他克莫司軟膏（普特彼）治療成人中重度特應性皮炎的療效和安全性觀察

                 馬東來,王寶璽,李麗,閆言,孫秋寧,李紅春

            中國醫學科學院中國協和醫科大學北京協和醫院皮膚科

 

[摘　要] 　

目的　觀察0. 1% 和0. 03%他克莫司軟膏治療成人中重度特應性皮炎的療效和安全性。方法　采用隨機雙盲、賦形劑平行對照的臨床試驗,共入組54例成人中重度特應性皮炎患者,年齡18～65歲,共用藥3周,其中49例患者完成本試驗。結果　治療結束時0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏痊愈率分別為46. 7% (7 /15)和23. 5% (4 /17) ,顯效率分別為46. 7% (7 /15)和47. 1% (8 /17) ,與賦形劑組的痊愈率17. 7% (3 /17)和顯效率11. 8% (2 /17)相比,差異有統計學意義; 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏治療有效率分別為93. 3% (14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均明顯高于賦形劑對照組的29. 4% (5 /17) ,差異具有高度統計學意義。在0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏中,主要不良反應表現為用藥部位出現瘙癢(38. 9%和27. 8% ) 、灼熱感(33. 3%和16. 7% ) 、刺痛( 16. 7%和22. 2% )等,嚴重程度多為輕到中度,并且均為一過性。治療前后實驗室檢查也無明顯異常改變。

結論　0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏是一種安全、有效的治療成人中、重度特應性皮炎的藥膏。

 

 

    特應性皮炎( atop ic dermatitis, AD)是一種以劇烈瘙癢為特征的慢性、復發性、炎癥性皮膚病,外用腎上腺糖皮質激素制劑是目前AD的常用治療方法,但由于其長期使用會導致皮膚萎縮變薄、毛細血管擴張而不能用于面部和皮膚褶皺部位,因此非常有必要開發新一代非類固醇局部外用藥用于AD治療。他克莫司軟膏是由日本藤澤藥品工業株式會社研發的外用免疫調節劑,國外多項臨床試驗結果顯示它對治療兒童和成人AD療效肯定,安全性好[ 1～3 ] 。本研究的主要目的是評價0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏治療中國成人中、重度AD的療效與安全性,并與賦形劑(軟膏基質)進行對照。結果報告如下。

 

1. 1　研究對象

1. 1. 1　入組標準　用Williams標準診斷為AD的患者,并用Rajka 和Langeland標準診斷為中到重度,至少10%體表面積受累;年齡為18～65歲,男女不限;育齡女性患者在入選本試驗前妊娠試驗結果必須為陰性,所有患者必須同意采取避孕措施;患者簽署知情同意書;患者需按要求進行藥物清洗,并在試驗期間遵守限制用藥要求。

 

1. 1. 2　排除標準　在需要治療區域有除AD以外其他皮膚病者;在治療部位有色素沉著或廣泛性疤痕或色素性損害者,這會干擾對療效指標的評價;治療開始時AD損害伴有感染者;治療期間需要系統使用腎上腺糖皮質激素、或吸入和/或鼻內使用腎上腺糖皮質激素每日超過相當于2 mg潑尼松者;有大環內酯類過敏史或對軟膏中任何成分過敏者;因患有全身性疾病包括惡性腫瘤或有惡性腫瘤病史、H IV感染史等需禁止使用免疫抑制劑者; 患有慢性疾病(如糖尿病、高血壓、嚴重肝腎功能不全者) ,病情不穩定或未能得到很好控制者;妊娠或哺乳期的患者。

 

1. 2　退出/中止研究標準　患者希望撤出治療;療效不佳; 不良事件; 違反方案; 患者失訪; 申辦者中止試驗。

 

1. 3　研究藥品的名稱和規格　0. 03%他克莫司軟膏,批號為15523; 0. 1%他克莫司軟膏,批號為15621;對照藥為試驗藥的賦形劑(軟膏基質) ,批號為C14861。均由日本Fujisawa Healthcare, Inc. 生產。

 

1. 4　用藥方法和療程　在醫生明確為AD治療部位上外涂一薄層軟膏, 2次/d,用藥應間隔約10～14 h。不要在沐浴、剃須、桑拿浴或劇烈運動(如引起出汗)之前2 h和之后30 min之內用藥。每次接受隨訪時,至少在來訪2 h以前用藥,如果患者在早晨門診隨訪,應在隨訪之后再用藥。療程3周。如果基線治療區域在1周內或1周時癥狀體征已經“消除”,則繼續用藥至總共2周后再停止。其他情況下,應使用至AD部位癥狀體征“消除”后1周或治療達3周,不超過3周。

