【樂唯欣適應(yīng)癥】
適用于在利妥昔單抗或含利妥昔單抗方案治療過程中或者治療后病情進展的惰性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

【樂唯欣用法用量】
推薦劑量
推薦劑量為每21天1個治療周期，每個周期的第1天及第2天給藥，每次給藥劑量為120mg/m2，靜脈輸注60～120分鐘，最長至8個周期。
劑量延遲、劑量調(diào)整以及重新開始治療：
如果出現(xiàn)3級血液學(xué)毒性或具有臨床意義的≥2級非血液學(xué)毒性事件，則應(yīng)延遲樂唯欣給藥。一旦非血液學(xué)毒性恢復(fù)至≤1級的水平和/或血細胞計數(shù)改善[嗜中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)≥1x109/L，血小板≥75x109/L]，經(jīng)治療醫(yī)生決定可重新使用苯達莫司汀，但可能有需要減少劑量。參見[注意事項]。
出現(xiàn)血液學(xué)毒性時的劑量調(diào)整：發(fā)生3級或以上毒性時，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現(xiàn)3級或以上毒性，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
出現(xiàn)非血液學(xué)毒性時的劑量調(diào)整：發(fā)生3級或以上毒性，或2級感染時，減少各周期第1和2天的劑量至90mg/m2；如果減量后再次出現(xiàn)3級或以上毒性，或2級感染，減少各周期第1和2天的劑量至60mg/m2。
腎臟損傷
尚未就腎臟損傷對苯達莫司汀藥代動力學(xué)的影響進行正式研究。輕度或中度腎損害患者應(yīng)慎用樂唯欣。CrCL3倍正常值上限）應(yīng)禁用樂唯欣（參見[藥代動力學(xué)]）。
肝損傷
尚未就肝損傷對苯達莫司汀藥代動力學(xué)的影響進行正式研究。輕度肝損傷患者應(yīng)慎用樂唯欣。中度肝損傷患者（AST或ALT為正常值上限的2.5～10倍，總膽紅素為正常值上限的1.5～3倍）或重度肝損傷患者（總膽紅素>3倍正常值上限）應(yīng)禁用樂唯欣（參見[藥代動力學(xué)]）。
靜脈給藥溶液的配制
樂唯欣是一種細胞毒性藥物。配制時須遵循適用的特殊處理和處置程序。
?樂唯欣僅適用于單次使用。
?在無菌條件下，每瓶僅添加20ml無菌注射用水。
?充分搖勻，獲得濃度為5mg/ml的澄清、無色至淺黃色鹽酸苯達莫司汀溶液。凍干粉應(yīng)在5分鐘內(nèi)完全溶解。溶解后的溶液必須在30分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移至輸液袋內(nèi)。如果觀察到不溶性微粒，則該復(fù)溶溶液不能使用。?在無菌條件下抽取擬用劑量的所需體積（基于濃度為5mg/ml），立刻轉(zhuǎn)移到500ml0.9％氯化鈉注射液（生理鹽水）輸液袋中。除0.9％氯化鈉注第3頁/共20頁射液外，也可用2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液500ml輸液袋。所配制的輸液袋中鹽酸苯達莫司汀的最終濃度范圍應(yīng)為：0.2～0.6mg/ml。轉(zhuǎn)移后，輸液袋中的內(nèi)容物應(yīng)充分混合。
?檢查已含藥的注射器和所準(zhǔn)備的輸液袋，以確保在給藥前無可見不溶性微粒。混合溶液應(yīng)為澄清、無色至淡黃色溶液。使用無菌注射用水制備復(fù)溶溶液，隨后用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液按上述程序進行稀釋，無其他相容的稀釋劑。
只要溶液及容器允許，所有注射液給藥前均需檢查是否可見不溶性微粒以及變色的現(xiàn)象。任何未使用的溶液均需按照醫(yī)院有關(guān)抗腫瘤藥物的規(guī)定處置規(guī)程進行廢棄處理。
混合溶液的穩(wěn)定性
樂唯欣不含抗菌性防腐劑。混合溶液應(yīng)盡可能在臨用時配制。
采用0.9％氯化鈉注射液或2.5％葡萄糖/0.45％氯化鈉注射液稀釋后，在冷藏條件下（2～8°C）可穩(wěn)定貯存24小時，在室溫以及室內(nèi)光線照射條件下（15～30°C）可穩(wěn)定貯存3小時。復(fù)溶和稀釋后的溶液必須在上述穩(wěn)定貯存期內(nèi)完成給藥。

