導(dǎo)讀：氯胺酮是一具有鎮(zhèn)痛作用的靜脈全麻藥。氯胺酮在靜脈麻醉藥中，鎮(zhèn)痛效果良好，尤其是體表鎮(zhèn)痛，且對(duì)循環(huán)系統(tǒng)有交感興奮作用，對(duì)呼吸系統(tǒng)影響輕微，在這個(gè)意義上講，氯胺酮明顯優(yōu)于硫噴妥鈉、異丙酚等藥；但缺點(diǎn)是麻醉中肌肉緊張、蘇醒期有致幻等不良反應(yīng)。

　　氯胺酮應(yīng)用廣泛，如各種淺表、短小手術(shù)和診斷性檢查的麻醉；基礎(chǔ)麻醉如對(duì)小兒、廣泛燒傷、靜脈穿刺困難者；其他麻醉方法的輔助麻醉。有支氣管擴(kuò)張作用，故適用于哮喘病人近期開展的幾項(xiàng)研究顯示，麻醉劑氯胺酮可能會(huì)在抑郁甚至自殺傾向患者的治療中起到十分重要的作用。

　　氯胺酮不僅起效迅速，而且效力持久。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示，氯胺酮可能通過刺激腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)發(fā)揮作用，而BDNF可以刺激神經(jīng)元生長(zhǎng)。此外，動(dòng)物研究還提示，BDNF編碼基因變異可能導(dǎo)致氯胺酮耐藥，所以體內(nèi)如果存在這種等位基因，就可能會(huì)對(duì)氯胺酮的效應(yīng)不敏感。

　　一項(xiàng)納入了30例難治性重性抑郁障礙患者的研究顯示：使用氯胺酮與血清BDNF水平顯著升高相關(guān)，并且還伴有腦電圖上慢波活動(dòng)改變。美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所的Wallace C. Duncan Jr.博士發(fā)現(xiàn)，這些變化與治療應(yīng)答直接相關(guān)，抑郁癥狀顯著改善的患者其變化幅度最大。(Int. J. Neuropsychopharmacol. 2012 June 7 [doi: 10.1017/S1461145712000545])。

　　他說：“鑒于重性抑郁障礙與BDNF水平下降相關(guān)，而且抗抑郁藥物長(zhǎng)期治療可以提高BDNF水平，因此誘導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可能是氯胺酮抗抑郁效應(yīng)的機(jī)制之一。”他還補(bǔ)充道，BDNF在促進(jìn)突觸強(qiáng)化方面也起到了重要的作用。

　　發(fā)表于《生物精神病學(xué)》6月刊上的一項(xiàng)小鼠研究進(jìn)一步揭示了該藥的作用機(jī)制。美國(guó)耶魯大學(xué)的George Aghajanian博士及其同事特別培育的小鼠可以表達(dá)破壞BDNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的雙拷貝基因，大約30%的人體表達(dá)這種等位基因構(gòu)型(Biol. Psychiatry 2012;71:996-1005)。

　　研究者將雙拷貝基因小鼠(純合子)的大腦與單拷貝基因小鼠(雜合子)以及沒有這種風(fēng)險(xiǎn)等位基因的小鼠(野生型)的大腦進(jìn)行了對(duì)照，發(fā)現(xiàn)前者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的樹突復(fù)雜性較另外兩組小鼠顯著下降，個(gè)體樹突棘的密度也顯著下降。隨后，部分小鼠接受了氯胺酮注射。注射后24 h對(duì)小鼠大腦進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，雜合子和野生型小鼠的樹突復(fù)雜性顯著增加。但純合子小鼠的神經(jīng)健康狀況改善不明顯，說明該風(fēng)險(xiǎn)基因會(huì)影響氯胺酮對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的有益作用。

　　另一項(xiàng)人體研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所的Gonzalo Laje博士報(bào)告了62例重性抑郁障礙系列患者的研究結(jié)果，所有患者均接受了針對(duì)這種風(fēng)險(xiǎn)等位基因的基因型檢查，并接受了氯胺酮治療。攜帶雙拷貝基因與28%的患者治療應(yīng)答差異相關(guān)(Biol. Psychiatry 2012 July 9 [doi: 10.1016/j.biopsych.2012.05.031])。

