【尚杰適應(yīng)癥】
托法替布適用于甲氨蝶呤療效不足或?qū)ζ錈o(wú)法耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARD）聯(lián)合使用。
使用限制：不建議將托法替布與生物DMARD類藥物或強(qiáng)效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢霉素）聯(lián)用。

【尚杰用法用量】
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
托法替布可與甲氨蝶呤或其他非生物DMARD藥物聯(lián)合使用。托法替布的推薦劑量為5mg，每天兩次。口服給藥，有無(wú)進(jìn)食皆可。
因嚴(yán)重感染和血細(xì)胞減少進(jìn)行劑量調(diào)整（見下表1、2和3）
■不建議在淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）低于1000細(xì)胞/mm3或血紅蛋白水平低于9g/dL的患者中開始托法替布用藥。
■出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和貧血癥時(shí)，建議調(diào)整劑量或中斷治療[見注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)]
■如果患者發(fā)生嚴(yán)重感染，應(yīng)該避免托法替布給藥，直至感染得到控制。
因藥物相互作用進(jìn)行劑量調(diào)整
■在下列患者中：
·同時(shí)接受細(xì)胞色素P4503A4（CYP3A4）的強(qiáng)效抑制劑（如酮康唑）治療，或者
·接受一種或多種可同時(shí)導(dǎo)致CYP3A4中等抑制和CYP2C19強(qiáng)效抑制的合并用藥（如氟康唑），
托法替布的推薦劑量應(yīng)為5mg，每天一次。
托法替布與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑（如利福平）合并用藥可能導(dǎo)致臨床緩解作用喪失或下降。不建議強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑與托法替布合并用藥。
對(duì)腎或肝功能損傷患者進(jìn)行劑量調(diào)整
■在下列患者中：
·中度或重度腎功能不全，或者
·中度肝功能損傷，
托法替布的推薦劑量應(yīng)為5mg，每天一次。
不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。

