能不全的患者，MI的風(fēng)險較高（與治療藥物無關(guān)）；各組間無差異。此外，聯(lián)合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風(fēng)險。


人工心臟瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件

采用機械人工心臟瓣膜的患者禁用泰畢全（參見禁忌）。在RE-ALIGN試驗中對采用雙葉式機械人工心臟瓣膜患者使用泰畢全的安全性和有效性進行了評價。采用雙葉式機械人工心臟瓣膜（最近植入或入組前植入超過3個月）的患者被隨機分配到經(jīng)劑量調(diào)整的華法林組或達比加群酯150、220或300毫克每日兩次組。由于達比加群酯組比華法林組發(fā)生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要觀察到為由于血流動力學(xué)不穩(wěn)定而需要干預(yù)的術(shù)后心包滲出），RE-ALIGN試驗提前中止。在雙葉式機械瓣膜植入術(shù)后三天內(nèi)使用達比加群酯的患者和入組前瓣膜植入超過三個月的患者都觀察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用機械人工心臟瓣膜的患者禁用泰畢全（參見禁忌）。


尚未對有其它瓣膜性心臟病（包括存在的生物心臟瓣膜）的房顫患者使用達比加群酯預(yù)防血栓事件進行研究，因此在這些患者中不推薦使用泰畢全。


著色劑
泰畢全硬膠囊包含著色劑日落黃(E110)，可能引起過敏反應(yīng)。


對駕駛和操作機器能力的影響
對駕駛和操作機器能力的影響尚未進行研究。


【泰畢全禁忌】



已知對活性成分或泰畢全任一輔料過敏者。

重度腎功能損害(CrCl<30ml/min)患者(參見用法用量)

臨床上顯著的活動性出血。

有大出血顯著風(fēng)險的病變或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高岀血風(fēng)險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術(shù)，近期顱內(nèi)岀血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常。

聯(lián)合應(yīng)用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH），低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)，肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)，口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉(zhuǎn)換至泰畢全或反之(參見用法用量)，以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量(參見藥物相互作用)的這些情況下。

有預(yù)期會影響存活時間的肝功能損害或肝病。

聯(lián)合使用環(huán)孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達隆(參見藥物相互作用)。

需要抗凝治療的人工心臟瓣膜(參見[注意事項])。


【泰畢全性狀】
泰畢全為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色顆粒

【泰畢全有效期】
36個月
【泰畢全批準文號】
國藥準字J20171035
【泰畢全生產(chǎn)企業(yè)】
上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司