 

1. 5　療效評價

1. 5. 1　主要療效指標　總體改善率= (基線EASI評分- 治療后EASI評分) /基線EASI評分×100%。根據改善率進行總體療效評估4級標準:痊愈為濕疹癥狀/體征與面積總體改善率90%;顯效為濕疹癥狀/體征與面積總體改善率60% ～90%;進步為濕疹癥狀/體征與面積總體改善率20% ～60%; 無效為濕疹癥狀/體征與面積總體改善率< 20%。有效率以痊愈加顯效計。

 

1. 5. 2　次要療效指標　受累面積百分比(BSA% ) 、濕疹面積與嚴重程度指數( EASI) 、各項體征/瘙癢癥狀各項評分及總評分治療前后變化及組間比較;治療后第1, 2, 3周醫生對臨床反應的總體評估、患者自己的整體評估;治療前后患者瘙癢評分變化及組間比較。紅斑、水腫/浸潤/丘疹、抓痕、滲出/結痂、鱗屑、苔蘚樣變體征和瘙癢的評分標準: 0 =無, 1 =輕度, 2 =中度, 3 =重度;面積評估:總受累面積占體表面積百分比(BSA%) =頭/頸受累面積% ×0. 1 + 上肢受累面積% ×0. 2 +軀干受累面積% ×0. 3 +下肢受累面積%×0. 4;嚴重程度指數( eczema area and severity index,EASI) : EASI =頭/頸癥狀體征評分合計×面積積分×0. 1 +上肢癥狀體征評分合計×面積積分×0. 2 +軀干癥狀體征評分合計×面積積分×0. 3 +下肢癥狀體征評分合計×面積積分×0. 4。醫生對臨床反應總評:在基線及每次隨訪時醫生對臨床反應進行總評估。僅針對基線指定的皮損,對自基線以來的臨床狀況改變做一評估。治愈為100% ,大幅度改善為90%～99% ,明顯改善為75% ～89% ,中度改善為50% ～74% ,稍微改善為30% ～49% ,沒有改善為0～29% ,變差為< 0。患者對療效的評估:每次來訪患者將就所有AD受累部位做兩個評估。患者整體評估AD總的改善情況,按大幅度改善、改善、輕微改善、沒有改變、輕微變差、變差、大幅度變差等7級標準進行評估;患者瘙癢的自我評估用10 cm視覺模擬尺來評價, 0 cm =無瘙癢, 10 cm =極度瘙癢。基線/第1天、1周、2周、3周/治療結束時患者完成評估。

 

1. 6　安全性　安全性評估基于患者報告或醫生觀察到的不良事件和實驗室檢查值自基線的改變,并對不良事件按肯定相關、很可能相關、可能相關、可能無關、肯定無關進行因果分析,記錄采取的措施及轉歸。研究者在試驗過程中評估不良事件(包括臨床不良事件

和實驗室不良事件) ,并記錄在CRF上。不良反應指與治療藥物肯定相關、很可能相關和可能相關的不良事件。根據血生化和血液學的結果進行實驗室的評價。基線/第1天(治療前) 、3周/治療結束時化驗下列各項指標:血生化指標(AST, ALT,肌酐,尿素) ,免疫學指標(免疫球蛋白IgE) ,血液學指標(RBC計數, Hb,Plt,WBC計數,WBC分類) ,尿常規(尿蛋白、尿隱血、尿白細胞、尿糖) ,妊娠試驗(育齡婦女試驗前進行尿妊娠試驗) 。

 

1. 7　統計學處理　①分類變量: 列出其例數,百分比;無序分類變量組間的比較:如格子最小理論頻數大于5,用Pearsonχ2 檢驗,否則用Fisher精確概率法;有序分類變量組間的比較:采用CMH (Cochran2Mantel2Haenszel/行平均分差法) 。②連續變量:采用中位數、均值和標準差等進行描述;連續性變量的組內(前后)比較:正態性檢驗如符合正態分布,用配對t檢驗;如

不符合正態分布, 用W ilcoxon符號秩檢驗;連續性變量的三組組間比較:正態性檢驗如符合正態分布,用方差分析;如不符合正態分布,用Kruskal - Wallis秩和檢驗。三組間比較差別有統計學意義時,再進一步作組間兩兩比較。

