β-地中海貧血是廣東高發(fā)的常見(jiàn)遺傳性疾病。目前臨床上唯一可以根治地貧的治療方法是造血干細(xì)胞（HSCs）移植，但能夠成功找到相匹配的脊髓捐贈(zèng)者幾率十分有限，地貧患者往往得不到根治，只能靠不斷地輸血以維持生命。不能異體移植，那能不能做自體移植呢？如今，這一想法得到了實(shí)現(xiàn)。

　　有望實(shí)現(xiàn)β-地貧自體移植

　　12日，記者從廣州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院了解到，廣醫(yī)三院廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和廣東省高校生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任孫筱放教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，通過(guò)CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，成功糾正β-地貧iPSCs（誘導(dǎo)多能干細(xì)胞）中的β珠蛋白基因（HBB）突變，使其誘導(dǎo)分化出正常的造血干細(xì)胞，為沒(méi)有骨髓移植匹配捐贈(zèng)者的患者提供了一種新的自體移植治療選擇。

　　記者了解到，孫筱放團(tuán)隊(duì)目前是在小鼠身上做的這一實(shí)驗(yàn)，30多例小鼠移植實(shí)驗(yàn)全部獲得成功，下一步將考慮在大型動(dòng)物身上做實(shí)驗(yàn)。

　　地貧發(fā)病源于基因突變

　　地中海貧血中，β-地中海貧血是東南亞人群中常見(jiàn)的一類(lèi)。在我國(guó)，長(zhǎng)江以南各省是地中海貧血的高發(fā)區(qū)，兩廣地區(qū)發(fā)生率尤其高。

　　β-地中海貧血源于HBB這一基因的突變。HBB基因的突變帶來(lái)了β血紅蛋白合成缺陷，最終導(dǎo)致紅細(xì)胞生成障礙，引發(fā)貧血。當(dāng)出現(xiàn)紅細(xì)胞生成障礙，體內(nèi)紅細(xì)胞缺失，地中海貧血患者就會(huì)出現(xiàn)發(fā)育障礙、器官功能障礙等臨床癥狀，如不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致死亡；地貧的諸多癥狀在新生兒出生的半年后就會(huì)逐步顯現(xiàn)，如不進(jìn)行干預(yù)，孩子往往活不過(guò)一歲。

　　骨髓移植匹配成功率極低

　　對(duì)于地貧患者而言，治療方法有兩個(gè)，一是通過(guò)不斷地輸血補(bǔ)給患者的紅細(xì)胞以維持生存，然而這種方法對(duì)于很多家庭而言既是痛苦的也是花費(fèi)巨大的。一方面患者可能面臨每?jī)芍芫徒?jīng)歷幾乎“全身性”的換血，一旦停止就危及生命；另一方面，長(zhǎng)期地依賴(lài)輸血對(duì)患兒和家庭乃至社會(huì)都是巨大的經(jīng)濟(jì)、身理及心理負(fù)擔(dān)。更為重要的是，輸血補(bǔ)充紅細(xì)胞的治療僅僅是治標(biāo)的方法，而非治本之策。

　　另一種治療方法--造血干細(xì)胞移植，是目前臨床上唯一根治地貧的方法。其治療原理在于，將正常人的造血干細(xì)胞移植給地貧患者，使地貧患者能夠誘導(dǎo)分化出足夠的紅細(xì)胞。然而，造血干細(xì)胞移植的治療方法卻面臨著配型的巨大難題。造血干細(xì)胞最好的白細(xì)胞抗原完全匹配的供體成功配型的概率非常低，大多只出現(xiàn)在有血緣關(guān)系的兄弟，而人群中找到人類(lèi)白細(xì)胞抗原相匹配的健康捐獻(xiàn)者的幾率極其有限。此外造血干細(xì)胞移植費(fèi)用昂貴，需要約五十萬(wàn)的治療費(fèi)。因此，造血干細(xì)胞移植對(duì)于大多數(shù)地貧患者和家庭而言成為一種奢望。

　　基因修復(fù)讓“超能”干細(xì)胞“造血”

　　如果無(wú)法異體移植，那么能否實(shí)現(xiàn)自體移植？也就是說(shuō)能否對(duì)地貧患者的基因缺陷進(jìn)行修復(fù)，從而實(shí)現(xiàn)地貧患者自身能夠分化出正常的造血干細(xì)胞。孫筱放團(tuán)隊(duì)在反復(fù)研究中，終于探索了一種新的治療策略。而這種辦法的關(guān)鍵就在于對(duì)β-地貧iPSCs中的HBB突變進(jìn)行修復(fù)。

　　iPSCs，即誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，是被稱(chēng)作具有“超能力”的干細(xì)胞，在一定的條件下，它可以無(wú)限擴(kuò)增。事實(shí)上，成年人體內(nèi)有多種成體干細(xì)胞：如造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、肌肉干細(xì)胞等等，如果把上述這些成體干細(xì)胞比做枝條，那么iPSCs則可以作為樹(shù)干，可以分化為多種成體干細(xì)胞。

　　如果能從多能干細(xì)胞里分化出正常的造血干細(xì)胞，并移植回地貧患者體內(nèi)，那么就能實(shí)現(xiàn)地貧患者自體移植�；�于這樣大膽的設(shè)想，孫筱放團(tuán)隊(duì)首次結(jié)合基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9對(duì)iPSCs中的HBB CD41/42（-CTTT）突變進(jìn)行了修復(fù)，并保留了iPSCs的多能性和多分化能力（即不影響誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的其他功能）。果然，修復(fù)后的iPSCs能夠分化出正常的造血干細(xì)胞，并成功分化紅細(xì)胞。這一研究為沒(méi)有骨髓移植匹配捐贈(zèng)者的患者提供了一種新的自體一直治療選擇，為β-地貧治療提供了一種新策略。該研究結(jié)果獲得創(chuàng)刊逾百年的經(jīng)典生化雜志《Journal of Biological Chemistry》的肯定并迅速予以發(fā)表。

　　不過(guò)，目前想要通過(guò)iPSCs誘導(dǎo)多能干細(xì)胞用于臨床治療β-地貧仍有許多瓶頸：首先，在iPSC誘導(dǎo)過(guò)程中，基因組重排導(dǎo)致iPSC細(xì)胞的基因不穩(wěn)定，從而可能產(chǎn)生許多新的基因突變，其中有一些突變可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。其次，基因編輯過(guò)程中，對(duì)iPSCs細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性也構(gòu)成了新的挑戰(zhàn)。再次，iPSCs分化的造血干細(xì)胞與正常的造血干細(xì)胞仍有一定的差距。這也就意味著，這一治療策略要真正運(yùn)用于臨床還有很長(zhǎng)一段路要走。

　　孫筱放團(tuán)隊(duì)β-地貧自體移植治療新策略：

　　通過(guò)基因編輯技術(shù)在iPSCs層面修復(fù)HBB CD41/42（-CTTT）突變

　　iPSCs誘導(dǎo)分化出正常的造血干細(xì)胞

　　正常的造血干細(xì)胞能分化出紅細(xì)胞

　　地貧患者實(shí)現(xiàn)自體移植

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