【樂唯欣注意事項】
一般事項
樂唯欣是一種細胞毒性藥物。請遵循適用的特殊操作及處置程序。在處理和配制溶液時須謹(jǐn)慎小心。建議戴上手套和護目鏡，以免在藥瓶破裂或其他意外溢漏時發(fā)生接觸。如果在稀釋前手套接觸到樂唯欣，應(yīng)脫去手套，并按照處置程序處理。如果皮膚接觸到樂唯欣，請立即用肥皂和水徹底清洗皮膚。如果粘膜接觸到樂唯欣，請用水徹底沖洗。
應(yīng)告知患者，樂唯欣會導(dǎo)致惡心和/或嘔吐。患者應(yīng)報告其惡心及嘔吐癥狀，以便進行對癥治療。
應(yīng)告知患者，樂唯欣可能導(dǎo)致腹瀉。患者出現(xiàn)腹瀉時應(yīng)向醫(yī)生報告，以便進行對癥治療。
應(yīng)告知患者，樂唯欣會導(dǎo)致疲乏，一旦出現(xiàn)這種副作用，應(yīng)避免駕駛?cè)魏谓煌üぞ呋虿僮魅魏挝ｋU工具或機械。
骨髓抑制
兩項在美國和加拿大非霍奇金淋巴瘤患者中進行的研究顯示，樂唯欣會導(dǎo)致98％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（3-4級）（參見表4）。有3例患者（2％）死于骨髓抑制相關(guān)不良反應(yīng)，其中嗜中性粒細胞減少性敗血癥、彌漫性肺泡出血伴3級血小板減少癥以及機會性感染（巨細胞病毒[Cytomegalovirus,CMV]）肺炎各有1例。中國研究報告顯示，樂唯欣會導(dǎo)致92％的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制（3-4級）（參見表2）；4例死亡患者均在致命事件發(fā)生過程中經(jīng)歷骨髓抑制或重度感染。
出現(xiàn)治療相關(guān)的骨髓抑制時，應(yīng)密切監(jiān)測白細胞、血小板、血紅蛋白（Hgb）以及嗜中性粒細胞計數(shù)。在臨床試驗中，會每周檢查血細胞計數(shù)，大多數(shù)情況下，血液學(xué)指標(biāo)的最低水平出現(xiàn)在開始治療后第3周。當(dāng)發(fā)生骨髓抑制時，如果在下一個治療周期的第一天血液學(xué)參數(shù)未能恢復(fù)達標(biāo)，則可能須延遲給藥。在開始下一個治療周期之前，嗜中性粒細胞絕對計數(shù)應(yīng)≥1×109/L，血小板計數(shù)應(yīng)≥75×109/L。（參見[用法用量]）
應(yīng)告知患者，樂唯欣可能會導(dǎo)致白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)以及紅細胞計數(shù)降低，應(yīng)密切監(jiān)測這些指標(biāo)。告知患者，一旦出現(xiàn)呼吸急促、顯著疲乏、出血、發(fā)熱以及其他感染征狀，應(yīng)立即報告。
感染
臨床試驗和上市后經(jīng)驗中都有成年和兒科患者報告感染，包括肺炎、敗血癥、感染性休克、肝炎和死亡。使用樂唯欣治療后發(fā)生骨髓抑制的患者更易于發(fā)生感染。對于那些接受樂唯欣治療后發(fā)生骨髓抑制的患者，如果出現(xiàn)感染的癥狀或體征，建議其就醫(yī)。
使用樂唯欣治療的患者有感染復(fù)發(fā)的風(fēng)險，這些感染包括（但不限于）乙型肝炎、巨細胞病毒、結(jié)核分枝桿菌和帶狀皰疹。在給藥前，應(yīng)針對感染和感染復(fù)發(fā)采取合適的措施（包括臨床和實驗室監(jiān)測、預(yù)防和治療）。
輸注反應(yīng)和嚴(yán)重過敏反應(yīng)
在臨床試驗中，發(fā)生輸注反應(yīng)較常見。癥狀包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、瘙癢和皮疹。罕見的情況下，可發(fā)生重度過敏反應(yīng)以及類過敏反應(yīng)，尤其在第2個治療周期及隨后治療中更易出現(xiàn)。給藥時需進行臨床監(jiān)測，出現(xiàn)重度反應(yīng)時應(yīng)停止用藥。第一個治療周期后應(yīng)詢問患者是否出現(xiàn)輸注反應(yīng)的癥狀。發(fā)生3級或3級以上過敏反應(yīng)的患者應(yīng)停藥。對于此前曾發(fā)生1級或2級輸注反應(yīng)的患者，在隨后治療周期中為防止出現(xiàn)重度過敏反應(yīng)可考慮采取以下措施，包括使用抗組織胺藥物、解熱藥以及皮質(zhì)激素。對于發(fā)生3級或4級輸注反應(yīng)的患者，應(yīng)考慮停藥。對于3級輸注反應(yīng)，如臨床上合適，在考慮獲益、風(fēng)險和支持性護理措施后，可考慮停藥。
