【洛各單適應(yīng)癥】
單一服用洛各單，并輔以飲食控制和運(yùn)動(dòng)，可控制2型糖尿病患者的血糖。
對(duì)于飲食控制和運(yùn)動(dòng)加服洛各單或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，洛各單可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，洛各單不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。
飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運(yùn)動(dòng)均有助于提高胰島素的敏感性。因而其不僅是2型糖尿病的基礎(chǔ)治療，而且對(duì)有效地保持藥物療效有重要的作用。在開始服用洛各單前，應(yīng)控制影響血糖控制的病癥，如感染。

【洛各單用法用量】
糖尿病的治療應(yīng)個(gè)體化。所有患者應(yīng)從最低劑量開始服用。進(jìn)一步增加洛各單劑量應(yīng)根據(jù)與液體潴留相關(guān)的不良事件詳細(xì)檢測(cè)結(jié)果（詳見[注意事項(xiàng)]，心衰和其他心臟事件）。
洛各單的起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片。經(jīng)8至12周的治療后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日或與二甲雙胍合用。
單藥治療：洛各單的起始用量4毫克/日，每日一次，每次一片。臨床試驗(yàn)表明，服用4毫克/次，每日2次可更明顯降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。
聯(lián)合用藥：
若在現(xiàn)有的治療中加用洛各單，則應(yīng)維持原有磺酰脲類藥物、二甲雙胍或胰島素的用量并加用洛各單。
與磺酰脲類藥物合用：與磺酰脲類藥物合用時(shí)，洛各單的起始用量為4毫克/日，每日一次，每次一片。如患者出現(xiàn)低血糖，需減少磺酰脲類藥物用量。
與二甲雙胍合用：與二甲雙胍合用時(shí)，洛各單的起始用量通常為4毫克/日，每日1次，每次一片。在合并用藥期間，不會(huì)發(fā)生因低血糖而需調(diào)整二甲雙胍用量的情況。
與胰島素合用：與胰島素合用時(shí)，洛各單用量應(yīng)為4mg。如果患者出現(xiàn)低血糖或空腹血糖低于100mg/dL，推薦胰島素劑量降低10~25％。繼后，根據(jù)血糖降低情況，進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。
最大推薦劑量：洛各單最大推薦劑量為8毫克/日，可單次或分2次服用。臨床研究表明，臨床試驗(yàn)表明，此劑量單藥服用或與二甲雙胍合用均安全有效。與胰島素合用，洛各單劑量每日超過4mg目前不推薦。
當(dāng)洛各單與其他一些特定藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能需要調(diào)整洛各單的用藥劑量（參見[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
老年患者服用洛各單時(shí)毋需因年齡而調(diào)整劑量。
腎損害患者單用洛各單毋需調(diào)整劑量；因腎損害患者禁用二甲雙胍，故對(duì)此類患者，洛各單不可與二甲雙胍合用。
若2型糖尿病患者有活動(dòng)性肝臟的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT﹥正常上限2.5倍），則不推薦服用洛各單。患者在初次服用洛各單前應(yīng)檢測(cè)肝功。在有任何臨床需要的情況下，需按醫(yī)囑定期復(fù)查。
目前，尚無18歲以下患者服用洛各單的資料，故不推薦兒童患者服用洛各單。洛各單單片不可掰開服用。

【洛各單注意事項(xiàng)】
根據(jù)國(guó)外對(duì)馬來酸羅格列酮的研究資料報(bào)道，使用洛各單應(yīng)注意以下事項(xiàng):
1.心力衰竭
有心衰病史或心衰危險(xiǎn)因素的患者禁用洛各單。
羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物類似，單用或與其他抗糖尿病藥物合用可引起液體潴留，有加重或?qū)е鲁溲�性心衰的危險(xiǎn)。開始使用羅格列酮和用藥劑量增加時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者心衰的癥狀和體征。如果上述癥狀或體征進(jìn)一步發(fā)展，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有治療標(biāo)準(zhǔn)對(duì)心衰進(jìn)行控制。此外，應(yīng)考慮停用羅格列酮或減少劑量。
