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    阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病率和患病率伴隨席卷全球的人口老齡化銀色浪潮迅速攀升，每7秒鐘世界上就增加1例癡呆患者，每年新增AD患者460萬(wàn)人。全球AD患病人數(shù)已超過(guò)3600萬(wàn)人，2050年將達(dá)到1.15億。2010年全球AD患者的花費(fèi)超過(guò)6000億美金，占國(guó)民生產(chǎn)總值的1﹪，到2030年還將增加85﹪。美國(guó)AD患者已達(dá)500萬(wàn)人，患病率占疾病順位第四，病死率局疾病死亡順位第五。中國(guó)AD患者超過(guò)700萬(wàn)人。AD是嚴(yán)重的致殘疾病之一，患者通過(guò)畢生奮斗獲得的各種知識(shí)與技能在病后逐漸衰退甚至蕩然無(wú)存。嚴(yán)重的智力衰退和語(yǔ)言能力障礙等導(dǎo)致患者交流困難、生活不能自理，還因精神行為異常而“無(wú)情地”折磨親人和照料者。目前對(duì)臨床確診的AD、特別是中重度AD還無(wú)特效治療方法。故癡呆的早期診斷和干預(yù)成為各國(guó)學(xué)者近年來(lái)探索的熱點(diǎn)。

    阿爾茨海默病早期診斷的研究概況

    早期干預(yù)的前提是早期診斷，即盡早發(fā)現(xiàn)癥狀很輕微、特別是發(fā)現(xiàn)僅有腦部阿爾茨海默病病理改變而無(wú)臨床癥狀的臨床前期（preclinical phase）阿爾茨海默病（PC阿爾茨海默病）患者。Pauline等在系統(tǒng)全面地復(fù)習(xí)相關(guān)證據(jù)后代表國(guó)際癡呆協(xié)會(huì)所寫(xiě)的《2011世界阿爾茨海默病報(bào)告》中提出阿爾茨海默病能夠早期診斷，并指出早期診斷和干預(yù)可明顯改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能，推遲患者入住醫(yī)療和看護(hù)機(jī)構(gòu)的時(shí)間，且早期診斷的費(fèi)用顯著小于之后抗癡呆藥物的花費(fèi)，經(jīng)濟(jì)效益顯著。2010年美國(guó)國(guó)立老化研究院和阿爾茨海默病聯(lián)合會(huì)推薦新的診斷定義和標(biāo)準(zhǔn)中，提出阿爾茨海默病病程3個(gè)階段的診斷框架：癡呆期（dementia phase）、有輕微癥狀的癡呆前期（pre-dementia phase）和無(wú)癥狀的PC阿爾茨海默病。Sperling等把PC阿爾茨海默病分為3期：1期僅有腦淀粉樣沉積而無(wú)臨床癥狀；2期有腦淀粉樣沉積和相關(guān)神經(jīng)變性證據(jù)；3期有腦淀粉樣沉積和神經(jīng)元損傷，再加輕度認(rèn)知和行為衰退。有證據(jù)顯示，阿爾茨海默病臨床癥狀發(fā)生前幾年甚至10多年就已有腦部病理生理改變。如此長(zhǎng)的臨床前期為干預(yù)疾病的發(fā)展提供了時(shí)間窗。作者強(qiáng)調(diào)PC阿爾茨海默病標(biāo)準(zhǔn)的提出僅限于研究目的。Ll阿爾茨海默病ò和Sánchez-Valle認(rèn)為，PC阿爾茨海默病還包括：⑴攜帶一個(gè)或多個(gè)導(dǎo)致阿爾茨海默病癡呆危險(xiǎn)因素增加的ApoEε4等位基因，同時(shí)伴阿爾茨海默病病理性生物標(biāo)志物陽(yáng)性的個(gè)體；⑵攜帶常染色體突變基因伴有癥狀前生物標(biāo)志物陽(yáng)性，最終發(fā)展為癡呆的患者。

    目前對(duì)PC阿爾茨海默病的研究多聚焦在探索腦脊液中β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白等生物標(biāo)志物異常、腦容積改變和Aβ顯像及遺傳學(xué)異常等證據(jù)。患者腦組織中以Aβ_1-42為核心的細(xì)胞外老年斑過(guò)度沉積導(dǎo)致腦脊液中Aβ_1-42濃度降低。細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化導(dǎo)致神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦脊液總tau（t-tau）蛋白和磷酸化tau（p-tau）蛋白含量顯著增高。證實(shí)二者改變最直接、最可靠的方法是腦組織活體檢查，但臨床廣泛開(kāi)展較困難。因腦脊液直接與CNS的細(xì)胞外空間聯(lián)系，腦的生物學(xué)變化會(huì)在腦脊液中反映出來(lái)，故檢測(cè)腦脊液中Aβ和tau蛋白等能較客觀地反映腦組織的病理生理變化。

