基因變異與家族性ALS相關(guān)

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2014/11/28 17:15:00

　　肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）也稱葛雷克氏癥，是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元逐漸死亡，最終導(dǎo)致受這些病變神經(jīng)元控制的肌肉功能永久喪失以及人體徹底癱瘓。導(dǎo)致 ALS 的原因尚不得而知，但有 5-10% 的病例顯然是由遺傳引起。家族性 ALS 具有基因異質(zhì)性，迄今為止已確認(rèn)約有十多個(gè)基因可引發(fā)這種疾病或與其有關(guān)。近來流行的“冰桶挑戰(zhàn)”的目的就是增進(jìn)人們對(duì)這種疾病的了解，并鼓勵(lì)人們?yōu)橄嚓P(guān)的研究捐款。

　　一支由馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的John E Landers 博士、倫敦國(guó)王學(xué)院的 Christopher E. Shaw 博士和 IRCCSIstituto Auxologico Italiano 的 Vincenzo Silani 博士牽頭的國(guó)際研究小組現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TUBA4A 基因是家族性 ALS 的一個(gè)新易致病基因。該研究結(jié)果發(fā)表在最近一期的國(guó)際權(quán)威期刊《神經(jīng)元》雜志上（《神經(jīng)元》第 84 期，324-331頁，2014 年10月22日。PMID：25374358）。

　　該論文的作者采用一種名為“全外顯子組罕見基因變異負(fù)擔(dān)分析”的方法進(jìn)行了一項(xiàng)原理循證研究。由于家族性 ALS 具有發(fā)病遲和進(jìn)展迅速的臨床特點(diǎn)，因此從一個(gè)患病家族的多個(gè)患病個(gè)體采集 DNA 樣本經(jīng)常會(huì)受到限制，這成了傳統(tǒng)的分離分析法遇到的一個(gè)難題。據(jù)作者介紹，全外顯子組罕見基因變異負(fù)擔(dān)分析能夠克服這一局限性，從而對(duì)家族中非血緣 ALS 患者與疾病相關(guān)的罕見基因變異進(jìn)行鑒定。

　　研究小組采集的樣本量也很可觀，包括一個(gè)發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和一個(gè)復(fù)制隊(duì)列，并具備足夠數(shù)量的病例和對(duì)照。通過對(duì)發(fā)現(xiàn)隊(duì)列的分析，研究小組發(fā)現(xiàn) TUBA4A 基因的變異可能是家族性 ALS 的易感危險(xiǎn)因素。對(duì)復(fù)制隊(duì)列進(jìn)行進(jìn)一步分析確認(rèn)了患者體內(nèi)存在 TUBA4A 基因變異富集，并證實(shí)了從發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中獲得的結(jié)果。

　　除了與外顯子組基因序列相關(guān)的分析以外，論文作者還使用在家族性 ALS 病例中發(fā)現(xiàn)的 TUBA4A 變異基因進(jìn)行了一系列體外功能研究。這些研究表明，細(xì)胞骨架功能被破壞或擾亂可能是 ALS 的致病機(jī)制之一。這一觀點(diǎn)得到了文獻(xiàn)印證，文獻(xiàn)綜述結(jié)果表明另外還有四個(gè)細(xì)胞骨架基因（PFN1、DCTN1、PRPH 和 NEPH）與 ALS 相關(guān)，并且至少有七種其它微管蛋白與數(shù)種神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病有關(guān)。如果該論文的結(jié)果可以在今后的研究中再現(xiàn)，則全外顯子組罕見基因變異負(fù)擔(dān)分析則有可能用于研究其它遺傳性疾病。

　　目前，還沒有能夠有效治療ALS 的方法。對(duì) ALS 易感基因的鑒定將增進(jìn)我們對(duì)這種疾病的病因和發(fā)病機(jī)制的了解，進(jìn)而在今后長(zhǎng)期采用藥物干預(yù)減輕 ALS 患者的病痛，并最終治愈ALS。