【尚杰注意事項(xiàng)】
嚴(yán)重感染
在接受托法替布治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中曾報(bào)道過(guò)細(xì)菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或其他機(jī)會(huì)致病菌引起的嚴(yán)重感染，偶有致死性感染。隨托法替布報(bào)告的最常見嚴(yán)重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、帶狀皰疹、泌尿道感染、憩室炎和闌尾炎。在機(jī)會(huì)性感染中，隨托法替布報(bào)告的有結(jié)核和其他分枝桿菌感染、隱球菌、食道念珠菌感染、肺囊蟲病、多發(fā)性皮膚帶狀皰疹、巨細(xì)胞病毒、BK病毒和李氏桿菌病。有些患者表現(xiàn)為播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同時(shí)服用了免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質(zhì)類固醇。
也可能發(fā)生臨床研究中沒有報(bào)道的其他嚴(yán)重感染（例如，組織胞漿菌病、球孢子菌病）。
避免在嚴(yán)重活動(dòng)性感染患者，包括局部感染患者中開始托法替布用藥。在以下患者中開始托法替布用藥之前應(yīng)該考慮治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益：
·患有慢性或復(fù)發(fā)性感染
·曾有結(jié)核病接觸史
·具有嚴(yán)重或機(jī)會(huì)性感染史
·曾在結(jié)核病或分枝桿菌流行地區(qū)居住或旅游
·患有可能使其易于受感染的基礎(chǔ)病癥
使用托法替布治療期間和之后應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)所有患者是否出現(xiàn)發(fā)生感染的癥狀和體征。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染或膿毒癥，應(yīng)該中斷托法替布給藥。使用托法替布治療期間發(fā)生新發(fā)感染的患者應(yīng)該進(jìn)行適用于免疫功能低下患者的及時(shí)和完整的診斷性檢測(cè)；應(yīng)該開始適當(dāng)?shù)目咕�治療，并且�?duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。
也建議有慢性肺部疾病史或患有間質(zhì)性肺疾病的患者慎用，因?yàn)檫@些患者更容易發(fā)生感染。
感染風(fēng)險(xiǎn)可能隨著淋巴細(xì)胞減少程度的增加而增加，在評(píng)估個(gè)體患者感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。因?yàn)榱馨图?xì)胞減少停藥和監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)在“因嚴(yán)重感染和血細(xì)胞減少進(jìn)行劑量調(diào)整”中進(jìn)行了討論[見用法用量]。
結(jié)核病
開始托法替布給藥之前以及給藥期間，應(yīng)該根據(jù)適用的指南，對(duì)患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評(píng)價(jià)和檢測(cè)。
開始托法替布給藥之前，應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行潛伏性或活動(dòng)性感染的評(píng)價(jià)和檢測(cè)。
在具有潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病既往病史的患者中開始進(jìn)行托法替布給藥之前，還應(yīng)該考慮進(jìn)行抗結(jié)核治療，在這些患者中，不能確認(rèn)一個(gè)充分療程，并且雖然患者的潛伏性結(jié)核病檢測(cè)結(jié)果呈陰性，但仍存在結(jié)核病感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。建議咨詢結(jié)核病治療專科醫(yī)生，以便幫助決定針對(duì)某一患者個(gè)體開始抗結(jié)核治療是否適當(dāng)。
應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)結(jié)核病的癥狀和體征，包括開始治療前潛伏性結(jié)核感染檢測(cè)結(jié)果呈陰性的患者。
在托法替布給藥之前，應(yīng)該使用標(biāo)準(zhǔn)的抗分枝桿菌療法對(duì)潛伏性結(jié)核病患者進(jìn)行治療。
病毒再激活
在托法替布的臨床研究中觀察到了病毒再激活現(xiàn)象，包括皰疹病毒再激活病例（如帶狀皰疹）。尚未明確托法替布對(duì)慢性病毒性肝炎再激活的影響。臨床試驗(yàn)中排除了乙型或丙型肝炎篩查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者。在開始托法替布治療之前，應(yīng)根據(jù)臨床指導(dǎo)原則進(jìn)行病毒性肝炎篩查。在接受托法替布治療的患者中，帶狀皰疹風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高，且在接受托法替布治療的日本患者中風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。
惡性腫瘤及淋巴增生性疾病
在患有獲得成功治療的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之外的某種已知惡性腫瘤的患者中開始治療之前或者考慮在發(fā)生惡性腫瘤的患者中繼續(xù)進(jìn)行托法替布治療時(shí)，要考慮托法替布治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。在托法替布的臨床研究中觀察到了惡性腫瘤（見不良反應(yīng)）。
在七項(xiàng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床對(duì)照研究中，前12個(gè)月藥物暴露期間，在接受托法替布
聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的3328例患者中，診斷出了11例實(shí)體癌和1例淋巴瘤，相比之下，安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用DMARD治療的809例患者中的實(shí)體癌和淋巴瘤病例均為0。在使用托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的長(zhǎng)期擴(kuò)展研究中也觀察到了淋巴瘤和實(shí)體癌。
2期B階段，在首次進(jìn)行腎移植的患者中展開了對(duì)照型劑量范圍研究，所有患者都接受了巴利昔單抗誘導(dǎo)治療、高劑量皮質(zhì)激素以及霉酚酸類藥品，在218例使用托法替布治療的患者中觀察到5例（2.3％）EB病毒相關(guān)性移植后淋巴增生性疾病，而111例環(huán)孢霉素治療組患者中為0例。
