范建高 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院脂肪肝診治中心主任、教授

徐正婕 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院脂肪肝診治中心博士

 

　　 脂肪性肝病（簡(jiǎn)稱脂肪肝）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，包括酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病兩大類。當(dāng)前酒精性肝病的患病率居高不下，而非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率不斷攀高且起病漸趨低齡化，并已成為發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)第一大肝病，在我國(guó)亦有望成為慢性肝病的首要病因；并且，酒精性和非酒精性脂肪性肝病可以與病毒性肝炎合并存在。更為嚴(yán)峻的是，非酒精性脂肪性肝病除了與酒精性肝病一樣可導(dǎo)致肝病殘疾和死亡外，還與2型糖尿病和動(dòng)脈硬化性心腦血管病變密切相關(guān)。為此，脂肪肝已成為當(dāng)代肝病領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)，其對(duì)人類健康和社會(huì)發(fā)展構(gòu)成嚴(yán)重威脅，而脂肪肝的有效防治可望改善廣大患者的預(yù)后。最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂及其相關(guān)腸源性內(nèi)毒素血癥在脂肪性肝炎的發(fā)病中起著重要的作用，而重建和調(diào)整腸道微生態(tài)平衡則有助于延緩和阻止脂肪肝的進(jìn)展，減少肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

 

1．肝病與腸道微生態(tài)相互影響

 

　　胃腸道生態(tài)系統(tǒng)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)，含有人體最大的貯菌庫(kù)及內(nèi)毒素池，而肝臟與胃腸道的解剖和功能關(guān)系密切，共同組成消化系統(tǒng)整體。大量臨床研究顯示肝病的發(fā)生和發(fā)展與人體微生態(tài)的變化密切相關(guān)。其中腸道微生態(tài)與肝臟不但在解剖結(jié)構(gòu)上，而且在功能上都有著密切的聯(lián)系。腸道是肝臟這個(gè)生化加工廠的初級(jí)原料庫(kù)，肝臟則通過(guò)精細(xì)的生化反應(yīng)，加工著來(lái)自腸道的包括腸道菌群產(chǎn)生的有益的及有毒的全部物質(zhì)，并使之向有利人體健康的方向轉(zhuǎn)化。在病理狀態(tài)下，肝臟和腸道微生態(tài)之間常相互影響，或互為因果。

 

　　肝病狀態(tài)下，尤其在肝硬化及重型肝炎時(shí)，患者消化道癥狀明顯，如惡心、嘔吐、胃納明顯下降，相對(duì)而言，腸道菌群營(yíng)養(yǎng)底物不足；膽汁分泌不足，腸道內(nèi)膽鹽缺乏；肝臟結(jié)構(gòu)和功能改變，肝臟血液回流受阻，導(dǎo)致胃腸道淤血、缺氧，等等這些因素的存在均可導(dǎo)致腸道微生態(tài)失調(diào)。此外，抗生素和制酸劑的廣泛應(yīng)用、腸道缺血再灌注損傷、外科手術(shù)（特別是空回腸旁路手術(shù)、盲瓣綜合征）等亦可對(duì)腸道微生態(tài)產(chǎn)生嚴(yán)重影響，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡。后者可損傷腸道屏障功能，引起腸道細(xì)菌及其各種代謝產(chǎn)物大量移位進(jìn)入腸外器官，過(guò)度激活免疫系統(tǒng)特別是肝臟的庫(kù)普弗細(xì)胞，引起異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死加劇，從而形成惡性循環(huán)。臨床上，腸道菌群的失調(diào)程度是隨肝功能的損害加重而加重，并隨肝功能好轉(zhuǎn)而出現(xiàn)一定程度的恢復(fù)。

 

2．腸道菌群紊亂參與脂肪性肝炎的發(fā)病

 

