【艾瑞妮適應(yīng)癥】
艾瑞妮聯(lián)合卡培他濱，適用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽性、既往未接受或接受過曲妥珠單抗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。使用艾瑞妮前患者應(yīng)接受過蒽環(huán)類或紫杉類化療。
該適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)包括128例既往接受過或未接受過曲妥珠單抗治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在進(jìn)行的確證性試驗(yàn)證實(shí)艾瑞妮在該人群的臨床獲益。(見[臨床試驗(yàn)])

【艾瑞妮用法用量】
艾瑞妮應(yīng)在有抗腫瘤藥物治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下開始使用。
HER2檢測(cè)
在使用艾瑞妮治療前，應(yīng)使用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法進(jìn)行HER2狀態(tài)的檢測(cè)。吡咯替尼僅可用于HER2陽性的乳腺癌患者。
推薦劑量和給藥方法
吡咯替尼推薦劑量為400mg,每日1次，餐后30分鐘內(nèi)口服，每天同一時(shí)間服藥。連續(xù)服用，每21天為一個(gè)周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要補(bǔ)服，下一次按計(jì)劃服藥即可。
卡培他濱的推薦劑量為1000mg/m2,每日2次口服(早晚各1次，每日總劑量2000mg/m2)，在餐后30分鐘內(nèi)服用(早上一-次與吡咯替尼同服)，連續(xù)服用14天休息7天，每21天為一個(gè)周期。有關(guān)卡培他濱用藥的詳細(xì)信息，請(qǐng)參見卡培他濱的藥品說明書。
治療用藥應(yīng)持續(xù)直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)。
劑量調(diào)整
藥物不良反應(yīng)所致的劑量調(diào)整
治療過程中如患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，可通過暫停給藥、降低劑量或者停止給藥進(jìn)行管理。對(duì)于腹瀉、皮膚不良反應(yīng)可首先進(jìn)行對(duì)癥治療并密切觀察。對(duì)癥治療后仍未緩解的不良反應(yīng)，可參考表1原則對(duì)吡咯替尼/卡培他濱進(jìn)行暫停用藥或/和下調(diào)劑量。吡咯替尼的劑量調(diào)整方法參見表2。針對(duì)吡咯替尼常見不良反應(yīng)的管理可參考[注意事項(xiàng)]。一些持續(xù)存在的2級(jí)不良反應(yīng)也可能需要多次暫停用藥和/或下調(diào)劑量。每次暫停均應(yīng)在不良事件恢復(fù)至0~1級(jí)且并發(fā)癥消失后再恢復(fù)給藥。吡咯替尼的每次連續(xù)暫停時(shí)間和每個(gè)周期累計(jì)暫停時(shí)間不應(yīng)超過14天。如暫停給藥后受試者仍有臨床不可控制(即臨床治療或觀察<14天后仍存在，出現(xiàn)>2次)的不良事件，則在暫停后恢復(fù)用藥時(shí)應(yīng)減少一個(gè)水平的劑量，吡咯替尼允許下調(diào)最低劑量為240mg。
卡培他濱應(yīng)該根據(jù)其現(xiàn)行說明書進(jìn)行劑量延遲和/或減量。
藥物相互作用所致的劑量調(diào)整
尚未開展評(píng)價(jià)吡咯替尼與其他藥物之間相互作用的體內(nèi)研究。如合并使用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和強(qiáng)誘導(dǎo)劑，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，結(jié)合臨床觀察考慮是否進(jìn)行劑量調(diào)整(參見[藥物相互作用])。
特殊人群的使用兒童患者:
尚缺乏吡咯替尼在18歲以下兒童和青少年患者中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。不推薦18歲以下患者使用。
老年患者:
吡咯替尼在老年患者中的使用經(jīng)驗(yàn)有限，建議對(duì)于65歲以上的患者應(yīng)根據(jù)臨床情況和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用和調(diào)整用藥劑量(見[老年用藥])。
肝功能不全患者
目前尚未針對(duì)肝功能不全患者進(jìn)行研究，尚無中、重度肝功能不全患者的用藥數(shù)據(jù)。由于艾瑞妮主要經(jīng)肝臟代謝，中、重度肝功能不全的患者不推薦使用。
腎功能不全患者
目前尚無針對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究，尚無腎功能不全患者的臨床用藥數(shù)據(jù)。健康受試者口服[14C]標(biāo)記吡咯替尼后，不足2％的放射性物質(zhì)經(jīng)尿排泄，提示腎臟功能不全對(duì)吡咯替尼暴露影響非常有限。腎功能不全患者仍。應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下謹(jǐn)慎使用吡咯替尼。

