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恩替卡韋價(jià)格優(yōu)惠,強(qiáng)效/低耐藥-慢性乙肝首選用藥
- 來源： 中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2008-4-28 9:59:00
剛剛結(jié)束的亞太肝病學(xué)會(huì)2008年會(huì)(APASL 2008)公布了恩替卡韋(ETV,商品名:博路定)幾項(xiàng)臨床研究的最新結(jié)果。R.E.V.E.A.L.-HBV研究顯示HBV持續(xù)低載量(HBV DNA<104 copies/ml)也與慢性乙肝(CHB)患者肝細(xì)胞癌(HCC)的危險(xiǎn)顯著相關(guān),提示HBV載量需要抑制得越低越好。在核苷初治患者中的全球臨床研究5年耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,ETV長(zhǎng)期治療能夠保持極低耐藥發(fā)生率,核苷初治患者接受ETV治療5年累計(jì)基因型耐藥率僅1.2%。
日本核苷初治患者接受0.5 mg ETV治療3年僅1例發(fā)生基因型耐藥,累計(jì)耐藥發(fā)生率僅為1.7%,再次從一個(gè)側(cè)面支持了全球臨床的耐藥數(shù)據(jù)。ETV的強(qiáng)效、高基因屏障和極低耐藥發(fā)生率的特點(diǎn)能夠?qū)崿F(xiàn)CHB患者長(zhǎng)期治療的策略,為乙肝治療開創(chuàng)了一個(gè)新紀(jì)元。
日本核苷初治患者接受0.5 mg ETV治療3年僅1例發(fā)生基因型耐藥,累計(jì)耐藥發(fā)生率僅為1.7%,再次從一個(gè)側(cè)面支持了全球臨床的耐藥數(shù)據(jù)。ETV的強(qiáng)效、高基因屏障和極低耐藥發(fā)生率的特點(diǎn)能夠?qū)崿F(xiàn)CHB患者長(zhǎng)期治療的策略,為乙肝治療開創(chuàng)了一個(gè)新紀(jì)元。
R.E.V.E.A.L.-HBV研究——低病毒血癥仍有HCC風(fēng)險(xiǎn),HBV DNA抑制越低越好
血清HBV DNA水平持續(xù)增高是發(fā)生HCC的強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子
中國(guó)臺(tái)灣大學(xué)流行病學(xué)研究生院Chen等報(bào)道,血清HBV DNA水平升高是CHB患者發(fā)生HCC的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。在R.E.V.E.A.L.-HBV研究中,他們?cè)u(píng)估了HBV DNA水平與HCC發(fā)生危險(xiǎn)的關(guān)系,以及與HBV DNA變化有關(guān)的基線因素。
研究包括1289例在入組時(shí)HBV DNA≥104 copies/ml并且有2次以上HBV DNA檢測(cè)值的患者,對(duì)照組為2020例入組時(shí)HBV DNA<104 copies/ml的患者。HBV DNA水平的低、中、高和極高界值分別定為<300 copies/ml、300~<105 copies/ml、105~<107 copies/ml和 ≥107 copies/ml。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平的低、中、高界值分別為<15 U/L、15~44 U/L和≥45 U/L。研究采用多分類有序反應(yīng)變量logistic回歸(polytomous logistic regression)分析HBV DNA軌跡水平的影響因素,采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析HBV DNA軌跡分類與HCC發(fā)生危險(xiǎn)的關(guān)系。
根據(jù)HBV DNA軌跡水平將患者分為4級(jí):Ⅰ中到低度(148例);Ⅱ中度(380例);Ⅲ高度(542例);Ⅳ持續(xù)極高(219例)。ALT軌跡水平也分為4級(jí):低到中、中到中、高到中和中到高。隨訪共計(jì)40024人-年,期間在3309例患者中有89例新發(fā)HCC病例。
研究發(fā)現(xiàn),患者入組時(shí)的性別、HBeAg特征和ALT水平與HBV DNA軌跡顯著相關(guān)。與對(duì)照組相比,根據(jù)HBV DNA軌跡分級(jí)發(fā)展為HCC的校正風(fēng)險(xiǎn)比分別為:Ⅰ:0.7(95%CI 0.1~5.1);Ⅱ:2.6(95%CI 1.1~6.0);Ⅲ:8.5(95%CI 4.6~15.8);Ⅳ:10.0(95%CI 4.7~20.7)。經(jīng)相關(guān)因素校正后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)比隨HBV DNA軌跡分級(jí)的升高而升高。
由此可見,血清HBV DNA水平持續(xù)增高是發(fā)生HCC的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,并獨(dú)立于性別、年齡、吸煙與否、飲酒與否和ALT軌跡水平。