 

2. 1 患者入組及完成情況　本試驗隨機入組中、重度成人AD患者共5 4例, 其中他克莫司軟膏0. 1%和0. 03%組和賦形劑對照組各18例。納入療效可評估集( FAS)共49例,其中他克莫司軟膏0. 1%和0. 03%組男性分別為6例和7例,女性分別為9例和10例,賦形劑對照組男性10例,女性7例,三組間性別分布差異無統計學意義( P > 0. 05) 。他克莫司軟膏0. 1%和0. 03%組平均年齡分別為26. 2 ±8. 2歲和38. 6 ±16. 2歲,與賦形劑對照組平均年齡34. 0 ±14. 2歲比較,差異無統計學意義( P > 0. 05) 。基線時其他人口學資料、生命體征、病情嚴重程度、總受累體表面積百分比(BAS% ) 、實驗室指標三組間差異也均無統計學意義( P > 0. 05) ,具備可比性。

 

2. 2　療效評估

2. 2. 1　主要療效指標評估見表1（略）。

 

　　治療結束時, 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏痊愈率分別為46. 7% ( 7 /15)和23. 5% ( 4 /17) ,顯效率分別為46. 7% (7 /15)和47. 1% ( 8 /17) ,與賦形劑組的痊愈率17. 7% (3 /17)和顯效率11. 8% ( 2 /17)相比,差異有顯著性( P < 0. 05) ; 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏治療有效率分別為93. 3% ( 14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均明顯高于賦形劑對照組的29. 4% (5 /17) ,差異具有高度統計學意義( P < 0. 00 1 ) 。他克莫司軟膏0. 1%組治療有效率較0. 03%組高約22. 7% ,但差異

無顯著性( P > 0. 05) 。

 

2. 2. 2　次要療效指標評估　治療前后皮疹面積與嚴重程度指數( EASI)變化的比較。治療結束時, 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏組EASI下降值分別為20. 5 ±8. 8和14. 9 ±9. 7 ,均明顯大于賦形劑組的11. 6 ±10. 9 ( P < 0. 05) , 0. 1%組雖大于0. 03%組,但差異無統計學意義( P > 0. 05) 。治療結束時, 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏組總體受累體表面積(BSA% )下降值分別為15. 7 ±7. 0和9. 8 ±8. 6 ,均明顯大于賦形劑組的8. 610. 5 ( P <0. 05) ,且0. 1%優于0. 03%組( P < 0. 05) 。AD患者經0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏治療,體征/瘙癢總評分于治療后第1, 2, 3周均有明顯下降,與賦形劑組相比,差異均有統計學意義( P 均< 0. 05) 。治療結束時, 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏體征/瘙癢總評分下降值分別為30. 5 ±9. 5 和19. 9 ±12. 2,均明顯大于賦形劑組的13. 2 ±12. 8 ( P < 0. 01) 。治療結束時,醫生對0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏臨床反應總體評估達到“中等以上改善(即≥50% ) ”的患者分別為93. 3% (14 /15)和70. 6% (12 /17) ,均優于賦形劑組的47. 1% ( 8 /17) ( P < 0. 05) 。他克莫司軟膏組與賦形劑的差別在第1周即出現。治療結束時,患者對0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏整體評估達到“大幅改善”比例分別為66. 7% (10 /15)和23. 5% (4 /17) ,賦形劑組為17. 7% ( 3 /17) ;達到“改善以上”者分別為93. 4% (14 /15)和52. 9% (9 /17) ,賦形劑組為41. 2% (7 /17) 。兩種濃度他克莫司軟膏均優于賦形劑組( P < 0. 0 5 ) , 但0. 1 %組與0. 03%組之間無顯著性差異( P > 0. 05) 。他克莫司軟膏組與賦形劑的差別在第1周即出現。治療結束時,患者瘙癢的自我評估, 0. 1 %和0. 03%他克莫司軟膏組瘙癢癥狀評分均有明顯下降,與賦形劑對照組相比差異均有統計學意義( P <0. 001) ,且0. 1%組優于0. 03%組( P < 0. 001) 。他克莫司軟膏組與賦形劑的差別在第1周即出現。2. 3　安全性　0. 1%他克莫司軟膏組不良事件發生率為72. 2% (13 /18) ,其中藥物相關性不良反應發生率為66. 7% (12 /18) ; 0. 03%他克莫司軟膏組不良事件發生率為55. 6% ( 10 /18) ,其中藥物相關性不良反應發生率為50. 0% (9 /18) ;賦形劑對照組不良事件發生率為33. 3% (6 /18) ,其中藥物相關性不良反應發生率為27. 8% (5 /18) 。對不良事件和藥物相關性不良反應發生率進行組間兩兩比較,他克莫司軟膏0. 1%組、0. 03%組與賦形劑組的差別均無統計學意義( P >0. 05) 。在0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏組中,主要不良反應表現為用藥部位出現瘙癢(38. 9%和27. 8% ) 、灼熱感(33. 3%和16. 7% ) 、刺痛(16. 7%和22. 2%)等。嚴重程度多為輕到中度,持續時間為數分鐘至數天,均未作特殊處理或停藥,即自行緩解,不影響繼續治療。在賦形劑組中,主要不良反應表現為用藥局部出現瘙癢( 16. 7% )或瘙癢加重( 5. 6% ) 、灼熱感(11. 1% )等。嚴重程度多為輕到中度,持續時間多為數小時至數天,也均未作特殊處理或停藥,即可自行緩解。各種不良反應發生率各組間比較,結果均無統計學意義( P > 0. 05) 。實驗室檢查:治療前后各指標組間比較,差異均無統計學意義( P > 0. 05) 。