【艾瑞妮注意事項(xiàng)】
腹瀉:腹瀉是吡咯替尼臨床試驗(yàn)中觀察到的最常見的不良反應(yīng)。II期研究中吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的腹瀉發(fā)生率為96.9％，主要以1~2級(jí)為主，15.4％的患者發(fā)生了3級(jí)腹瀉，未報(bào)告4級(jí)及以上腹瀉。首次腹瀉發(fā)生時(shí)間較早，75％的患者首次腹瀉可發(fā)生于用藥的第1~4天，第1周期是3級(jí)腹瀉的高發(fā)期，,大約50％的首次3級(jí)腹瀉可發(fā)生于用藥的第2~15天。腹瀉通常持續(xù)2-3天，經(jīng)過暫停用藥或下調(diào)藥物劑量以及對(duì)癥治療，絕大多數(shù)的腹瀉可得到控制。治療期間反復(fù)發(fā)生腹瀉的中位累積持續(xù)時(shí)間為47天。隨著治療周期的增加，總體腹瀉的發(fā)生率有下降趨勢(shì)，3級(jí)腹瀉的發(fā)生無增加趨勢(shì)。
治療期間患者應(yīng)關(guān)注排便性狀和頻率的變化，發(fā)現(xiàn)大便不成形后，盡早開始抗腹瀉治療，可選用洛哌丁胺或蒙脫石散。如出現(xiàn)持續(xù)的3級(jí)腹瀉、或1~2級(jí)腹瀉伴并發(fā)癥(≥2級(jí)的惡心、嘔吐、發(fā)熱、便血或脫水等)時(shí)，患者應(yīng)立即聯(lián)系醫(yī)生并接受治療上的指導(dǎo)，盡早開始對(duì)癥治療。發(fā)生腹瀉后可根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理，參見[用法用量]。對(duì)于治療期間頻繁發(fā)生腹瀉的患者，應(yīng)警惕發(fā)生嚴(yán)重腹瀉的可能。
肝臟功能異常:II期研究中，毗咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的肝功能異常發(fā)生率為53.8％(35/65),表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高(包括AST和ALT升高)、膽紅素升高(包括總膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高和非結(jié)合膽紅素升高)、堿性磷酸酶升高和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，以1~2級(jí)為主，未報(bào)告4級(jí)及以，上的肝功能異常。肝功能異常可能發(fā)生在用藥后數(shù)天或數(shù)個(gè)月之后，臨床試驗(yàn)中首次發(fā)生日期平均為用藥后第41天(范圍:8天-335天)，僅7.7％發(fā)生2~3級(jí)肝功能異常的患者需要暫�；蛘{(diào)整吡咯替尼劑量，經(jīng)暫�；蛘{(diào)整劑量后均可恢復(fù)。在臨床試驗(yàn)中目前尚未觀察到吡咯替尼所致的肝損傷(ALT或AST>正常值上限3倍和總膽紅素>正常值上限2倍)，但大量人群長(zhǎng)期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)尚有限。
開始吡咯替尼治療前應(yīng)檢查肝功能，治療期間至少每2個(gè)周期(6周)應(yīng)監(jiān)測(cè)一次肝功能，包括ALT、AST、堿性磷酸酶和膽紅素，如有異常，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻率。如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常應(yīng)中止治療。中、重度肝功能不全可能面臨肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)，不推薦使用。
皮膚反應(yīng):手足綜合征(手掌和足底紅腫疼痛、水皰或皮疹)是吡咯替尼和卡培他濱的常見不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可能影響日常生活或工作。II期研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的手足綜合征發(fā)生率為78.5％(51/65)，大多數(shù)為1~2級(jí)，3級(jí)發(fā)生率為24.6％(16/65)。如果發(fā)生手足綜合征，患者應(yīng)加強(qiáng)日常皮膚護(hù)理，使用潤(rùn)膚霜或潤(rùn)滑劑，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力或摩擦，在醫(yī)師指導(dǎo)下可使用皮膚外用藥對(duì)癥治療。皮疹發(fā)生率為13.8％(9/65)，大多數(shù)皮疹為1級(jí)，3級(jí)皮疹發(fā)生率為3.1％(2/65)。需要注意，具有相同作用機(jī)制的同類藥物已有嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的個(gè)例報(bào)道，包括多形紅斑、Steven-Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(TEN)。
