在生物界數(shù)億年進(jìn)化過程中,自然選擇地存在著一種“平衡”關(guān)系。即一種生物現(xiàn)象的出現(xiàn)必然存在一種與之“相克”的現(xiàn)象。人作為生物界的一份子,在正常狀態(tài)下本身也處于一種相對“平衡”狀態(tài)。從腫瘤免疫學(xué)的角度來看:1、正常人體每天都有一定數(shù)量107~108的細(xì)胞突變,而免疫監(jiān)督系統(tǒng)隨之將之殲滅;2、免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)之間存在多種互相制衡的關(guān)系;3、正常人體細(xì)胞基因組中存在“癌基因”,而在同一染色體不遠(yuǎn)處,也可有“癌抑制基因”。這種“平衡”關(guān)系的“失衡”,尤其是免疫監(jiān)督功能的“失衡”是癌癥發(fā)生的重要原因。但是,抗癌細(xì)胞和抗癌細(xì)胞因子是抗癌生物療法最終起作用的直接抗癌武器。生物療法一方面通過過繼性輸入直接抗癌物質(zhì)來攻擊癌細(xì)胞;另一方面,更重要的是通過激發(fā)一系列生物反應(yīng)啟動和增強(qiáng)癌癥病人本身固有的抗癌物質(zhì)來扭轉(zhuǎn)病人“生癌”和“抗癌”間的失衡。
生物療法就是要加強(qiáng)“抗癌”的功能。增強(qiáng)方法有二,一是用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)體內(nèi)應(yīng)用在原位激活抗癌細(xì)胞,通過一系列復(fù)雜的生物反應(yīng)來延長病人的生存期。另一是向病人輸入抗癌細(xì)胞和細(xì)胞因子,以期達(dá)到增強(qiáng)病人抵抗腫瘤轉(zhuǎn)移和殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。IL-2在體外可誘導(dǎo)和激活多種抗癌細(xì)胞,如LAK、NK、CTL、巨噬細(xì)胞等,回輸病人體內(nèi),它強(qiáng)化了抗癌細(xì)胞群對腫瘤的殺傷。在回輸LAK細(xì)胞同時(shí),一般同時(shí)應(yīng)用IL-2體內(nèi)注射,這就是所謂的LAK/IL-2療法。由于NK活性的增強(qiáng)作用對消除殘存腫瘤細(xì)胞,降低轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率可能大有裨益,研究人員不繼尋找強(qiáng)有力的增強(qiáng)NK活性制劑,其中IL-2與g干擾素(IFN)合用引起NK細(xì)胞活性增強(qiáng)作用比單一因子為強(qiáng)。此外IFN亦能激活巨噬細(xì)胞,因此IL-2和IFN是最常用的細(xì)胞因子。
傳統(tǒng)的癌癥療法有什么缺點(diǎn)?
癌癥病人的細(xì)胞免疫功能降低差不多是一個(gè)普遍現(xiàn)象,放療化療更進(jìn)一步地抑制免疫功能。放療化療等常規(guī)法的副作用是眾所周知的。事實(shí)上,只靠手術(shù),放療和化療治療癌癥大多功虧一簣。即如姆指般大小的腫瘤有超過10億的癌細(xì)胞。傳統(tǒng)療法只能消滅99.9%癌細(xì)胞,仍留下過百萬的癌細(xì)胞未被消滅,它們可能潛伏一段時(shí)期后又再復(fù)發(fā);其次,殘余下來的癌細(xì)胞可能已對化療產(chǎn)生抗藥性。理論上,這殘余的癌細(xì)胞可藉抗癌生物療法給予清除。
癌癥早期病灶不易發(fā)現(xiàn),到臨床確診時(shí)往往已到中晚期,往往錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī),此時(shí)手術(shù)復(fù)發(fā)率很高。以IL-2為基礎(chǔ)的抗癌生物療法,對某些晚期放療化療無效的癌癥有一定的療效,但療效不高,或?qū)δ愁惸[瘤甚至無效。其次,LAK/IL-2療法中,對LAK細(xì)胞的分離、誘導(dǎo),培養(yǎng)過程繁瑣、條件要求高,需要先進(jìn)的儀器設(shè)備,費(fèi)用昂貴。最后是LAK/IL-2療法的毒副反應(yīng),這和用量直接相關(guān)。除一般癥狀如流感樣癥狀、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、厭食、全身不適外,它亦對呼吸循環(huán)系統(tǒng),消化及泌尿系統(tǒng),血液系統(tǒng)等有不良影響。另一細(xì)胞因子干擾素亦有流感樣癥狀,發(fā)燒、乏力、脫發(fā)及抑制骨髓等副作用。
作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,日達(dá)仙應(yīng)用于抗癌生物療法的前景如何?
與IL-2、IFN等細(xì)胞因子不一,它們都是在病毒入侵時(shí),或受應(yīng)激時(shí),才由淋巴細(xì)胞分泌出來。本品由人體胸腺分泌,正常地存在于血循環(huán)內(nèi)。大劑量外源性本品注射入人體并不產(chǎn)生副作用。這種高安全性克服了前二者臨床應(yīng)用上的局限。
中國應(yīng)用日達(dá)仙治療腫瘤的經(jīng)驗(yàn)如何?