充血性心力衰竭(NYHA分級(jí)為I級(jí)和II級(jí))的患者接受羅格列酮治療發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)增加。224位2型糖尿病且NYHA分級(jí)I和II級(jí)(射血分?jǐn)?shù)≤45％)的患者參加了為期52周、雙盲、安慰劑對(duì)照的超聲心動(dòng)圖試驗(yàn)，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治療。一個(gè)獨(dú)立委員會(huì)按照先前定義的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)液體相關(guān)事件(包括充血性心力衰竭)和因心血管原因住院事件進(jìn)行了盲態(tài)評(píng)估。除定義的不良事件外，研究者也報(bào)告了其他心血管不良事件。盡管觀察到射血分?jǐn)?shù)較基線無治療差異，在治療52周與安慰劑比較，觀察到羅格列酮治療組有更多的心血管事件(參見表1)。
表1:NYHA分級(jí)I和II級(jí)充血性心力衰竭患者接受羅格列酮或安慰劑(附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治療)的突發(fā)心血管不良事件
在2型糖尿病患者的長(zhǎng)期、心血管終點(diǎn)試驗(yàn)(RECORD)中，羅格列酮組心力衰竭的發(fā)病率增高[治療組2.7％(61/2220)，對(duì)照組1.3％(29/2227),HR210(95％CI:1.35,3.27)]。
尚未在對(duì)照臨床試驗(yàn)中對(duì)出現(xiàn)急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行研究。鑒于有急性冠狀動(dòng)脈事件的患者中有可能發(fā)生心衰,所以出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈事件的患者不推薦使用羅格列酮，這種急性事件期間要考慮停用羅格列酮。
未進(jìn)行嚴(yán)重心衰患者(NHA分級(jí)為II級(jí)和V級(jí)的患者和急性心衰患者)的臨床研究。馬來酸羅格列酮聯(lián)合胰島素治療的充血性心力衰竭:在羅格列酮加用胰島素的臨床試驗(yàn)中，羅格列酮增加充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。不建議羅格列酮與胰島素合用。
7項(xiàng)持續(xù)時(shí)間從16至26周的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)被納入了薈萃分析，2型糖尿病患者隨機(jī)分入羅格列酮與胰島素合用組(N=1018或胰島素組(N=815)。在這7項(xiàng)試驗(yàn)中，使用胰島素患者增加羅格列酮治療。這些試驗(yàn)包括了長(zhǎng)期糖尿病患者(中位病程12年)，很多患者之前就患有其他疾病，包括周圍神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、缺血性心臟病、血管疾病和充血性心力衰竭。羅格列酮加胰島素組和胰島素組急性充血性心力衰竭患者的總病例數(shù)分別為23例(2.3％)和8例(1.0％)。
比較馬來酸羅格列酮與吡格列酮在老年糖尿病患者的觀察性研究中的心力衰竭:三項(xiàng)老年糖尿病患者(65歲及以上)的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮較吡格列酮顯著增加心力衰竭(需住院治療)的風(fēng)險(xiǎn)。另一個(gè)針對(duì)平均年齡54歲的患者，其中還包括一個(gè)>65歲的亞群的觀察研究，發(fā)現(xiàn)無論是急診室還是住院治療，老年人亞群使用羅格列酮和吡格列酮相比,心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)的升高無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.主要心血管不良事件
根據(jù)長(zhǎng)期、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類藥物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，特別是一項(xiàng)心血管終點(diǎn)試驗(yàn)(RECORD),觀察到在總體死亡或主要心血管不良事件(MACE)及其單項(xiàng)指標(biāo)上無差異。一項(xiàng)主要針對(duì)短期臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示與安慰劑相比，羅格列酮增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。