在臨床研究和上市后中觀察到其他惡性腫瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。
非黑色素瘤皮膚癌
在接受托法替布治療的患者中已有非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的報(bào)告。建議對(duì)皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增高的患者進(jìn)行定期的皮膚檢查。
胃腸道穿孔
在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的托法替布臨床研究中已報(bào)道了胃腸道穿孔事件，但JAK抑制作用在這些事件中所起的作用不明。
胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)可能增加的患者（例如，具有憩室炎病史的患者）應(yīng)該慎用托法替布。應(yīng)該對(duì)新發(fā)腹部癥狀的患者及時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，以便及早識(shí)別胃腸道穿孔（見不良反應(yīng)）。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
淋巴細(xì)胞異常
在12個(gè)月的治療期間，在藥物暴露一個(gè)月時(shí)，出現(xiàn)托法替布治療相關(guān)性初始淋巴細(xì)胞增多，隨后逐漸下降，平均絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)大約比基線低10％。淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3時(shí)引起嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加。
避免在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低（即低于500細(xì)胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。在發(fā)生確定性淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)低于500細(xì)胞/mm3的患者中，不建議使用托法替布治療。
在基線時(shí)以及之后每3個(gè)月對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)一次。基于淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
中性粒細(xì)胞減少癥
與安慰劑相比，托法替布治療與中性粒細(xì)胞減少癥（低于2000細(xì)胞/mm3）的發(fā)生率增加有關(guān)。
避免在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低（即ANC低于1000細(xì)胞/mm3）的患者中開始托法替布治療。對(duì)于出現(xiàn)ANC持續(xù)處于500-1000細(xì)胞/mm3的患者，中斷托法替布給藥直至ANC大于或等于1000細(xì)胞/mm3。在出現(xiàn)ANC小于500細(xì)胞/mm3的患者中，不推薦使用托法替布治療。
在基線時(shí)以及治療4-8周后監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。基于ANC結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
貧血
避免在血紅蛋白水平低（即低于9g/dL）的患者中開始托法替布治療。在治療時(shí)出現(xiàn)血紅蛋白水平低于8g/dL或血紅蛋白水平降幅大于2g/dL的患者中，應(yīng)該中斷托法替布治療。
在基線時(shí)以及治療4-8周后監(jiān)測(cè)血紅蛋白，此后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。基于血紅蛋白結(jié)果建議的劑量調(diào)整參見用法用量。
肝酶升高
與安慰劑組相比，托法替布治療與肝酶升高的發(fā)生率上升有關(guān)。這些異常大多數(shù)出現(xiàn)于使用DMARD（主要是甲氨蝶呤）做背景治療的研究項(xiàng)目中。
建議對(duì)肝功能檢查項(xiàng)目進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，迅速調(diào)查肝酶升高的原因，以識(shí)別潛在的藥物性肝損傷病例。如果懷疑出現(xiàn)藥物性肝損傷，則應(yīng)中斷托法替布給藥直至排除此診斷結(jié)果。血脂升高托法替布治療與血脂參數(shù)的升高有關(guān)，包括總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和高密度脂蛋白（HDL）膽固醇。一般在6周內(nèi)觀察到最大影響。這些血脂參數(shù)升高對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的影響尚未確定。
應(yīng)該在開始托法替布治療約4-8周后進(jìn)行血脂參數(shù)的評(píng)估。根據(jù)臨床指導(dǎo)原則對(duì)患者進(jìn)行高脂血癥管理。
疫苗接種
避免活疫苗接種與托法替布給藥同時(shí)進(jìn)行。活疫苗接種和托法替布治療開始之間的間隔應(yīng)符合目前關(guān)于免疫抑制藥物的疫苗接種指南。
一例患者在接種減毒活疫苗（Zostavax）16天后，開始托法替布（5mg，每天兩次）治療2天后發(fā)生了水痘帶狀皰疹病毒疫苗株感染。該患者未接觸過(guò)水痘病毒，因?yàn)樵摶颊咴诨�線檢查時(shí)沒有既往水痘感染史和沒有抗水痘抗體。患者在停用托法替布并使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗病毒藥物治療后恢復(fù)。
在開始托法替布治療之前，要依照現(xiàn)行的免疫指導(dǎo)原則對(duì)免疫法進(jìn)行更新。
糖尿病患者用藥
由于糖尿病患者人群中的感染發(fā)生率通常較高，因此治療糖尿病患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。
肝功能損傷
與接受托法替布治療的肝功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度肝功能損傷患者的托法替布濃度更高。較高的血藥濃度可能會(huì)增加某些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此在中度肝功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為5mg，每天一次[見用法用量]。尚未在重度肝功能損傷患者中對(duì)托法替布進(jìn)行研究，因此不建議重度肝功能損傷患者使用托法替布。輕度肝功能損傷患者不需調(diào)整劑量。尚未在乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清學(xué)檢查結(jié)果呈陽(yáng)性的患者中研究托法替布的安全性和有效性。