應(yīng)告知患者使用樂唯欣治療期間可能發(fā)生輕度皮疹或瘙癢。告知患者，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重或惡化的皮疹或瘙癢，應(yīng)立即報告。
腫瘤溶解綜合征
臨床試驗過程中和上市后已有與樂唯欣治療相關(guān)的腫瘤溶解綜合征病例報告。通常在第一個治療周期內(nèi)發(fā)生，不進行干預(yù)時可導(dǎo)致急性腎衰竭及死亡。預(yù)防措施包括：保持適當(dāng)?shù)捏w液容量；嚴(yán)密監(jiān)測血生化，尤其是血鉀及血尿酸水平；在開始治療時，使用別嘌呤醇。但是，當(dāng)樂唯欣和別嘌呤醇合并給藥時，有可能增加重度皮膚毒性的風(fēng)險
皮膚反應(yīng)
臨床試驗和上市后安全性報告中有致死和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)事件發(fā)生，包括毒性皮膚反應(yīng)[Stevens-Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死溶解（TEN）以及伴嗜酸性粒細胞增多癥和全身癥狀的藥物反應(yīng)（DRESS）]、大皰型疹和皮疹。樂唯欣單藥使用、聯(lián)合其他抗癌藥物或別嘌醇給藥時均有發(fā)生。發(fā)生皮膚反應(yīng)后，如果繼續(xù)接受樂唯欣治療時，反應(yīng)可能進展，嚴(yán)重程度可能升高。對發(fā)生皮膚反應(yīng)的患者進行密切監(jiān)測。如果為重度或進展性反應(yīng)，停止或中止樂唯欣治療。如果發(fā)生皮疹或瘙癢，建議患者立即報告。
肝臟毒性
已有與樂唯欣治療相關(guān)的致死和嚴(yán)重肝損傷病例報告。一些患者中，聯(lián)合治療、進展性疾病和乙型肝炎的再激活為混雜因素（參見[注意事項]）。大多數(shù)報告發(fā)生在開始治療的前三個月內(nèi)。苯達莫司汀治療前和治療期間應(yīng)監(jiān)測肝功能指標(biāo)。告知患者發(fā)生肝功能異常和嚴(yán)重肝毒性的可能性。如果出現(xiàn)肝臟衰竭體征，包括黃疸、厭食、出血或青腫，建議患者立即聯(lián)系醫(yī)生。
其他惡性腫瘤
有報告顯示，個別接受樂唯欣治療的患者發(fā)生了癌前病變以及惡性疾病，其中包括骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常、急性髓細胞白血病以及支氣管癌。
外滲性損傷
在上市后監(jiān)測中有樂唯欣外滲的報告，導(dǎo)致患者因為紅斑、明顯腫脹和疼痛而住院治療。在進行樂唯欣輸注前，應(yīng)確保靜脈輸液通路良好，并在使用樂唯欣后，監(jiān)測靜脈輸注部位是否出現(xiàn)發(fā)紅、腫脹、疼痛、感染和壞死。
胚胎-胎兒毒性
樂唯欣用于孕婦時可能對胎兒產(chǎn)生危害。小鼠及大鼠在器官發(fā)育期間單次腹腔內(nèi)給予苯達莫司汀可導(dǎo)致胚胎吸收增加，骨骼及內(nèi)臟畸形以及胎兒體重降低。（參見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）

【樂唯欣禁忌】
對苯達莫司汀有超敏反應(yīng)史（例如嚴(yán)重過敏反應(yīng)和過敏樣反應(yīng)）的患者禁用（參見[注意事項]部分）。

【樂唯欣性狀】
樂唯欣為白色至類白色疏松塊狀物或粉末

【樂唯欣有效期】
18個月

【樂唯欣批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20193368

【樂唯欣生產(chǎn)企業(yè)】
正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司