相對乙型肝炎而言,日達(dá)仙治療腫瘤的起步較晚。由于病人未能承受3百萬單位干擾素帶來的副作用,因此國外所應(yīng)用的日達(dá)仙聯(lián)合干擾素的聯(lián)合免疫化療方案并不為國內(nèi)醫(yī)家所接受。國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)只單獨(dú)應(yīng)用日達(dá)仙。臨床觀察加用日達(dá)仙可延長病者的生存時(shí)間及改善生活質(zhì)量。
原發(fā)性肝癌(源于肝臟)的發(fā)病率因地區(qū)而異,以非洲和東南亞最高。從90年代起已居我國癌癥的第二位。我國每年因此而死亡人數(shù)約20余萬。原發(fā)性肝癌包括肝細(xì)胞性和膽管性,前者有肝細(xì)胞癌(HCC),占原發(fā)性肝癌的90%;后者主要是膽管細(xì)胞癌。繼發(fā)性肝癌是指由起源于其他器官的癌癥,例如胰腺癌、大腸癌、胃癌、肺癌等轉(zhuǎn)移到肝臟。
主要有:
(1)手術(shù)切除
(2)肝移植
(3)化學(xué)藥物治療
(4)放射治療
(5)物理治療
(6)免疫治療
(7)基因治療。
當(dāng)前預(yù)后主要取決于能否手術(shù)切除和治療干預(yù)的程度。
意大利首先報(bào)導(dǎo)用日達(dá)仙治療肝硬化患者的肝腫瘤(HCC)的成功經(jīng)驗(yàn),應(yīng)用肝動脈栓塞 化療(TACE)同時(shí)加用日達(dá)仙每周2次共半年,患者3年存活率顯著地提高,提示日達(dá)仙在這方面可能有重大的潛在應(yīng)用價(jià)值。據(jù)此,美國FDA于2000年5月給予日達(dá)仙孤兒藥地位,聯(lián)合TACE治療肝癌。國內(nèi)使用日達(dá)仙治療肝癌的經(jīng)驗(yàn)正在累積中,上海長海醫(yī)院用日達(dá)仙聯(lián)合TACE法治療32例肝癌病人,除所有癥狀如肝區(qū)疼、食欲、乏力等得到改善外,一年存活率有78%。上海中山醫(yī)院肝癌研究所報(bào)導(dǎo)8例肝癌病人,用TACE法介入化療,同時(shí)用日達(dá)仙,每周打5天,每天1支,為期半年,病人主觀感覺良好,其中2例達(dá)到完全緩解。
日達(dá)仙作為化療及放療前的“保護(hù)劑”應(yīng)用,其潛在前景如何?
這是最有前景的一個(gè)潛在用途。在某些癌癥病人用藥過程中,我們偶然地發(fā)現(xiàn)這一用途。體內(nèi)試驗(yàn),本品表現(xiàn)出有保護(hù)骨髓的作用,防止由化療藥物所引起的骨髓損害。本品通過刺激脾細(xì)胞分泌白介素3,來增強(qiáng)造血干細(xì)胞和其他前體細(xì)胞CFU的生成。活體外,本品通過增產(chǎn)白介素7,來增強(qiáng)人體干細(xì)胞成熟發(fā)展成CD4細(xì)胞。建議化/放療前4天,每天一針,在化療周期頭一周,每周2針,共6針。驗(yàn)證初步結(jié)果提示日達(dá)仙對化療有保護(hù)作用。病人的主觀感覺良好,這在以前不能耐受化療副作用的病者,特別是惡心和嘔吐方面,尤其顯著,化療后復(fù)原較快。一些病人由于NK和白細(xì)胞數(shù)目升高,不加用生白藥物也沒有細(xì)菌感染。腫瘤是否縮小可作為評估抗癌藥物是否有效的一個(gè)客觀指標(biāo);諷刺的是腫瘤雖作完全反應(yīng),但病人的存活時(shí)間可能是短暫的。此外,高存活率亦未能反映出病人生活的素質(zhì),病人可能長時(shí)間臥床。日達(dá)仙作為化療藥物的輔助應(yīng)用,雖然日達(dá)仙延長病者的存活率需長時(shí)間觀察,但對病者生活素質(zhì)的改善,則顯而易見。
全球首創(chuàng)日達(dá)仙“改善病人生活質(zhì)量”研究如何?
由于臨床上觀察到日達(dá)仙有止嘔吐作用,因此,在傳統(tǒng)輕微止吐方案下加入日達(dá)仙,可望改善病人的生活質(zhì)量。此南京多中心研究成果已于2000年5月在美國全球腫瘤學(xué)會議上(ASCO)宣讀。與對照組相比,日達(dá)仙組病人不論在食欲、一般感受、睡眠、疲倦、日常活動、化療副作用及面部表情等7個(gè)指標(biāo)上皆有顯著的改善。日達(dá)仙組54例中,產(chǎn)生II級及III級嘔吐惡心者占13例及1例,非日達(dá)仙組分別為19例及11例。
日達(dá)仙輔助治療癌癥的劑量如何?
有關(guān)劑量仍在探索中,各醫(yī)師亦按其經(jīng)驗(yàn)作出調(diào)整。作為免疫調(diào)節(jié)劑,日達(dá)仙的劑量是根據(jù)早期美國國立癌癥研究所(NIH)所使用900mg/m2劑量,每周皮下注射2次,即每次1.6mg。治療乙型肝炎的推薦劑量為1.6mg,每周2次,為期半年。近期研究發(fā)現(xiàn)日達(dá)仙有直接抑制病毒及加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表面MHC-I型抗原的表達(dá),所以加大劑量到每天1次可能對病者有好處。由于日達(dá)仙的安全度高,臨床上用于搶救敗血癥休克病者,每天4次劑量仍未見毒副作用出現(xiàn)。以下是根據(jù)會議匯編文章所述的用藥經(jīng)驗(yàn):1、減低化療毒副作用:化療前每天1支,連打4天,化療后頭一周每周2次,共6支。2、化療周期中,每周2次或隔天一次。3、化療完成后,每周2次,3~6月或更長。