馬來酸羅格列酮的大規(guī)模長(zhǎng)期前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的心血管事件:RECORD是一項(xiàng)前瞻性設(shè)計(jì)的心血管終點(diǎn)試驗(yàn)(平均隨訪5.5年:4447例患者),在2型糖尿病患者中，將羅格列酮加二甲雙胍或磺脲類(羅格列酮組n=2220)與二甲雙胍加磺脲類(對(duì)照組n=2227)進(jìn)行對(duì)照研究。用非劣效的統(tǒng)計(jì)方法，以心血管疾病住院或心血管死亡為主要終點(diǎn)，結(jié)果證明羅格列酮組與對(duì)照組比較，在心血管事件發(fā)生率或死亡率上總體風(fēng)險(xiǎn)沒有增加[HR0.99(95％CI:0.85,1.16]。總體死亡率與MACE的風(fēng)險(xiǎn)比與主要終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)一致，95％CI也同樣排除了羅格列酮組增加20％風(fēng)險(xiǎn)的可能性。MACE的單項(xiàng)指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)比為:腦卒中072(95％CI:0.49，1.06)，心肌梗死1.14(95％CI:0.80,1.63)和心血管死亡0.84(95％CI:O.59,1.18)。
RECORD的結(jié)果與早期的2項(xiàng)長(zhǎng)期、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果一致(每項(xiàng)試驗(yàn)>3年;總計(jì)9620例患者)(見圖1)。在糖耐量異常患者試驗(yàn)(DREAM試驗(yàn))中，雖然受試者被隨機(jī)分配到羅格列酮聯(lián)合雷米普利組比隨機(jī)分配到單用雷米普利組心血管事件發(fā)生率高，但羅格列酮組和安慰劑組相比，在MACE和單項(xiàng)指標(biāo)上均無顯著差異。對(duì)口服單藥治療(ADOPT試驗(yàn))的2型糖尿病患者，就MACE指標(biāo)，羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類組之間觀察到的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖1長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中馬來酸羅格列酮組與對(duì)照組的MACE、心肌梗死和總體死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比
52項(xiàng)臨床試驗(yàn)的心血管事件:在52項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析(平均時(shí)間6個(gè)月)中，顯示羅格列酮與合并后的對(duì)照組相比，心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.4％與0.3％;OR1.8(95％CI:1.03,3.25)]，而在復(fù)合終點(diǎn)(MACE)上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.44,95％CI:0.95,2.20)。在安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)中，羅格列酮增加了心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[0.4％和0.2％，OR2.23(95％CI:1.14，4.64)]，但不增加復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)[0.7％和0.5％，OR1.53(95％CI:0.94,2.54]。在陽性對(duì)照試驗(yàn)中，羅格列酮沒有增加心肌梗死或復(fù)合終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)。
馬來酸羅格列酮與吡格列酮觀察性研究的死亡率:三項(xiàng)針對(duì)老年糖尿病患者(65歲及以E)的觀察性研究顯示，與吡格列酮相比，羅格列酮增加全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)患者平均年齡為54歲的觀察性研究顯示，使用羅格列酮與吡格列酮治療的患者全因死亡率沒有差異，類似的結(jié)果也出現(xiàn)在大于65歲患者的亞群中。一項(xiàng)小型、前瞻性、觀察性研究發(fā)現(xiàn)，服用羅格列酮的患者心血管死亡率和全因死亡率與吡格列酮相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