研究包括1289例在入組時(shí)HBV DNA≥104 copies/ml并且有2次以上HBV DNA檢測(cè)值的患者,對(duì)照組為2020例入組時(shí)HBV DNA<104 copies/ml的患者。HBV DNA水平的低、中、高和極高界值分別定為<300 copies/ml、300~<105 copies/ml、105~<107 copies/ml和 ≥107 copies/ml。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平的低、中、高界值分別為<15 U/L、15~44 U/L和≥45 U/L。研究采用多分類有序反應(yīng)變量logistic回歸(polytomous logistic regression)分析HBV DNA軌跡水平的影響因素,采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析HBV DNA軌跡分類與HCC發(fā)生危險(xiǎn)的關(guān)系。
根據(jù)HBV DNA軌跡水平將患者分為4級(jí):Ⅰ中到低度(148例);Ⅱ中度(380例);Ⅲ高度(542例);Ⅳ持續(xù)極高(219例)。ALT軌跡水平也分為4級(jí):低到中、中到中、高到中和中到高。隨訪共計(jì)40024人-年,期間在3309例患者中有89例新發(fā)HCC病例。
研究發(fā)現(xiàn),患者入組時(shí)的性別、HBeAg特征和ALT水平與HBV DNA軌跡顯著相關(guān)。與對(duì)照組相比,根據(jù)HBV DNA軌跡分級(jí)發(fā)展為HCC的校正風(fēng)險(xiǎn)比分別為:Ⅰ:0.7(95%CI 0.1~5.1);Ⅱ:2.6(95%CI 1.1~6.0);Ⅲ:8.5(95%CI 4.6~15.8);Ⅳ:10.0(95%CI 4.7~20.7)。經(jīng)相關(guān)因素校正后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)比隨HBV DNA軌跡分級(jí)的升高而升高。
由此可見,血清HBV DNA水平持續(xù)增高是發(fā)生HCC的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,并獨(dú)立于性別、年齡、吸煙與否、飲酒與否和ALT軌跡水平。
持續(xù)低病毒血癥(<104 copies/ml)與CHB患者發(fā)生HCC危險(xiǎn)顯著相關(guān)
多個(gè)CHB治療指南均以低病毒血癥(HBV DNA<104 copies/ml)作為CHB患者處于非活動(dòng)性疾病狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn),認(rèn)為這些患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)很小甚至沒有。然而,這些患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)并沒有被正確評(píng)估。在APASL 2008年會(huì)上U. H. Iloeje等同時(shí)公布了另一項(xiàng)R.E.V.E.A.L.-HBV研究的最新結(jié)果,分析了低病毒載量的HBV感染患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)。
本項(xiàng)分析包括未感染HCV的HBsAg陰性患者和沒有感染HCV且基線時(shí)無肝硬化的R.E.V.E.A.L.-HBV研究亞組患者。所有HCC病例都采用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診。以基線特征(年齡、性別、飲酒和吸煙情況)和HBV DNA及ALT水平的時(shí)間變化為變量,采用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量校正的危險(xiǎn)比分析,確定HCC進(jìn)展的危險(xiǎn)。
共分析了18541例HBsAg陰性患者和3584例HBsAg陽性患者,在12.1年中總計(jì)評(píng)估了267809.1人-年,共發(fā)現(xiàn)184例HCC患者。與HBsAg陰性患者相比,經(jīng)過基線和隨訪特征校正后,發(fā)展為HCC的HBsAg陽性患者風(fēng)險(xiǎn)比如下:HBV DNA不可檢測(cè)者為3.0 (95%CI 1.4~6.3),300~9999 copies/ml者為3.3(95%CI 1.7~6.6),1×104~99999 copies/ml者為14.4 (95%CI 8.5~24.4),1×105~999999 copies/ml者為32.0 (95%CI 19.9~51.6),≥1×106copies/ml者為30.5 (95%CI 20.1~46.2)。
結(jié)果可見,低病毒血癥(HBV DNA<104 copies/ml)患者進(jìn)展為HCC的危險(xiǎn)并沒有被正確評(píng)估。即使排除了基線HCV感染或肝硬化因素,HBV DNA病毒載量<104 copies/ml的CHB患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)也顯著高于HBsAg陰性患者。HBV DNA可檢測(cè)者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)較HBV DNA不可檢測(cè)者升高3倍以上。HBV病毒血癥水平在300~9999 copies/ml的患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)顯著高于HBV DNA<300 copies/ml者。