腎功能損傷
與接受托法替布治療的腎功能正常患者相比，接受托法替布治療的中度和重度腎功能損傷患者的托法替布血藥濃度更高；因此在中度和重度腎功能損傷的患者中，托法替布的推薦劑量為5mg，每天一次[見用法用量]。在臨床試驗(yàn)中，沒有在基線肌酐清除率值小于40mL/分鐘的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中對(duì)托法替布進(jìn)行評(píng)價(jià)（使用Cockroft-Gault公式估算）。輕度腎功能損傷患者不需調(diào)整劑量。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
孕婦
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
未在孕婦中展開充分且對(duì)照良好的托法替布研究。
尚未在有相關(guān)指征的人群中估算出重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)。但是在美國(guó)普通人群中，臨床確診妊娠發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2-4％和15-20％。
根據(jù)動(dòng)物研究，托法替布可能影響胚胎發(fā)育。當(dāng)妊娠大鼠和家兔在胎仔器官發(fā)生期間分別以146倍和13倍于人用劑量（5mg，每天兩次）暴露量接受托法替布時(shí)，觀察到致胎兒死亡和致畸作用[見數(shù)據(jù)]。此外，在一項(xiàng)大鼠圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究中，托法替布在達(dá)到約73倍于人用劑量（5mg，每天兩次）暴露量時(shí)導(dǎo)致窩仔數(shù)減少、出生后生存率減少以及幼仔體重下降。
數(shù)據(jù)
人體數(shù)據(jù)
在托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床開發(fā)項(xiàng)目中，曾有出生缺陷和流產(chǎn)報(bào)告。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
在一項(xiàng)大鼠胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠大鼠在胎仔器官發(fā)生過(guò)程中接受托法替布，托法替布在約146倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在大鼠口服劑量為100mg/kg/天的AUC基礎(chǔ)上）的藥物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部和軟組織分別畸形，全身水腫和室間隔膜部缺損以及骨骼畸形或變異（頸椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、橈骨、肩胛骨、脛骨和尺骨彎曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；肋骨支；融合肋骨；融合胸骨節(jié)；半中心胸椎椎體）。此外，著床后失胎情況增加，包括早期和晚期再吸收，從而導(dǎo)致活胎數(shù)目減少。平均胎兒體重下降。在約58倍于人用劑量（5mg，每天兩次）的暴露水平上沒有在大鼠中觀察到發(fā)育毒性（在妊娠大鼠口服劑量為30mg/kg/天的AUC基礎(chǔ)上）。在一項(xiàng)家兔胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠家兔在胎仔器官發(fā)生過(guò)程中接受托法替布，托法替布在約13倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在家兔口服劑量為30mg/kg/天的AUC基礎(chǔ)上）的藥物暴露水平具有致畸作用，沒有母體毒性體征。致畸作用包括胸腹裂、臍膨出、室間隔膜部缺損、顱/骨骼畸形（小口，小眼球）、中線和尾部缺陷。此外，與晚期再吸收有關(guān)的著床后失胎情況增加。藥物暴露水平約為3倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在妊娠家兔口服劑量為10mg/kg/天的AUC基礎(chǔ)上）時(shí)，未在家兔中觀察到發(fā)育毒性。
在對(duì)妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布治療的妊娠大鼠進(jìn)行的圍產(chǎn)期和產(chǎn)后研究中，在大約73倍于人用劑量（5mg，每天兩次）的暴露水平（在大鼠口服劑量為50mg/kg/天的AUC基礎(chǔ)上），窩仔數(shù)減少，出生后生存率減少以及幼仔體重下降。在約
17倍于人用劑量（5mg，每天兩次）（在大鼠口服劑量為10mg/kg/天的AUC基礎(chǔ)上）的藥物暴露水平對(duì)行為和學(xué)習(xí)方面的評(píng)估結(jié)果、F1代大鼠性成熟以及交配并產(chǎn)生活F2代大鼠胎兒的能力沒有影響。
哺乳期
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
尚未明了托法替布是否可以排泄到人乳中。此外，沒有數(shù)據(jù)評(píng)估該藥對(duì)母乳喂養(yǎng)兒童的影響。然而，托法替布在大鼠乳汁中以高于母體血清的濃度分泌[見數(shù)據(jù)]。接受托法替布治療的女性不應(yīng)進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。哺乳期女性應(yīng)決定是停止哺乳還是停用托法替布。
數(shù)據(jù)
人體數(shù)據(jù)
未在哺乳期婦女中展開充分且良好對(duì)照的托法替布研究。
動(dòng)物數(shù)據(jù)
哺乳期大鼠在服用托法替布后，乳汁中托法替布的經(jīng)時(shí)濃度與血清中的濃度平行，并且在所有測(cè)量時(shí)間點(diǎn)，乳汁中的濃度均為母體血清中濃度的約2倍。
具有生育能力的女性和男性
避孕
女性
在大鼠和家兔的胚胎-胎仔發(fā)育研究中，該藥可產(chǎn)生胚胎-胎仔毒性，包括致畸性。
應(yīng)告知具有生育能力的女性在托法替布治療期間及最后一次給藥后至少4周內(nèi)采取有效的避孕措施。叮囑女性患者如果在托法替布治療期間懷孕或疑似懷孕，應(yīng)聯(lián)系她們的醫(yī)護(hù)人員。
不孕
女性
根據(jù)大鼠研究結(jié)果，托法替布治療可能降低雌性大鼠的生育能力（見藥理毒理）。

【尚杰禁忌】
無(wú)。

【尚杰性狀】
尚杰為白色圓形薄膜衣片，一面有“Pfizer”字樣，另一面有“JKI5”字樣，除去包衣后顯白色至類白色。

【尚杰有效期】
36個(gè)月

【尚杰批準(zhǔn)文號(hào)】
進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20170121

【尚杰生產(chǎn)企業(yè)】
PfizerManufacturingDeutschlandGmbH