3.水腫水腫患者應(yīng)慎用羅格列酮。在健康志愿者參加的臨床試驗(yàn)中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續(xù)服用8周。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，給藥組平均血容量增加具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
由于噻唑烷二酮類藥物(包括羅格列酮)可引起液體潴留，故有加重或?qū)е鲁溲�性心衰的危險(xiǎn)。有心衰病史或心衰危險(xiǎn)因素的患者禁用羅格列酮。
在2型糖尿病患者參加的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，服用羅格列酮的患者有出現(xiàn)輕至中度水腫的報(bào)道，且可能與劑量相關(guān)。已經(jīng)存在水腫患者如果開始用胰島素與羅格列酮聯(lián)合治療，則發(fā)生水腫相關(guān)不良事件的可能性增加。
4.體重增加羅格列酮單用和與其他降糖藥合用可出現(xiàn)體重增加,且具有劑量相關(guān)性(見表2)。體重增加的機(jī)制尚不清楚，但有可能為體液瀦留和脂肪重新分布的共同作用的結(jié)果。
表2.馬來酸羅格列酮臨床試驗(yàn)中體重(kg)較基線值的變化情況
羅格列酮上市后，臨床試驗(yàn)中罕見觀察到的體重異常快速增加的報(bào)道。出現(xiàn)體重異常增加的患者應(yīng)評(píng)估液體蓄積和容量相關(guān)的事件，如過度水腫及充血性心衰。一項(xiàng)為期4-6年的新診斷2型糖尿病患者單藥治療的對(duì)照臨床試驗(yàn)(ADOPT)中，患者之前未接受抗糖尿病藥物治療，第4年時(shí)與基線相比，服用羅格列酮的患者體重增加值的中位數(shù)為3.5kg(上下四分位數(shù)分別為:0.0,8.1),服用格列本脲的患者體重增加值的中位數(shù)為2.0kg(上下四分位數(shù)分別為:-1.0,4.8)，服用二甲雙胍的患者體重增加值的中位數(shù)為-2.4kg(上下四分位數(shù)分別為:-5.4、0.5)。在為期24周的兒科研究中，10-17歲的患者用羅格列酮48mg每日一次進(jìn)行治療，報(bào)告體重增加值的中位數(shù)為2.8kg(上下四分位數(shù)分別為:0.0,5.8)。
5.肝臟反應(yīng)患者開始服用羅格列酮前應(yīng)檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶，服藥后根據(jù)醫(yī)囑定期復(fù)查肝酶。若2型糖尿病患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍時(shí))，則不應(yīng)服用羅格列酮。對(duì)于羅格列酮治療前或治療中肝酶略高(ALT≤2.5倍正常上限)的患者，應(yīng)分析其肝酶升高的原因。對(duì)肝酶輕度升高的患者，服用羅格列酮應(yīng)慎重，適當(dāng)縮短臨床隨訪時(shí)間，檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)氨酶，以確定肝酶升高是否緩解或加重。如果服用羅格列酮的患者ALT大于正常上限3倍時(shí)，則需盡快復(fù)查肝酶。若復(fù)查結(jié)果肝酶仍大于正常值上限3倍以上時(shí)，則應(yīng)停止服用羅格列酮。如果患者出現(xiàn)肝功能異常征兆，如不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應(yīng)檢測(cè)肝酶。是否繼續(xù)使用羅格列酮治療取決于臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)結(jié)果評(píng)價(jià),如出現(xiàn)黃痘，則需停藥。
6.黃斑水腫上市后在一些服用羅格列酮或噻唑烷二酮類藥物的2型糖尿病患者中，報(bào)告了黃斑水腫。一-些患者主訴視物模糊和視力下降，但是一些患者是經(jīng)常規(guī)眼科檢查所診斷。在黃斑水腫診斷時(shí)，大多數(shù)患者伴有外周水腫。一些患者停服噻唑烷二酮類藥物后，黃斑水腫改善。糖尿病患者應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)的眼科檢查。另外，如果糖尿病患者出現(xiàn)視力障礙，應(yīng)該立即去眼科就診。