本項(xiàng)分析包括未感染HCV的HBsAg陰性患者和沒有感染HCV且基線時(shí)無肝硬化的R.E.V.E.A.L.-HBV研究亞組患者。所有HCC病例都采用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診。以基線特征(年齡、性別、飲酒和吸煙情況)和HBV DNA及ALT水平的時(shí)間變化為變量,采用Cox風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量校正的危險(xiǎn)比分析,確定HCC進(jìn)展的危險(xiǎn)。
共分析了18541例HBsAg陰性患者和3584例HBsAg陽性患者,在12.1年中總計(jì)評(píng)估了267809.1人-年,共發(fā)現(xiàn)184例HCC患者。與HBsAg陰性患者相比,經(jīng)過基線和隨訪特征校正后,發(fā)展為HCC的HBsAg陽性患者風(fēng)險(xiǎn)比如下:HBV DNA不可檢測(cè)者為3.0 (95%CI 1.4~6.3),300~9999 copies/ml者為3.3(95%CI 1.7~6.6),1×104~99999 copies/ml者為14.4 (95%CI 8.5~24.4),1×105~999999 copies/ml者為32.0 (95%CI 19.9~51.6),≥1×106copies/ml者為30.5 (95%CI 20.1~46.2)。
結(jié)果可見,低病毒血癥(HBV DNA<104 copies/ml)患者進(jìn)展為HCC的危險(xiǎn)并沒有被正確評(píng)估。即使排除了基線HCV感染或肝硬化因素,HBV DNA病毒載量<104 copies/ml的CHB患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)也顯著高于HBsAg陰性患者。HBV DNA可檢測(cè)者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)較HBV DNA不可檢測(cè)者升高3倍以上。HBV病毒血癥水平在300~9999 copies/ml的患者發(fā)生HCC的危險(xiǎn)顯著高于HBV DNA<300 copies/ml者。
臨床數(shù)據(jù)不斷證實(shí)——ETV初治患者耐藥率極低,可保障長(zhǎng)期持久HBV病毒抑制
全球臨床研究顯示,ETV初治患者5年累計(jì)基因型耐藥率僅為1.2%
ETV能夠強(qiáng)效抑制乙肝病毒,并且具有高耐藥基因屏障。在核苷初治患者中,4年的分析結(jié)果表明ETV耐藥發(fā)生率很低,不過在拉米夫定(LVD)治療失效患者中ETV的耐藥屏障會(huì)被降低。本次APASL 2008年會(huì)報(bào)道的ETV 5年耐藥檢測(cè)結(jié)果再次證實(shí),ETV長(zhǎng)期治療能夠保持極低的耐藥發(fā)生率。
ETV 全球臨床研究5年耐藥監(jiān)測(cè)的患者群體包括核苷初治患者和LVD失效患者。核苷初治患者入組的是ETV-022研究中HBeAg陽性患者和ETV-027研究中HBeAg陰性的患者,第1、2年接受ETV 0.5 mg治療,之后進(jìn)入第2~5年的ETV-901后續(xù)研究,接受1.0 mg ETV治療。LVD失效患者入組的是ETV-026研究中HBeAg陽性病毒學(xué)應(yīng)答患者和部分無應(yīng)答者,以及ETV-014及ETV-015研究中部分患者。
5年的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明(圖1),從第1年到第5年,核苷初治患者分別有663、278、149、120和108例接受了治療和監(jiān)測(cè),第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml。在第5年沒有患者出現(xiàn)ETV耐藥突變T184、S202或M250以及LVD耐藥突變M204I/V±L180M。5年ETV的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅1.2%。
ETV 全球臨床研究5年耐藥監(jiān)測(cè)的患者群體包括核苷初治患者和LVD失效患者。核苷初治患者入組的是ETV-022研究中HBeAg陽性患者和ETV-027研究中HBeAg陰性的患者,第1、2年接受ETV 0.5 mg治療,之后進(jìn)入第2~5年的ETV-901后續(xù)研究,接受1.0 mg ETV治療。LVD失效患者入組的是ETV-026研究中HBeAg陽性病毒學(xué)應(yīng)答患者和部分無應(yīng)答者,以及ETV-014及ETV-015研究中部分患者。
5年的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明(圖1),從第1年到第5年,核苷初治患者分別有663、278、149、120和108例接受了治療和監(jiān)測(cè),第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml。在第5年沒有患者出現(xiàn)ETV耐藥突變T184、S202或M250以及LVD耐藥突變M204I/V±L180M。5年ETV的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅1.2%。
日本ETV臨床Ⅱ期研究顯示,核苷初治患者3年僅1例發(fā)生基因型耐藥
