北京大學第一醫院 斯崇文
HBV感染呈世界性流行,全球發病人數約3.5-4億人。我國是高流行地區,根據1992-1995年的全國血清流行病學調查,HBsAg陽性流行率為9.75%,約1.2億人攜帶HBsAg;
慢性乙型肝炎病人約為2000-3000萬例,其中約10%~20%可發展為
肝硬化;肝硬化病人中,每年約有1%~4%發生肝細胞癌;
慢性乙型肝炎是我國肝硬化和肝細胞癌的主要病因。每年約25~30萬人死于乙型肝炎相關性疾病。而且,還可通過母嬰傳播傳給嬰幼兒,使其成為慢性HBV感染者,常成為終身感染,嚴重危害下一代人的健康。因此,HBV感染是極為重要的公共衛生問題。2005年由國家確定,將
慢性乙型肝炎與
艾滋病、結核病和血吸血病一起列為我國四大重點防治的傳染病。
治療目標
慢性乙型肝炎治療的目標是什么?應是持續抑制HBV復制,從而減輕和防止肝炎病變加重和復發,減緩和預防其進展為肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。但最終的治療目標應是消除病毒和病變停止進展和恢復。
治療終點
慢性乙型肝炎的治療終點應符合治療目標。最終和理想的的治療終點應是HBsAg轉陰或HBsAg血清轉換血清HBsAg陰性,抗HBs陽性 ,此類病人表現為持續性ALT正常和HBeAg血清轉換、肝組織病變輕度或恢復正常,血清HBV DNA陰性,肝組織中無游離HBV或少數病人有少量HBV cccDNA,提示HBV趨向消除或已經消除。但目前的抗HBV藥物和方法很少能達到這樣的治療終點,可能需要很長時期的治療。因此,目前實用的臨床治療終點,對于HBeAg(+)
慢性乙型肝炎病人,應是HBeAg血清轉換伴有血清HBV DNA<10
5拷貝/ml、ALT恢復正常。目前,多數學者認為,HBeAg血清轉換是抑制HBV復制和肝組織病變好轉的標志。但亦有報告,在
拉米夫定治療出現HBeAg血清轉換后,持久應答率durability of response 差別很大,為38%~77%。3年累積復發率為36%~54%。因此,出現HBeAg血清轉換后,至少須繼續治療半年~1年。對HBeAg(-)
慢性乙型肝炎病人,則不能用HBeAg血清轉換作為治療終點,而是HBV DNA<10
4拷貝/ml,(HbeAg陰性
慢性乙型肝炎病人的血清HBV DNA復制水平較低且波動較大),ALT恢復正常,療程至少1年。
治療策略
慢性乙型肝炎是一種難治性疾病。目前對
慢性乙型肝炎的治療,應采用綜合治療方法:抗病毒、免疫調節、抗炎和改善肝功能和抗肝纖維化治療,而抗病毒是主要和關鍵治療。目前公認有效的抗病毒藥物是α干擾素(包括Peg-α干擾素)、核苷類似物和免疫調節劑,如
胸腺肽α1thymosin α1 等。但目前抗HBV治療的療效還不滿意,不能徹底清除病毒。其原因很多:如目前的抗HBV治療僅能抑制病毒復制,HBV cccDNA難以消除,產生免疫耐受immune tolerance ,HBV是一種易變異病毒,可產生耐藥而影響抗病毒藥的療效,此外還有HBV DNA可與宿主細胞的DNA整合,難以消除等因素。但目前認為主要有兩種因素:一是HBV復制的原始模板——HBV cccDNA半衰期長,不易降解,目前的抗病毒藥不能消除HBV cccDNA。HBV cccDNA是HBV持續復制和抗病毒治療復發的原因。另一個因素是,患者存在不同程度對HBV的免疫耐受,HBV不能被免疫清除,長期甚至終身在體內存在及復制。
如何清除HBV cccDNA?目前認為有兩種策略:①通過有效的、長療程抗HBV藥物治療,可長期、明顯抑制HBV外源性感染HBV不斷感染肝細胞 和內源性復制HBV在細胞內不斷復制 ,可持續減少和阻斷對HBV cccDNA庫的補充,最后達到耗竭的目的。②打破免疫耐受,消除免疫耐受,提高人體免疫功能,尤其是特異性細胞免疫功能,通過細胞溶解機制和非細胞溶解機制,消除細胞內、外的HBV,包括HBV cccDNA,這是根治HBV十分重要的治療措施。但由于免疫耐受的機制迄今尚不清楚,目前尚無有效治療方法。而免疫耐受的機制和程度,個體差異很大,治療效果亦不同。到目前為止,尚無針對免疫耐受有效的特異性免疫治療,各種治療性疫苗尚在研究中。研究HBV感染的免疫耐受機制,雖然難度很大,但這是治療HBV感染的根本措施,應加強研究。
如何采用長期有效的抗病毒治療?近年來,高效、低毒的抗HBV藥不斷增多,為有效治療慢性乙型肝炎創造條件。單一抗病毒藥如α干擾素,尤其是Peg-α干擾素療效優于α干擾素,每周注射1次,使用方便,因其有免疫調節作用,常有治療后效應post-therapeutic effect ,易獲得持續療效不產生耐藥性。新的核苷類似物不斷出現,抗HBV療效快而強,適應證較廣,不良反應少,可以口服,使用方便。
但單一抗病毒藥如α干擾素須注射治療,不良反應較大,不宜用于失代償期和白細胞及血小板明顯減少的
肝病患者。而核苷類似物療程難以確定,長期治療均可產生耐藥突變resistant mutation 而造成耐藥,引起治療過程中病情反彈breakthrough ,可使病情惡化不宜于長期治療。
近年來,國內、外學者采用以下治療方法:①聯合治療:是否可以提高抗HBV的療效?到目前為止,尚無肯定有效的聯合治療。但聯合抗HBV不同作用靶位和機制的藥物,可能會產生抗HBV的協同作用。但選用何種藥物聯合?如何聯合?其耐藥性和不良反應等,尚須進一步研究。而且聯合治療藥費較貴,是否符合藥物經濟學原則,有待進一步研究。②序貫治療:是把有效的抗HBV藥連續、交替和順序治療。可以長療程、有效地抗HBV,防止病毒耐藥突變和減少藥物不良反應。尤其是新的有效的抗HBV藥不斷研制和臨床應用,為序貫治療創造了更多可供選擇的有效藥物和良好的治療條件,符合長期有效抗HBV治療的原則。但應選擇哪些有效的抗HBV藥物?如何進行有效的序貫治療等等,還須進一步研究。③個體治療:根據病毒的特點:如HBV基因型、病毒變異情況等;病人的個體因素如年齡、肥胖等和免疫狀態,對抗HBV治療的應答及耐受性等。個體治療是減少抗HBV治療個體差異,提高抗HBV療效的有效治療方法。但影響因素很多而且復雜,尚需進一步研究。
總之,慢性乙型肝炎是一種難治性疾病。目前要徹底清除HBV,達到疾病治愈的目標,還有很大的難度。很多問題還有待于研究和解決,如何打破病人的免疫耐受?如何清除HBV cccDNA?抗病毒藥物的治療終點是什幺?適宜的療程應該多長?如何控制病毒耐藥突變等等,都有待進一步的研究和解決。