    Nghiem報(bào)道利用MRI技術(shù)測(cè)定海馬萎縮和皮質(zhì)變薄等腦容積變化可提前10年預(yù)測(cè)出個(gè)體是否發(fā)生癡呆。PET加匹茲堡復(fù)合物B（PIB）技術(shù)可顯示腦組織中Aβ斑塊數(shù)量及預(yù)測(cè)癡呆。臨床癥狀聯(lián)合影像和腦脊液標(biāo)志物檢測(cè)可使阿爾茨海默病診斷正確率提升80﹪以上。對(duì)ApoEε4易患基因、APP基因、PS1和PS2基因等進(jìn)行檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)阿爾茨海默病，但不同阿爾茨海默病亞型間其表達(dá)水平有差異。Ll阿爾茨海默病ò和Sánchez-Valle報(bào)道非記憶障礙型阿爾茨海默病較記憶障礙表型患者ApoEε4等位基因表達(dá)更低。Xiong等利用MRI和PIB技術(shù)等對(duì)269例45~75歲認(rèn)知功能正常的自愿者進(jìn)行腦脊液中Aβ、tau蛋白和ApoE易患基因等檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有阿爾茨海默病家族史的自愿者中Aβ_1-42降低，ApoEε4等位基因增多，且存在顯著的年齡相關(guān)性。有ApoEε4增高又有陽(yáng)性家族史的自愿者PIB檢查顯示腦組織Aβ結(jié)合率也呈年齡相關(guān)性增高。Vidoni等研究顯示中年期體質(zhì)量指數(shù)（BMI）與認(rèn)知功能的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BMI更低者較BMI增高者患輕度認(rèn)知損害（MCI）的比例顯著增高，前者腦Aβ斑信號(hào)（85﹪）較后者（48﹪）顯著增加，其他生物標(biāo)志物異常也更顯著。在無(wú)認(rèn)知損害的人群中也有類(lèi)似改變。近年來(lái)我國(guó)對(duì)阿爾茨海默病的基礎(chǔ)與臨床研究成績(jī)斐然，在阿爾茨海默病早期診斷的研究方面也已起步。

    阿爾茨海默病早期診斷的現(xiàn)狀

    由于PC阿爾茨海默病患者沒(méi)有癡呆臨床癥狀或僅有輕度認(rèn)知和行為衰退，故臨床上早期診斷特別困難而主要借助于實(shí)驗(yàn)室診斷。

    目前對(duì)阿爾茨海默病患者腦脊液中Aβ₄₂、t-tau、p-tau和亞型p-tau181、199等及其他磷酸化特殊位點(diǎn)的檢測(cè)也多限于一些發(fā)達(dá)國(guó)家的大型研究機(jī)構(gòu)，診斷試劑盒還處于研究階段，敏感度和特異度有待提高，因其價(jià)格不菲，市場(chǎng)化率極低。對(duì)于更方便的血液、尿和其他體液的生物標(biāo)志物研究也剛起步。我國(guó)還缺少用于臨床診斷的阿爾茨海默病特異性生物標(biāo)志物的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段，腦脊液生物標(biāo)志物如Aβ、tau蛋白檢測(cè)和PIB技術(shù)Aβ顯像等幾乎是空白。然而這些診斷標(biāo)志物的特異性也被質(zhì)疑。有研究顯示，正常老化而無(wú)阿爾茨海默病的老年人腦脊液中也可有Aβ_1-42和tau異常，PIB顯示腦Aβ斑增多和MRI顯示腦容積縮小等，因而這些生物標(biāo)志物含量高低海還不能提供診斷阿爾茨海默病的全部資料，也不能肯定有此改變的人就必須發(fā)展為癡呆。因此，科學(xué)界定這些標(biāo)志物正常與異常的界線(xiàn)、確定不同亞型癡呆的某項(xiàng)或幾項(xiàng)具有特異性的診斷標(biāo)志物等問(wèn)題仍需多中心、大樣本和長(zhǎng)期縱向的前瞻性研究。

