抗肝纖維化藥物研究進(jìn)展

來(lái)源：新醫(yī)學(xué) 作者：段麗芳李武何貴清瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/7/7 10:20:00

[摘要] 肝纖維化是多種慢性肝病的重要病理階段，也是發(fā)展為肝硬化的物質(zhì)基礎(chǔ)。近年來(lái)，肝纖維化發(fā)生機(jī)制的研究表明，肝纖維化早期是可以逆轉(zhuǎn)的。阻斷肝纖維化的形成和發(fā)展對(duì)于防治肝硬化具有重要意義。該文對(duì)西藥、中藥及中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 引言

肝纖維化是各種病因所致的慢性肝病的共同病理過(guò)程，是肝硬化發(fā)展的主要環(huán)節(jié)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年有l(wèi)40萬(wàn)慢性肝病患者因肝纖維化和肝硬化導(dǎo)致死亡，而我國(guó)又是一個(gè)肝病高發(fā)國(guó)家，每年僅肝硬化的治療費(fèi)用就給國(guó)家和個(gè)人造成了沉重的負(fù)擔(dān)。因此，積極防治肝纖維化、肝硬化的發(fā)生、發(fā)展，顯得尤為重要和緊迫。近年的研究表明，肝纖維化是一種可以逆轉(zhuǎn)的病理改變，合理治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)程，從而達(dá)到緩減甚至治愈肝纖維化的目的。本文就近年來(lái)有關(guān)西藥、中藥及中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化的進(jìn)展綜述如下。

2 西藥抗纖維化治療

抗肝纖維化西藥治療包括兩個(gè)方面：一是針對(duì)原發(fā)病的病因治療，如抗病毒治療、抗血吸蟲(chóng)治療、戒酒、祛鐵和祛銅等；二是針對(duì)肝纖維化本身的治療，如抑制肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)活化和增殖、抑制膠原合成、促進(jìn)膠原的降解、對(duì)影響纖維化的細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)控以及基因治療等進(jìn)行綜合治療。

2.1 原發(fā)病的治療

致病因素的長(zhǎng)期存在是造成肝臟慢性損傷并導(dǎo)致肝纖維化不斷進(jìn)展的主要因素，因此針對(duì)原發(fā)病的病因治療，如抗病毒治療、抗血吸蟲(chóng)、戒酒等，是抗肝纖維化治療的重點(diǎn)。

2.2 針對(duì)肝纖維化發(fā)生機(jī)制各環(huán)節(jié)的治療

2.2.1 抑制肝臟炎癥，保護(hù)肝細(xì)胞肝細(xì)胞的損傷、壞死是肝纖維化的起因。因此，抑制肝臟炎癥、保護(hù)肝細(xì)胞也是抗纖維化治療的關(guān)鍵和基礎(chǔ)。

2.2.1.1 抗氧化劑： α-胡蘿卜素、維生素E、磷脂酰膽堿、s-腺苷蛋氨酸等可以通過(guò)清除活性氧和自由基來(lái)減輕肝纖維化程度。

2.2.1.2 傳統(tǒng)護(hù)肝藥物及脂氧合酶抑制劑：前列地爾、地諾前列酮等有減輕肝纖維化的作用。

2.2.2 抑制肝星狀細(xì)胞的活化和膠原合成 HSC的活化是肝纖維化發(fā)生和發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，因此抑制該細(xì)胞的活化也是抗肝纖維化治療的關(guān)鍵。

2.2.2.1 干擾素：通過(guò)抑制HSC的激活，抑制I、Ⅲ型膠原mRNA的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)(extra_

cellu1ar matrix，ECM)的合成，發(fā)揮抗纖維化作用。但該藥昂貴，不良反應(yīng)多，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

2.2.2.2 秋水仙堿：臨床曾證實(shí)秋水仙堿可通過(guò)抑制微管的聚合發(fā)揮抗纖維化作用，但近2年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其對(duì)抗肝纖維化無(wú)效，故作為抗纖維化藥物應(yīng)用于臨床還需作深入研究。

