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類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎( rheumatoid arthritis，RA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨侵蝕為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。滑膜的增生和組織炎癥破壞受累的關(guān)節(jié)及周圍組織，引起關(guān)節(jié)畸形和功能障礙，病變可累及所有含滑膜的關(guān)節(jié)，其中以手、足最為常見。全球人口總的發(fā)病率為1%～2%，男女之比為1∶2. 5，以30～50歲為發(fā)病高峰，我國RA患病率約為0. 2%～0. 4%。大部分患者通過抗類風(fēng)濕藥物治療病情即可緩解，但少數(shù)進(jìn)展型RA患者對藥物治療無反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞( Mesenchymal stromal cells，MSC) 可以從多種組織中分離出來，具有分化成不同細(xì)胞類型的能力，MSC同時(shí)也表現(xiàn)出抗炎和免疫抑制的特性，從而可能會(huì)對炎癥性和自身免疫性疾病有潛在的治療作用。該文主要講述MSC對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免 疫調(diào)節(jié)特性，細(xì)胞分化修復(fù)受損關(guān)節(jié)組織的潛能及其臨床應(yīng)用的展望。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制:類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見的慢性自身免疫性炎癥性疾病(autoimmune inflammatory disease，AID)，主要影響受累關(guān)節(jié)的滑膜及軟骨和軟骨下骨，引起自身免疫過程導(dǎo)致炎癥和受累關(guān)節(jié)破壞。受影響的RA關(guān)節(jié)的滑膜主要是成纖維樣滑膜細(xì)胞( FLS)和炎癥細(xì)胞組成，引起滑膜增生。正常的無細(xì)胞滑液逐漸被炎癥細(xì)胞如活化的T/B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和成纖維樣滑膜細(xì)胞浸潤填充。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是自身免疫過程的關(guān)鍵細(xì)胞成分。活化的CD4 + T細(xì)胞刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和滑膜的成纖維樣細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，炎癥發(fā)生在關(guān)節(jié)表面攻擊下層的軟骨和軟骨下骨。軟骨被高度增殖具有侵性的FLS入侵，通過產(chǎn)生MMP導(dǎo)致軟骨的破壞，激活初始破骨細(xì)胞進(jìn)一步損害軟骨和軟骨下骨，自身反應(yīng)、炎癥和組織再生效率低下共同引起了關(guān)節(jié)破壞。抗細(xì)胞因子治療已被視為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥生物療法的關(guān)鍵目標(biāo)，TNF-α 等細(xì)胞因子是RA進(jìn)展過程中主要的炎性介質(zhì)，因此，大多數(shù)RA患者對抗炎性細(xì)胞因子的治療方案有效，局部和系統(tǒng)性癥狀均有明顯改善。然而在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎確診時(shí)，很多患者已經(jīng)發(fā)生軟骨甚至軟骨下骨破壞，以至于關(guān)節(jié)畸形，此時(shí)上述治療方式意義不大，無法修復(fù)已經(jīng)成的關(guān)節(jié)破壞。

間充質(zhì)干細(xì)胞的來源及特性:間充質(zhì)干細(xì)胞存在于骨髓以及其他組織中，包括脂肪、滑膜、軟骨膜、骨膜、軟骨。它有能力分化成三大譜系: 軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。重要的是，間充質(zhì)干細(xì)胞也有能力調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，改善血管生成和防止纖維化，間充質(zhì)干細(xì)胞這些獨(dú)特的性質(zhì)賦予它們治療風(fēng)濕性疾病的潛能。

間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用:間充質(zhì)干細(xì)胞可以有效的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，顯示出抗淋巴增殖抗炎能力。已分化的間質(zhì)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞，在體外實(shí)驗(yàn)也可以抑制T細(xì)胞增殖。間充質(zhì)干細(xì)胞可以募集和調(diào)節(jié)以及維持調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的表型和功能。間充質(zhì)干細(xì)胞有可能直接或間接抑制自身免疫性疾病相關(guān)的Th1、Th2 和Th17細(xì)胞，以及細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞。靜脈單次注射間充質(zhì)干細(xì)胞防止了嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎的發(fā)生，并且減少了血清中的炎性細(xì)胞因子。在間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)途徑方面，研究表明MSC通過吲哚胺2，3雙加氧酶(IDO)、PGE2和NO可以抑制T淋巴細(xì)胞的增殖。利用其免疫調(diào)節(jié)特性，間充質(zhì)干細(xì)胞移植被用于治療多種自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化癥( MS)和克羅恩病(CD)等。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植的臨床應(yīng)用:大部分的RA患者通過服用抗類風(fēng)濕藥物如傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥( NSAIDs)和COX-2抑制劑(如昔布類)、抗風(fēng)濕藥(如柳氮磺吡啶、甲氨喋呤)以及糖皮質(zhì)激素和生物制劑(如依那西普、阿達(dá)木單抗)，病情能得到很好的緩解。但是上述治療療效不明顯，病情持續(xù)進(jìn)展或已經(jīng)產(chǎn)生軟骨和軟骨下骨損傷的患者則需要忍受類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的長期困擾，因此急需一種新的 治療方法來填補(bǔ)這一醫(yī)療空白。

目前臨床上間充質(zhì)干細(xì)胞主要應(yīng)用于以下幾個(gè)領(lǐng)域:軟骨、骨、肌肉、肌腱和神經(jīng)細(xì)胞組織再生;細(xì)胞相關(guān)基因治療;細(xì)胞移植治療免疫疾病如移植物抗宿主病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免 疫性腦脊髓炎、多發(fā)性硬化癥等。3例接受關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射間充質(zhì)干細(xì)胞治療嚴(yán)重RA的病例，患者治療后VAS和KWOMAC評分以及臨床癥狀均有顯著改善。4例接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植的難治性RA的病例，隨訪時(shí)間1～6個(gè)月不等，其中3例患者的血沉、DAS -28和VAS評分均有改善。

展望：到目前為止，臨床上利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎展現(xiàn)出了MSC應(yīng)用于自身免疫性疾病治療的潛力。體外實(shí)驗(yàn)表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有免疫抑制特性，MSCs表面缺乏Ⅱ類 MHC分子和免疫共刺激分子的表達(dá)，能夠逃避免疫監(jiān)視，異體MSCs也不會(huì)引起移植排斥反應(yīng)。間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，可以減輕患者的痛苦并節(jié)省時(shí)間。間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)方式可能會(huì)影響細(xì)胞的免疫特性以及分化潛能，所以培養(yǎng)和擴(kuò)增方式的規(guī)范化是很有必要的。人類間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)不同時(shí)間的遺傳學(xué)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞穩(wěn)定遺傳，不會(huì)積聚染色體異常。短期、旁分泌介導(dǎo)的抗炎和抗滑膜細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)得到了證明。（來源：醫(yī)脈通）

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