　　無(wú)論是肥胖、2型糖尿病還是酒精中毒所致肝病，均包括三個(gè)逐漸發(fā)展的病理階段：脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化。沒(méi)有脂肪性肝炎就沒(méi)有肝硬化，進(jìn)而也就不會(huì)發(fā)生肝病殘疾和死亡，盡管10年內(nèi)至少有15%～25%的脂肪性肝炎患者并發(fā)肝硬化，其中30%～40%最終死于肝病，然而單純性脂肪肝發(fā)生脂肪性肝炎的概率可能僅有10%～20%。為此，脂肪性肝炎是單純性脂肪肝發(fā)生肝硬化的重要中間環(huán)節(jié)。

 

　　與單純性脂肪肝患者相比，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎患者腸道菌群紊亂（腸道雙歧桿菌、類桿菌等專性厭氧菌顯著減少，而腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌、酵母菌等兼性厭氧菌顯著增加）、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)及其相關(guān)腸源性內(nèi)毒素血癥的檢出率顯著增高，且小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)與脂肪性肝炎的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。腸道微生態(tài)失調(diào)、腸道革蘭陰性桿菌過(guò)度生長(zhǎng)繁殖、腸道定植抗力下降及腸道屏障功能受損是其腸道內(nèi)毒素移位、血內(nèi)毒素升高、內(nèi)毒素血癥形成的原因之一。而腸源性內(nèi)毒素及由內(nèi)毒素啟動(dòng)剌激肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞所產(chǎn)生的大量炎性細(xì)胞因子可引起肝細(xì)胞凋亡、壞死，加重肝臟原有的損傷，導(dǎo)致單純性脂肪肝進(jìn)展為脂肪性肝炎。肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞在清除包括來(lái)自腸道微生態(tài)的內(nèi)毒素、細(xì)菌、真菌方面具有極其重要的作用。庫(kù)普弗細(xì)胞功能發(fā)揮正常與否與腸道微生態(tài)有密切的關(guān)系。在脂肪肝時(shí)肝臟庫(kù)普弗細(xì)胞激活，對(duì)內(nèi)毒素的敏感性增強(qiáng)，微量?jī)?nèi)毒素血癥對(duì)于脂肪堆積的肝臟可能就會(huì)構(gòu)成致命性的打擊。此外，肥胖癥患者腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，可發(fā)酵腸道內(nèi)未消化的食物產(chǎn)生酒精，這些內(nèi)源性酒精亦可通過(guò)氧化應(yīng)激導(dǎo)致脂肪沉積的肝細(xì)胞變性壞死。因此在治療脂肪肝時(shí)，尚需從腸道微生態(tài)的角度預(yù)防和治療腸道毒性物質(zhì)對(duì)肝臟的繼發(fā)性損傷。

 

3．脂肪肝的微生態(tài)防治

 

　　基于脂肪肝患者常有不同程度的腸道微生態(tài)失調(diào)，后者又可通過(guò)多種方式加重肝臟原有損傷。因此兩者之間存在著密切聯(lián)系，互為因果，如若不有效預(yù)防和治療，可形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。腸道微生態(tài)變化既可以急劇的變化（抗生素的應(yīng)用、重型肝炎、腸道缺血再灌注、外科手術(shù)等），也可以是緩慢的變化，但若不加以有效保護(hù)，不及時(shí)去除誘因，則最終會(huì)引起嚴(yán)重的生態(tài)災(zāi)難，如同客觀生態(tài)失調(diào)所導(dǎo)致的洪水泛濫、沙塵暴等等。因此腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療必須作為肝病綜合治療的一個(gè)不可缺少的方面，強(qiáng)調(diào)預(yù)防為主，兼顧治療。

 

    3．1 選擇性腸道脫污染：旨在采用窄譜抗生素減少腸道革蘭陰性桿菌及真菌過(guò)度繁殖，縮小腸道內(nèi)毒素池水平，從而減少細(xì)菌移位，降低感染及內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率。臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于重度肥胖癥患者空回腸旁路手術(shù)所致脂肪性肝炎，應(yīng)用滅滴靈可阻止肝病進(jìn)展，減少肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。在全胃腸外營(yíng)養(yǎng)情況下，由于缺乏經(jīng)口飲食，腸道處于淤滯狀態(tài)，正常的腸功能出現(xiàn)障礙，脂肪性肝炎的發(fā)生率很高，口服抗生素凈化腸道亦可以起到改善肝臟病變的作用。目前認(rèn)為短期應(yīng)用腸道去污劑治療肝病是相對(duì)安全的，長(zhǎng)期使用有待商榷。