2.2.2.3 雌激素：可抑制活化HSC的增殖、轉(zhuǎn)化而發(fā)揮抗纖維化作用。Yasuda等發(fā)現(xiàn)，二甲基亞硝胺(dimethylnitmsamine，DMN)易誘導(dǎo)雄性大鼠產(chǎn)生肝纖維化，而雌性大鼠則反應(yīng)不明顯；但切除卵巢的雌性大鼠可被DMN誘導(dǎo)致肝纖維化；采用雌激素替代治療后，切除卵巢的大鼠又能抵抗致纖維化刺激。

2.2.2.4 交感神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑：該抑制劑可抑制肝臟纖維化的形成，促進(jìn)損傷肝臟卵圓細(xì)胞的生長(zhǎng)，是改善肝損傷及防治肝纖維化的新藥物。

2.2.2.5 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥：HSC表達(dá)血管緊張素Ⅱ受體，應(yīng)用AcEI或ARB可抑制HSC的活化增殖，從而抑制肝纖維化。如氯沙坦通過(guò)拮抗血管緊張素Ⅱ受體和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β₁(transforming growth factor，TCF—β₁)來(lái)抑制HSC的活化，改善纖維化。

2.2.2.6 脯氨酰-4-羥化酶抑制劑：脯氨酰-4-羥化酶是膠原合成中的關(guān)鍵酶，脯氨酰-4-羥化酶抑制劑(inhibitorsit0rs of prolyl4-hydroxylase)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶的活性，從而促進(jìn)膠原降解，抑制膠原合成。

2.2.2.7 肝素：抑制體外HSC的生長(zhǎng)，發(fā)揮抗纖維化作用。目前關(guān)于低分子肝素抗纖維化的作用機(jī)制較為肯定的觀點(diǎn)有：①通過(guò)對(duì)貯脂細(xì)胞的作用發(fā)揮抗纖維化作用；②通過(guò)抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TGF-β₁mRNA，從而減少肝竇內(nèi)皮細(xì)胞釋放TCF—β₁，進(jìn)一步抑制HSC的活化。此外，肝素還可通過(guò)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善肝臟微循環(huán)，防止血栓反復(fù)形成，最終發(fā)揮抗纖維化的作用。

2.2.3 促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的凋亡不僅可抑制HSC的活化，而且能減少其數(shù)量。HSC凋亡已成為肝纖維化逆轉(zhuǎn)的中心環(huán)節(jié)。因此，針對(duì)HSC凋亡的有關(guān)途徑如Fas及其配體FasL途徑、神經(jīng)生長(zhǎng)因子及其神經(jīng)生長(zhǎng)因子低親和力受體途徑、TNF相關(guān)促凋亡配基途徑等，選擇藥物誘導(dǎo)HSC凋亡，也是治療肝纖維化的一個(gè)重要方法。然而有研究指出，HSC凋亡可能會(huì)刺激HSC本身活化。因此在肝纖維化的形成中，凋亡可能也是不利的因素。

此外，過(guò)氧化物酶增殖物激活受體γ配體(如噻唑烷二酮類藥物)等可抑制HSC活化過(guò)程中的主要信號(hào)傳導(dǎo)通路達(dá)到抗肝纖維化目的；內(nèi)皮素-1拮抗劑可減少膠原合成I型前膠原mRNA和金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloprotinase，TIMP-1)的表達(dá)，維拉帕米可降低HSC的增殖率從而發(fā)揮抗纖維化作用；另外缺鋅與肝纖維化也有關(guān)；還有報(bào)道補(bǔ)充視黃醇可抑制HSC的增殖和膠原合成，但在動(dòng)物模型中給予視黃醇反而使肝纖維化惡化。

2.2.4 抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解目前抑制ECM的生成已成為絕大多數(shù)抗肝纖維化研究的基本靶點(diǎn)，多通過(guò)直接阻斷ECM的合成和釋放，或間接抑制TcF—β₁的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。如卟啉羥化酶阻斷劑HOE07能較特異性地抑制HSC生成膠原；不飽和卵磷脂促進(jìn)膠原的降解；松弛素可以促進(jìn)膠原酶的表達(dá)而增加ECM的降解。

