• 昂潤比斯海樂價格
• 如何購買

• 臨床療效
• 詳細(xì)說明書

　　在努力阻止中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome, MERS）擴(kuò)散和可能地治療這種疾病的過程中，一種被稱作刺突糖蛋白（spike glycoprotein, S蛋白）的病毒組分和一種被稱作二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4, DPP-4）的宿主細(xì)胞受體是人們關(guān)注的靶標(biāo)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計，自從2012年9月以來，MERS已造成684人死亡。

　　MERS是由中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS coronavirus, MERS-CoV）導(dǎo)致的。該病毒導(dǎo)致急性呼吸道疾病，也能夠?qū)е路窝住⒛I功能衰竭和死亡。它首先是在2012年的沙特阿拉伯鑒定出來的。多年來，科學(xué)家們一直在研究這種病毒如何攻擊細(xì)胞，并且努力開發(fā)能夠用于MERS-CoV疫苗或療法中的抗體。

　　MERS-CoV通過結(jié)合到宿主細(xì)胞的DPP-4受體上入侵這些細(xì)胞。美國紐約血液中心病毒免疫學(xué)家Lanying Du 解釋道，S蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（receptor-binding domain, RBD）有助這種病毒附著到宿主細(xì)胞上，這個蛋白第二個亞基啟動與宿主細(xì)胞的融合。去年12月，她和她的同事們在Expert Opinion on Therapeutic Targets期刊上詳細(xì)描述了這個過程[1].

　　Du的研究重點是開發(fā)特異性結(jié)合RBD的單克隆抗體（mAb）。這些mAb阻斷MERS-CoV附著到宿主細(xì)胞的DPP-4受體上。在去年8月，Du和同事們在Antiviral Research期刊上報道，注射一劑量一種被稱作hMS-1的mAb 保護(hù)轉(zhuǎn)基因小鼠免受MERS-CoV感染[2].其他的RBD特異性mAb在模式動物體內(nèi)接受測試，也能抵抗MERS-CoV感染。

　　如今，研究人員正在開發(fā)基于全長S蛋白或僅RBD的疫苗，希望觸發(fā)人體產(chǎn)生阻斷MERS-CoV感染的中和抗體。Du 說，RBD靶向疫苗從一開始阻止MERS-CoV結(jié)合，而那些靶向全長S蛋白的疫苗可能引發(fā)抵抗這種病毒入侵第二步（即與宿主細(xì)胞融合）的抗體，以及可能經(jīng)證實不具有保護(hù)性的抗體。

　　美國馬里蘭大學(xué)微生物學(xué)家和免疫學(xué)家Matthew Frieman在寫給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，迄今為止，經(jīng)證實這兩種疫苗保護(hù)人細(xì)胞培養(yǎng)物和模式小鼠免受MERS-CoV感染，但是研究人員一直以來并不知道哪種疫苗在人體中是最有效的。

　　差別可能歸根結(jié)底在于時間選擇。在美國沃爾特-里德陸軍研究所（Walter Reed Army Institute of Research）研究新興傳染病的Kayvon Modjarrad說，“如果你從一開始阻止這種病毒結(jié)合到宿主細(xì)胞上，那么你有更好的機會阻止這種病毒侵入到宿主細(xì)胞中。” Modjarrad所在的團(tuán)隊正在開展I期臨床試驗來測試一種靶向MERS-CoV完整S蛋白的疫苗。這是首個在人體中進(jìn)行測試的疫苗。另一項測試其他抗體的臨床試驗也在進(jìn)行中。大多數(shù)其他的研發(fā)工作（特別是針對RBD靶向mAb）仍然處于臨床前開發(fā)中。

　　與此同時，宿主細(xì)胞DPP-4可能是MERS療法中的一種靶標(biāo)，但是迄今為止，結(jié)果是喜憂參半的。DPP-4在肺部、腸道、肝臟和結(jié)締組織中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞類型中表達(dá)，而且它也在某些免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）中表達(dá)。2017年1月，研究人員在Oncotarget期刊上發(fā)表的一項研究中報道，MERS-CoV的S蛋白與巨噬細(xì)胞DPP-4受體之間的相互作用啟動一系列信號，從而抑制免疫系統(tǒng)對感染作出的免疫反應(yīng)[3].論文共同作者、沙特阿拉伯費薩爾國王專科醫(yī)院與研究中心科學(xué)家Ahmed Al-Qahtani在寫給《科學(xué)家》雜志的電子郵件中寫道，“了解MERS-CoV如何影響被感染細(xì)胞的生物學(xué)行為是比較重要的。”

　　通過構(gòu)建表達(dá)MERS-CoV病毒S蛋白但不表達(dá)該病毒任何觸發(fā)復(fù)制的蛋白的假病毒，Al-Qahtani和同事們研究了S蛋白對人宿主細(xì)胞的影響。這些研究人員發(fā)現(xiàn)S蛋白與DPP-4之間的相互作用提升已知抑制免疫反應(yīng)的蛋白水平。比如，高水平的胞內(nèi)蛋白IRAK-M阻止Toll樣受體激活巨噬細(xì)胞抵抗感染，而核蛋白PPARγ的增加表達(dá)抑制促炎細(xì)胞因子（包括TNFα）產(chǎn)生。抑制先天性免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子IL-10也增加表達(dá)。

　　Frieman說，阻斷DPP-4活性并不抑制MERS-CoV入侵。2013年，研究人員觀察到在嚴(yán)重性的或致命性的MERS-CoV感染病例中，最常見的伴隨疾病是糖尿病[4].不過，在注意到這個觀察結(jié)果之后，F(xiàn)rieman說，在MERS-CoV入侵之前，影響DPP-4受體的酶活性可能在對這種病毒作出的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。

　　在了解到這一點之后，Al-Qahtani和同事們利用DPP-4抑制劑西他列汀（sitagliptin）處理細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)西他列汀逆轉(zhuǎn)這種病毒的免疫抑制作用，這提示著DPP-4抑制劑可能具有治療價值[3].西他列汀當(dāng)前被用來治療糖尿病患者的胰島素抵抗性。

　　不過，這些結(jié)果尚未在模式動物體內(nèi)得驗證。美國愛荷華大學(xué)微生物學(xué)家Stanley Perlman告訴《科學(xué)家》雜志，“利用分離的細(xì)胞開展的任何實驗需要在動物體內(nèi)得到驗證，只有得到驗證，我才認(rèn)為這是一種有用的療法。”

　　Modjarrad注意到，開發(fā)出MERS-CoV療法 “真地還很遙遠(yuǎn)”，即便有的話，如今也只有少數(shù)治療方案供人們選擇。相對于針對寨卡病毒和埃博拉病毒等其他病毒的疫苗，MERS-CoV疫苗開發(fā)進(jìn)展相對緩慢。他說，MERS-CoV不像寨卡病毒和埃博拉病毒那樣影響如此多的人，但是它仍然是一種公共健康威脅。

　　來源：生物谷

TAG：中東呼吸綜合征 中東呼吸綜合征治療