日本大阪大學(xué)T. Takehara等進(jìn)行的日本ETVⅡ期臨床研究已經(jīng)完成近3年的治療。其中對(duì)核苷初治患者(ETV-047研究和ETV-053研究)分別治療24或52周后,開放標(biāo)簽繼續(xù)接受0.5 mg ETV治療(ETV-060研究)。ETV-047研究中94%(32/34)的0.5 mg ETV治療組患者和ETV-053研究中所有(34/34例)0.5 mg ETV治療組患者進(jìn)入了ETV-060研究,繼續(xù)接受ETV 0.5 mg治療。
數(shù)據(jù)顯示,以ETV批準(zhǔn)劑量(每日0.5 mg)連續(xù)治療3年的58例初治患者中僅1例在148周發(fā)現(xiàn)ETV基因型耐藥M204V、L180M和S202G。3年的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為1.7%(圖2),通過對(duì)1例發(fā)生耐藥的患者的基因測(cè)序分析發(fā)現(xiàn),共產(chǎn)生了3個(gè)耐藥位點(diǎn)突變(L180M+M204V+S202G)。
由此可見,日本ETVⅡ期臨床研究的耐藥數(shù)據(jù)與全球5年耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)吻合,再次證實(shí)ETV初治患者長(zhǎng)期治療的極低耐藥發(fā)生率,并且ETV具有高耐藥基因屏障,需要多個(gè)位點(diǎn)同時(shí)突變才能產(chǎn)生耐藥。
數(shù)據(jù)顯示,以ETV批準(zhǔn)劑量(每日0.5 mg)連續(xù)治療3年的58例初治患者中僅1例在148周發(fā)現(xiàn)ETV基因型耐藥M204V、L180M和S202G。3年的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為1.7%(圖2),通過對(duì)1例發(fā)生耐藥的患者的基因測(cè)序分析發(fā)現(xiàn),共產(chǎn)生了3個(gè)耐藥位點(diǎn)突變(L180M+M204V+S202G)。
由此可見,日本ETVⅡ期臨床研究的耐藥數(shù)據(jù)與全球5年耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)吻合,再次證實(shí)ETV初治患者長(zhǎng)期治療的極低耐藥發(fā)生率,并且ETV具有高耐藥基因屏障,需要多個(gè)位點(diǎn)同時(shí)突變才能產(chǎn)生耐藥。
恩替卡韋使患者以單藥初始治療并維持長(zhǎng)期療效,擺脫加藥換藥顧慮
眾多指南均把HBV DNA的持續(xù)抑制作為CHB治療的主要目標(biāo)。作為指南的有力印證,R.E.V.E.A.L.-HBV研究結(jié)果不但證實(shí)了血清HBV DNA水平持續(xù)增高是發(fā)生HCC的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子,并且揭示了低病毒血癥仍有HCC風(fēng)險(xiǎn),HBV DNA抑制得越低越好。
HBV DNA的持久強(qiáng)效抑制,不但需要核苷類藥物具有強(qiáng)效抗病毒療效,更加依賴于此類藥物長(zhǎng)期治療的耐藥發(fā)生狀況,因?yàn)槟退幍陌l(fā)生將抵消強(qiáng)效的抗病毒療效,并給后續(xù)治療的選擇造成困難。ETV的全球臨床耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,在核苷初治患者中,ETV治療5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅1.2%。日本ETV Ⅱ期研究再次從一個(gè)側(cè)面證實(shí)了全球臨床的耐藥數(shù)據(jù)。ETV長(zhǎng)期治療保持極低耐藥率是實(shí)現(xiàn)HBV DNA持久強(qiáng)效抑制的有力保障,使絕大多數(shù)核苷初治患者能夠以1種單藥開始治療并且維持長(zhǎng)期治療療效,擺脫加藥或者換藥的顧慮,從而實(shí)現(xiàn)慢乙肝長(zhǎng)期治療的策略。
HBV DNA的持久強(qiáng)效抑制,不但需要核苷類藥物具有強(qiáng)效抗病毒療效,更加依賴于此類藥物長(zhǎng)期治療的耐藥發(fā)生狀況,因?yàn)槟退幍陌l(fā)生將抵消強(qiáng)效的抗病毒療效,并給后續(xù)治療的選擇造成困難。ETV的全球臨床耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,在核苷初治患者中,ETV治療5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅1.2%。日本ETV Ⅱ期研究再次從一個(gè)側(cè)面證實(shí)了全球臨床的耐藥數(shù)據(jù)。ETV長(zhǎng)期治療保持極低耐藥率是實(shí)現(xiàn)HBV DNA持久強(qiáng)效抑制的有力保障,使絕大多數(shù)核苷初治患者能夠以1種單藥開始治療并且維持長(zhǎng)期治療療效,擺脫加藥或者換藥的顧慮,從而實(shí)現(xiàn)慢乙肝長(zhǎng)期治療的策略。
圖1 核苷初治患者ETV治療5年累計(jì)耐藥發(fā)生率
圖2 日本ETVⅡ期臨床研究3年累計(jì)耐藥發(fā)生率
TAG：恩替卡韋 博路定 慢性乙肝
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