如發(fā)生2級(jí)或以上皮膚不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理，參見[用法用量]。
血液學(xué):II期研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低的發(fā)生率分別為40.0％(26/65)、32.3％(21/65)和9.2％(6/65)，3級(jí)中性粒細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板降低發(fā)生率分別為7.7％(5/65)、4.6％(3/65)和1.5％(1/65)。使用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療前應(yīng)檢查血常規(guī)，治療期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)。
QT間期延長(zhǎng):I、I期研究中，吡咯替尼(400mgQD)聯(lián)合卡培他濱治療后14.5％(11/76)乳腺癌患者出現(xiàn)了QTcF超過480ms或較基線增加≥60ms。基于目前結(jié)果，尚不能對(duì)吡咯替尼是否導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)得出明確結(jié)論。同類藥物中有報(bào)道導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的情況。鑒于QT間期延長(zhǎng)本身的風(fēng)險(xiǎn)且不能排除吡咯替尼引起該效應(yīng)的可能性,在開始使用吡咯替尼前,應(yīng)糾正患者的低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣血癥。在患者具有下列情況時(shí)，應(yīng)對(duì)吡咯替尼的用藥過程保持警惕:1)心臟基礎(chǔ)疾病或特殊情況:如充血性心力衰竭等，前期累積高劑量蒽環(huán)類治療;2)先天性長(zhǎng)QT間期綜合征;3)低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥;4)同時(shí)使用2種或以,上的導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物。
左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降:臨床試驗(yàn)中未報(bào)告吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療后，LVEF下降至低于50％的情況。II期研究中，12.3％的乳腺癌患者出現(xiàn)2級(jí)LVEF下降(較基線下降>10％，<20％)。目前大量人群長(zhǎng)期暴露于吡咯替尼的數(shù)據(jù)有限。在開始艾瑞妮治療前，應(yīng)進(jìn)行LVEF評(píng)估，確認(rèn)艾瑞妮治療前LVEF在正常值范圍內(nèi)。在艾瑞妮治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)LVEF,以確保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治療期間，如發(fā)生LVEF明顯下降，應(yīng)根據(jù)劑量調(diào)整指導(dǎo)原則進(jìn)行處理，參見(用法用量]。

【艾瑞妮禁忌】
已知對(duì)吡咯替尼或艾瑞妮任何成份過敏者禁用。

【艾瑞妮性狀】
艾瑞妮為薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。

【艾瑞妮有效期】
12個(gè)月。

【艾瑞妮批準(zhǔn)文號(hào)】
(1)80mg(按C32H31CIN6O3計(jì)):國(guó)藥準(zhǔn)字H20180013
(2)160mg(按C32H31CIN6O3計(jì));國(guó)藥準(zhǔn)字H20180012

【艾瑞妮生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司