7.骨折長(zhǎng)期研究(ADOPT和RECORD)顯示，服用羅格列酮的患者骨折發(fā)生率升高，特別是女性患者。發(fā)生率的升高主要見于服用羅格列酮治療的第年后，并持續(xù)存在于長(zhǎng)期治療期間。大多數(shù)骨折發(fā)生于服用羅格列酮的女性患者，主要為上臂和手足骨折。骨折的部位不同于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(如髖關(guān)節(jié)或脊柱)導(dǎo)致的骨折。其他試驗(yàn)表明，這種風(fēng)險(xiǎn)可能也發(fā)生于男性，但女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)比男性高。應(yīng)考慮患者接受羅格列酮治療的骨折風(fēng)險(xiǎn)，并注意按現(xiàn)行的診療常規(guī)評(píng)估和維護(hù)患者的骨健康。
8.血液系統(tǒng)羅格列酮可致成年患者的平均血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降，且與劑量相關(guān)。上述變化可能與羅格列酮治療后引起的血容量增加有關(guān)。
9.糖尿病和血糖控制羅格列酮與其他降糖藥合用時(shí)，患者有發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)，必要時(shí)可減少合用藥物的劑量。應(yīng)定期進(jìn)行空腹血糖和糖化血紅蛋白檢測(cè)，以監(jiān)測(cè)治療的效果。
10.排卵羅格列酮與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，可使絕經(jīng)前期無排卵的婦女恢復(fù)排卵。因而,服用該藥增加這些患者妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。建議絕經(jīng)前婦女采取避孕措施。由于尚未進(jìn)行與此相關(guān)的臨床研究，因此其發(fā)生率尚未知。雖然在臨床前研究中可見激素失調(diào)，但此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚未知。如出現(xiàn)未預(yù)期的月經(jīng)紊亂，則應(yīng)評(píng)估繼續(xù)使用羅格列酮是否有益。病人須知
(飲食控制是2型糖尿病治療的首選措施。限制熱量、減輕體重和增加運(yùn)動(dòng)可提高胰島素的敏感性，故其不僅是2型糖尿病的基本治療，且可有效地保持藥物療效。2型糖尿病患者應(yīng)按要求控制飲食，并定期監(jiān)測(cè)血糖和糖化血紅蛋白。告知患者，需治療2周后方可見血糖降低，2-3個(gè)月可觀察到療效。同時(shí)告知患者開始服用洛各單前需檢測(cè)肝功，服藥后應(yīng)根據(jù)醫(yī)生醫(yī)囑定期復(fù)查肝酶。在有任何臨床需要的情況下，需按醫(yī)囑定期復(fù)查。患者若出現(xiàn)不明原因的癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食或尿色加深，應(yīng)立即就診。
在服用洛各單治療期間如出現(xiàn)體重驟增、水腫、氣短或其它心力衰竭的癥狀時(shí)，需及時(shí)咨詢醫(yī)生意見。
洛各單可于空腹或進(jìn)餐時(shí)服用。
應(yīng)對(duì)患者及其家屬說明，洛各單與其它口服降糖藥合用可能發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性、低血糖癥狀及處理、以及易引起低血糖發(fā)生的原因。
洛各單可使伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無排卵型婦女恢復(fù)排卵，因此建議患者服用洛各單時(shí)，需采取避孕措施。以上不良反應(yīng)還未經(jīng)過專門的臨床研究，因此其發(fā)生率尚未知。
對(duì)駕駛和機(jī)器操作的影響對(duì)駕駛和機(jī)器操作的影響尚未知。

【洛各單禁忌】
以下患者禁用洛各單:1、有心衰病史或有心衰危險(xiǎn)因素的患者;2、骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史的患者;3、嚴(yán)重血脂紊亂的患者。4、NYHA分級(jí)為II和IV級(jí)的心衰患者(詳見[注意事項(xiàng)])。5、禁用于既往對(duì)羅格列酮或其他賦形劑具有過敏史的患者。

【洛各單性狀】
洛各單為白色或類白色片。

【洛各單有效期】
24個(gè)月。

【洛各單批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20090196

【洛各單生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司
生產(chǎn)地址:山東省濟(jì)寧高新區(qū)德源路88號(hào)
郵政編碼:272104
電話號(hào)碼:0537-2271888
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