    目前多數(shù)醫(yī)院診斷阿爾茨海默病主要依據(jù)臨床癥狀和神經(jīng)心理學(xué)量表，而大多數(shù)量表對(duì)輕度癡呆的敏感度較差，會(huì)遺漏大部分輕度阿爾茨海默病和MCI患者，更難以發(fā)現(xiàn)PC阿爾茨海默病。如MMSE可識(shí)別健康老人與癡呆，但不能鑒別健康老人與MCI，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表對(duì)MCI的敏感性較高，敏感度為92.4﹪，顯著優(yōu)于MMSE的24.2﹪，但其用于診斷PC阿爾茨海默病的敏感度和特異度還有待研究。

    目前我國(guó)癡呆知識(shí)普及不夠廣泛，民眾甚至一些醫(yī)務(wù)人員對(duì)癡呆的知曉率低、誤解率高，致使癡呆患者就診率和治療率均低。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中除神經(jīng)科、精神科、老年科等部位醫(yī)師外，大多數(shù)人缺乏癡呆的相關(guān)知識(shí)及不熟悉阿爾茨海默病和老年期其他癡呆類(lèi)型的臨床特征和鑒別要點(diǎn)，不會(huì)正確使用神經(jīng)心理學(xué)量表和借助相應(yīng)輔助檢查，導(dǎo)致有臨床癥狀的病例漏診和誤診，更難做到PC阿爾茨海默病的早期診斷。

    阿爾茨海默病早期診斷任重道遠(yuǎn)

    早期診斷和干預(yù)能讓阿爾茨海默病患者更多獲益，因此研究阿爾茨海默病早期診斷的序幕已經(jīng)開(kāi)啟。作為世界人口大國(guó)和癡呆患者最多的國(guó)家，我們?cè)谔剿靼�爾茨海默病早期診斷方面應(yīng)有所作為。

    ⒈應(yīng)在政府資助下，利用全國(guó)資源和人才優(yōu)勢(shì)，由學(xué)界組織多學(xué)科專(zhuān)家、多中心聯(lián)合開(kāi)展阿爾茨海默病早期診斷的研究。首先對(duì)阿爾茨海默病診斷性特異認(rèn)知標(biāo)志物（cognitive markers）進(jìn)行攻關(guān)，如重點(diǎn)研究腦脊液和血液等體液中Aβ、tau蛋白及其亞型等生物標(biāo)志物，研發(fā)特異性診斷試劑盒；開(kāi)展腦影像學(xué)研究如腦組織Aβ顯像等；開(kāi)展特異性易患基因研究；鼓勵(lì)神經(jīng)心理學(xué)量表的創(chuàng)制及國(guó)外量表本土化研究，確定不同亞型PC阿爾茨海默病和MCI的神經(jīng)心理學(xué)特征。同時(shí)，鼓勵(lì)和資助根據(jù)不同病因和發(fā)病機(jī)制開(kāi)展的基礎(chǔ)與臨床研究。

    ⒉參照如瑞典國(guó)王島計(jì)劃、荷蘭鹿特丹研究和美國(guó)卡什谷鎮(zhèn)研究等定群研究，在全國(guó)有計(jì)劃地建立以城市居委會(huì)和村鄉(xiāng)為單位的研究基地，前瞻性、大樣本、長(zhǎng)時(shí)期地觀察研究我國(guó)不同地域、不同民族自然人群阿爾茨海默病的發(fā)病率，患病率，危險(xiǎn)因素（如高血壓、血管事件、糖尿病、BMI、血脂異常、遺傳因素、飲食和生活方式等與阿爾茨海默病相關(guān)性），藥物治療效果和轉(zhuǎn)歸等，有可能從臨床角度發(fā)現(xiàn)PC阿爾茨海默病的某些有診斷價(jià)值的線(xiàn)索。

    ⒊建立基礎(chǔ)與臨床多學(xué)科專(zhuān)家參與的全國(guó)性阿爾茨海默病專(zhuān)家診斷研究中心及各省級(jí)分中心網(wǎng)絡(luò)，制定全國(guó)阿爾茨海默病癡呆的基礎(chǔ)研究和臨床防治近期和遠(yuǎn)期計(jì)劃。在目前發(fā)布的《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》基礎(chǔ)上，增加PC阿爾茨海默病研究計(jì)劃，制定PC阿爾茨海默病研究策略。

    ⒋借助媒體加強(qiáng)宣傳和普及癡呆科普知識(shí)，提高民眾對(duì)癡呆的知曉率。舉辦各種專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)班，提高綜合醫(yī)院相關(guān)專(zhuān)業(yè)及基層醫(yī)務(wù)人員像對(duì)待高血壓病和糖尿病等那樣關(guān)注癡呆的意識(shí)，具備對(duì)癡呆、MCI和PC阿爾茨海默病的診斷和干預(yù)的基本技能。（中華神經(jīng)科雜志2012年2月第45卷第2期）

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