 

    本結果顯示,兩種不同濃度的他克莫司軟膏( 0.1%和0. 03% )均對成人中、重度AD 安全、有效。兩種濃度的他克莫司軟膏均可迅速減少皮損面積,同時明顯減輕各種癥狀和體征(如瘙癢、水腫、紅斑、表皮剝脫、苔蘚樣變、滲出和結痂等) 。治療結束時,兩種濃度的他克莫司軟膏(0. 1%和0. 03% )有效率分別為93. 3%和70. 6% ,與賦形劑的29. 4%相比,差異均有高度統計學意義( P < 0. 01) 。且他克莫司軟膏0. 1%組療效優于0. 03%組,但差異有統計學意義( P > 0. 05) 。0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏在緩解AD瘙癢癥狀和各項主要體征、降低皮損受累面積方面均明顯優于賦形劑,且均在治療后1周內即顯出明顯療效。醫生和患者對治療的總體評估亦顯示0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏均優于賦形劑對照組( P < 0. 05) 。安全性分析表明,與中效和強效皮質類固醇激素軟膏不同,他克莫司軟膏可用于面頸部和間擦區。本試驗沒有觀察到類似外用中效和強效皮質類固醇激素軟膏引起的不良反應,如皮膚萎縮、毛細血管擴張等。常見的不良反應為局部刺激,如瘙癢和皮膚燒灼感,但多為輕到中度,持續時間短,一般發生在治療早期,皮損還沒有好轉前,并且一般不需作特殊處理或停藥,即可自行緩解。0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏組、賦形劑對照組的不良事件發生率為分別為72. 2% , 55. 6%和33. 3% ,與國外的同類報道相近(49%～83% ) [ 2, 4 ] ,這可能與基質中的主要成分碳酸異丙烯酯有關。總之, 0. 1%和0. 03%他克莫司軟膏是一種安全、有效的治療成人中、重度特應性皮炎的藥膏。

 

[ 參　考　文　獻]

 

[ 1 ] Reitamo S,Wollenberg A, Schopf E, et al. Safety and efficacy of 1 yearof tacrolimus ointment monotherapy in adults with atop ic dermatitis.Arch Dermatol, 2000, 136 (8) : 999 - 1006.

 

[ 2 ] Alaitti S, Kang S, Fiedler VC, et al. Tacrolimus ( FK506) ointment foratop ic dermatitis: a phase I study in adults and children. J Am AcadDermatol, 1998, 38 (1) : 69 - 76.

 

[ 3 ] Katoh N, Hirano S, Yasuno H, et al. Effects of tacrolimus ointment on fa2cial erup tion, itch, and scratching in patients with atop ic dermatitis. JDermatol, 2004, 31 (3) : 194 - 199.

 

[ 4 ] Kang S, LuckyAW, PariserD, et al. Long2term safety and efficacy of ta2crolimus ointment for the treatment of atop ic dermatitis in children. JAm Acad Dermatol, 2001, 44 (1) : 58 - 64.

 

                                     中國皮膚性病學雜志2005年5月第19卷第5期