肝癌的病因及確切分子機(jī)制尚不完全清楚,但流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)研究資料表明,乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染、黃曲霉素、飲水污染、酒精、肝硬化、性激素、亞硝胺類物質(zhì)、微量元素等都與肝癌發(fā)病相關(guān)。當(dāng)前我國(guó)的肝細(xì)胞癌主要是慢性HBV感染和肝硬化發(fā)展的后果。
肝癌起病隱襲,早期診斷困難,大多數(shù)患者確診時(shí)已中晚期,晚期肝癌治療棘手,死亡率高,中位生存期僅3-6個(gè)月,素有癌中之王的稱號(hào)。雖然針對(duì)肝癌的治療方法較多,如手術(shù)、肝動(dòng)脈結(jié)扎、肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻、冷凍、激光、微波以及化療和放射治療等方法,但對(duì)患者生存期改善還很有限,且遠(yuǎn)期療效較差。分子靶向治療,是目前腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展的新方向,相對(duì)于手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)腫瘤治療手段,分子靶向治療具有較好的分子選擇性,能選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞,減少對(duì)正常組織的損傷,安全性和耐受性好,不易產(chǎn)生耐藥。
肝癌的形成、進(jìn)展及其轉(zhuǎn)移與多種基因突變和細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路密切相關(guān),包括異常的生長(zhǎng)因子激活,細(xì)胞分裂信號(hào)途經(jīng)持續(xù)活化(如Raf/MEK/ERK, P13K/AKP/mTOR和Wnt/β-catentin通路),抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途經(jīng)失調(diào)(如p53和PTEN基因)和新生血管異常增生等。基于上述復(fù)雜的分子發(fā)病機(jī)理,肝癌分子靶向治療存在多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn),目前針對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子/受體(VEGF/VEGFR)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、絲、蘇氨酸蛋白激酶-絲裂原活化蛋白激酶 -胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路(Raf/MAPK/ERIC)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR)等靶點(diǎn)的分子靶向治療藥物單藥或聯(lián)合用于臨床治療,部分藥物臨床試驗(yàn)取得了突破性進(jìn)展,如瑞戈菲尼。
瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑,通過(guò)抑制多種蛋白質(zhì)激酶,靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán)境信號(hào)傳導(dǎo)的維持。基于此,瑞戈非尼已先后獲得FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)患者,以及晚期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。瑞戈非尼的又一II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,瑞戈非尼對(duì)索拉非尼一線治療后病情進(jìn)展的中晚期肝細(xì)胞癌患者的二線治療有較好的安全性和抗腫瘤療效。索拉非尼是不能切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移晚期肝癌取得肯定療效的分子靶向治療藥物。
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( 資料來(lái)源:新康家園熱點(diǎn)新聞)