 

    3．2 微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用：微生態(tài)調(diào)節(jié)劑包括醫(yī)學(xué)益生菌、益生元和合生元。醫(yī)學(xué)益生菌主要有雙歧桿菌、乳桿菌兩大類，補(bǔ)充之目的在于恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，修復(fù)腸道菌膜屏障，提高腸道定植抗力，抑制潛在致病菌過(guò)度生長(zhǎng)。有一定的抗炎作用。國(guó)際上有200多種益生菌制劑，雙歧桿菌、乳桿菌聯(lián)用效果似乎優(yōu)于單用，其中培菲康等療效比較確切。益生元是指一種能夠選擇性的促進(jìn)一種或幾種有益菌生長(zhǎng)，從而促進(jìn)宿主健康的非消化性低聚糖，包括乳果糖（杜秘克）、乳梨醇（拉克替醇）、果聚糖、菊糖等制劑。它能通過(guò)選擇性的促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)以提高定植抗力，并籍以抑制潛在致病菌生長(zhǎng)及其有害代謝物的產(chǎn)生，以減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生。此外，乳果糖可能還可直接滅活內(nèi)毒素，并通過(guò)其酸性代謝產(chǎn)物促進(jìn)腸蠕動(dòng)，加快腸道細(xì)菌及毒素的排出。最近我們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，乳果糖可顯著減輕高脂飲食大鼠脂肪性肝炎的程度。合生元是將益生菌和益生元同時(shí)合并使用，是兩者有選擇的組合以起協(xié)同作用。國(guó)際上多采用雙歧桿菌、乳桿菌和發(fā)酵型纖維聯(lián)用。考慮到腸道內(nèi)細(xì)菌的多樣性和復(fù)雜性，采用單一的菌群療法似乎力不從心。合生元將是今后重點(diǎn)研究的方向。

 

    3．3 其他調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的藥物：包括熊去氧膽酸、膽寧片等利膽劑（膽汁可抑制腸道內(nèi)許多細(xì)菌的生長(zhǎng)）和胃腸動(dòng)力藥物（肝病常有胃腸動(dòng)力障礙，而腸動(dòng)力異常易導(dǎo)致小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)）。

    總之，腸道微生態(tài)無(wú)論與酒精性肝炎抑或非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生和發(fā)展都有著密切的聯(lián)系，當(dāng)脂肪肝患者出現(xiàn)便秘、腹脹、腹瀉、腸道產(chǎn)氣過(guò)多時(shí)應(yīng)警惕腸道微生態(tài)失衡的存在，而恢復(fù)和調(diào)整腸道微生態(tài)平衡現(xiàn)已被推薦用于脂肪性肝炎的臨床防治。對(duì)于伴有便秘的脂肪肝患者，乳果糖、膽寧片是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。而對(duì)那些腹脹明顯的脂肪肝患者，可以選擇腸道動(dòng)力藥物，如莫沙比利等，此類藥物可以促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，保持腸道正常的運(yùn)動(dòng)功能。如果患者大便溏薄，每日大便數(shù)次，則主張使用培菲康等益生菌。事實(shí)上，益生菌具有雙向調(diào)節(jié)功能，不僅可以治療腹瀉，對(duì)于腹脹、腸道產(chǎn)氣過(guò)多、便秘等也有一定的療效。據(jù)我們多年的臨床觀察，調(diào)整腸道微生態(tài)平衡，不僅可以緩解患者的胃腸道癥狀，而且還有助于改善患者的脂肪肝。所以防治脂肪性肝炎，可以從調(diào)整腸道微生態(tài)平衡入手。