505(b)2+孤兒藥

　　2020年11月24日，美股專科藥物公司Eton Pharmaceuticals(NASDAQ:ETON)宣布，公司研發的首個口服氫化可的松（hydrocortisone）改良新藥-顆粒劑Alkindi Sprinkle在美國正式上市。本品是一種孤兒藥，作為一種替代療法，用于治療17歲以下腎上腺皮質功能不全（Adrenocortical Insufficiency，AI）兒童。Alkindi Sprinkle是首個也是唯一一個經美國FDA批準的顆粒型氫化可的松制劑，用于治療腎上腺皮質功能不全，專為兒童設計（ specifically designed for use in children）。

　　Alkindi Sprinkle將通過AnovoRx獨家提供，AnovoRx是一家專門為罕見和慢性病患者提供服務的專業藥房。AnovoRx將與Eton 制藥公司合作管理Eton 關懷計劃。該計劃將完成處方履行、保險福利調查、教育支持、幫助符合條件的患者獲得財政援助以及旨在幫助患者獲得治療的其他服務。

　　Eton 前身是Imprimis Pharmaceuticals, Inc.全資子公司，成立于2017年4月；專注于研發505(b)(2)改良型新藥，應用于兒童罕見病領域。

　　FDA對Alkindi Sprinkle的批準得到了六項臨床研究的支持，其中包括第一項也是唯一一項針對新生兒至8歲以下兒童口服氫化可的松的干預性III期研究。服用Alkindi Sprinkle使氫化可的松較基線水平顯著升高（P<0.0001），耐受性良好，無嚴重不良反應。在Alkindi Sprinkle獲得批準之前，可以使用口服方式的是5毫克及以上的片劑制劑。許多兒科患者需要低劑量和精確滴定的靈活性。本品將提供0.5毫克、1毫克、2毫克和5毫克的規格膠囊（內含顆粒），使臨床醫生能夠根據每個患者的需要，更靈活地進行個性化給藥。同時，掩味劑的使用消除了氫化可的松的苦味。

　　小兒腎上腺皮質功能不全（AI）是一種相對罕見的疾病，其腎上腺皮質功能不全是由許多先天或后天的原因引起的腎上腺皮質分泌皮質醇和（或）醛固酮不足，產生的一系列臨床表現。由于病因、病理的不同，臨床的表現差異較大，起病緩急、發病年齡、病程久暫以及病情輕重均有明顯的不同。由于先天性腎上腺增生癥（CAH）是兒科AI的最常見形，也會有過多的雄激素（導致受累女性的外生殖器男性化，如果沒有適當的治療，可能會導致性早熟、早產終止和兩性身材矮小）。原發性或中樞性（二級和三級）AI患者體內皮質醇水平不足。體內皮質醇的減少可能導致致命的后果，如腎上腺危象。為了生存，AI患者必須每天補充丟失的皮質醇。Eton Pharmaceuticals估計，在美國小兒腎上腺皮質功能不全（AI）大約影響5000至11000名兒童。

　　關于改良新藥

　　2020年我國新發布《藥品注冊管理辦法》，改良型新藥定義是對已知活性成分的上市藥品進行優化，被改良藥品的結合靶點、作用機制、藥效學數據、人體藥代動力學數據、有效性證據和安全性特征均較為明確。因此，化藥改良新藥的臨床研發可借鑒已上市藥品的臨床開發經驗，立足于明確的臨床需求——如現有已上市藥品療效待提高、毒性待改善或給藥方式待優化等，進行優化。開展必要的臨床試驗，通常在臨床試驗中對臨床優勢進行概念驗證，并最終確證。下圖為2類改良型新藥的分類：

　　滿足國內外不同層次患者臨床需求的改良創新藥大有可為！

       來源：奧全生物

　　美國2003年-2019年，通過FDA申請獲批的創新藥，整體呈上升趨勢：2017年505(b)(2)申請獲批的創新藥63個， 2018年505(b)(2)申請獲批的創新藥達75個， 2019年505(b)(2)申請獲批的創新藥達64個。

         來源：FDA;Camargo pharma

　　在美國，改良新藥獲批的不同申請方式有：新處方工藝，新制劑劑型，新復方，新的適應癥或聯用，新分子實體，新活性成分等。

　　來源：FDA;Camargo pharma

　　此前在藥融圈組織的張江改良新藥沙龍上，奧全生物創始人簡單給中改良新藥做了個比較，如下圖：

　　來源：奧全生物

　　藥融云數據（www.pharnexcloud.com）不完全統計，國內在開發改良新藥的企業：恒瑞醫藥、奧全生物、博志研新、綠葉制藥、南京清普生物、藥欣生物、匯宇制藥、奧科達、豪森藥業、蘇州澤璟生物、華海藥業、諾瑞特、海納醫藥、上海柏迪發瑞、力品藥業、科倫藥業、深圳埃格林醫藥、海昶生物、科信必成、越洋醫藥、大洲生物、蘇州海特比奧、上海惠永、撥云制藥、珠海貝海生物、思邈醫藥、德默高科、海正藥業、齊魯制藥、中國生物制藥、復星醫藥、石藥集團、南新制藥、萬高藥業、杭州赫爾斯科技、江陰貝瑞森制藥、石家莊杏澤醫藥、無錫濟煜山禾、信立泰、倍特藥業、北京星昊醫藥、浙江普利藥業、兆科藥業、江蘇亞虹醫藥、長春天誠藥業、南京優科制藥等等。

參考：

NMPA/CDE；

藥融云數據；

FDA/EMA/PMDA；

相關公司公開披露；

https://etonpharma.com/；

Eton Pharmaceuticals Announces FDA Approval of Orphan Drug ALKINDI® SPRINKLE (hydrocortisone) as Replacement Therapy in Pediatric Patients with Adrenocortical Insufficiency；

藥品官網，https://www.alkindisprinkle.com/；

FDA說明書，https://www.alkindisprinkle.com/static/e9147163b20184999973f21af1840699/alkindi-sprinkle-prescribing-information.pdf；等等。

　　文章來源：藥融圈

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