　　近期開展的2項(xiàng)氯胺酮臨床試驗(yàn)也反映出了該藥在治療重性抑郁方面的潛力。主要研究者Carlos A. Zarate博士報(bào)告了15例雙相Ⅰ型或Ⅱ型抑郁障礙患者的研究結(jié)果，這些患者經(jīng)鋰或丙戊酸鹽治療后病情穩(wěn)定，分別接受氯胺酮或安慰劑。試驗(yàn)采用了交叉設(shè)計(jì)。研究者在給藥后40、80、110和230分鐘以及每療程治療結(jié)束后第1、2、3、7、10和14天對(duì)患者的抑郁癥狀進(jìn)行了評(píng)估(Biol. Psychiatry 2012;71:939-46)。

　　結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，陽性藥物組患者的抑郁癥狀顯著減輕。而且，這種具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的組間差異一直維持至治療結(jié)束后第3天。研究者還評(píng)估了該藥對(duì)患者自殺意念的影響。兩種量表評(píng)分結(jié)果提示，給藥后40分鐘陽性藥物組患者的自殺意念顯著減少，并且這種顯著的組間差異一直持續(xù)了10天。

　　作者說：“最值得關(guān)注的發(fā)現(xiàn)可能是氯胺酮發(fā)揮出了確切、快速、持續(xù)的抗自殺效應(yīng)。”“就我們所知，目前還沒有一項(xiàng)針對(duì)雙相抑郁障礙患者的對(duì)照研究能夠證明單純采取一種干預(yù)措施后能產(chǎn)生如此快速、強(qiáng)大且持續(xù)的抗自殺意念效應(yīng)。”

　　Zarate博士及其同事還發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于氯胺酮研究的Meta分析，提供了強(qiáng)有力的證據(jù)來證明該藥能夠快速且持續(xù)改善抑郁癥狀。到目前為止，共有163例患者在開放性或安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中接受了氯胺酮治療；給藥后24 h的應(yīng)答率為25%~85%，給藥后72 h的應(yīng)答率為14%~70%。此外還有2項(xiàng)開放性試驗(yàn)和7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中(Biol. Psychiatry 2012 June 18 [doi: 10.1016/j.biopsych.2012.05.003])。

　　不過，Zarate博士等人也提醒道，盡管研究結(jié)果令人鼓舞，但“目前仍不清楚為何許多患者在給藥后24 h獲得了治療應(yīng)答，卻在不到48 h后就又復(fù)發(fā)了。也不清楚為何部分患者可以維持治療應(yīng)答長(zhǎng)達(dá)數(shù)周之久”。

　　研究者還指出，雖然氯胺酮的不良事件特征在很大程度上是可以接受的，但“患者要堅(jiān)持每周3次或者每周1次靜脈輸注氯胺酮治療確實(shí)存在一些不便。” Zarate博士等人建議，一種辦法是在已上市的單胺能抗抑郁藥物或情緒穩(wěn)定藥物的基礎(chǔ)上先給予1劑氯胺酮治療。“即便患者之前可能對(duì)這些藥物應(yīng)答不佳，但仍可能有助于維持氯胺酮的急性應(yīng)答。”不過，研究者也提醒道：“這種方法雖然可行，但目前還只是一種推測(cè)，顯然還需要開展進(jìn)一步的研究。”

　　Zarate 博士總結(jié)道：“這些研究線索有助于我們尋找下一代藥物的分子學(xué)靶點(diǎn)，未來的抗抑郁藥物有望在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)改善抑郁癥狀，而無需等上好幾周。”“我們對(duì)這種作用機(jī)制了解得越準(zhǔn)確，就越能幫助我們縮小治療靶點(diǎn)的搜尋范圍以達(dá)到快速抗抑郁效應(yīng)并避免藥物的不良反應(yīng)。”

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