2.2.5 肝纖維化的細(xì)胞因子和基因治療在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中，激活的HSC釋放多種細(xì)胞因子，參與ECM的合成和降解的調(diào)控過(guò)程。其中，TGF—β₁和血小板衍生生長(zhǎng)因子(plate1et-derived growfh factor，PDGF)是重要的促纖維化因子，抑制它們的表達(dá)水平和活性，可起到抗纖維化的作用。

2.2.5.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子—β₁：TGF—β₁是重要的肝纖維化促進(jìn)因子，采用可溶性TGF—β受體、單抗或蛋白酶抑制劑等方法阻斷它的活性，在動(dòng)物模型或細(xì)胞培養(yǎng)中證實(shí)對(duì)肝纖維化有效；有學(xué)者認(rèn)為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)可抑制TGF—β₁的活性而抑制HSC的激活，但因TGF—β₁有抑制腫瘤的作用，長(zhǎng)期應(yīng)用其抑制劑治療肝纖維化的安全性還有待商榷。

2.2.5.2 血小板衍生生長(zhǎng)因子抑制劑：PDGF可持久對(duì)HSC起活化及促增殖作用。國(guó)外臨床研究報(bào)道，己酮可可堿可使人HSC的I型膠原和TIMP-1mRNA表達(dá)明顯下降，還可特異性地抑制PDGF介

導(dǎo)的HSC的增殖和膠原合成。特異性PDGF受體阻斷劑(AG1295)可特異性地抑制PDGF-BB受體的酪氨酸磷酸化及其下行信號(hào)通路，從而抑制HSC增殖，可能是一種新的抗纖維化方法。

2.2.5.3 基因治療：基因治療主要集中在調(diào)控肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，研究較多的有TGF—β、HGF、干擾素-γ。抗肝纖維化的基因治療能阻斷肝纖維化的發(fā)展、刺激肝細(xì)胞的增殖或恢復(fù)肝組織結(jié)構(gòu)的完整性，前景令人鼓舞，但基因?qū)说陌邢蛐浴⒈磉_(dá)效率、可調(diào)控性及安全性尚未完全解決。因此，基因治療應(yīng)用于臨床還需較長(zhǎng)的過(guò)程。

3 中藥抗纖維化治療

3.1 單味中藥及有效提取物

3.1.1 水飛薊素具有明顯的保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和纖維化的作用。實(shí)驗(yàn)研究表明，它能使膽管結(jié)扎纖維化大鼠的I型膠原合成明顯減少，同時(shí)使TIMP—1活性下降，具有抗肝纖維化的作用。

3.1.2 熊去氧膽酸可與肝細(xì)胞膜結(jié)合，具有保護(hù)細(xì)胞、減輕炎癥和纖維化的作用。熊去氧膽酸可明顯延緩I一Ⅱ級(jí)肝纖維化患者的組織學(xué)進(jìn)展。

3.2 復(fù)方中藥

研究較深入的有扶正化淤膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片、復(fù)方牛胎肝提取物等。

3.2.1 扶正化淤膠囊可有效抑制HSC的活化、增強(qiáng)肝臟基質(zhì)金屬蛋白酶的活性從而減少ECM的過(guò)度沉積，促進(jìn)ECM降解，改善異常肝纖維化指標(biāo)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)扶正化淤膠囊可促進(jìn)正常肝細(xì)胞增殖、抑制原代培養(yǎng)的纖維肝細(xì)胞的增殖及其膠原生成率；能減輕四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠肝組織結(jié)構(gòu)的破壞，抑制I、Ⅲ型膠原和羥脯氨酸在肝內(nèi)的生成和膠原纖維在肝內(nèi)的沉積；還有研究顯示扶正化淤膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎(慢乙肝)肝纖維化可有效降低肝纖維化指標(biāo)，改善患者的癥狀與體征，從而延緩及阻斷病變進(jìn)展，而且治療中未發(fā)現(xiàn)患者有明顯不良反應(yīng)，服用方便，值得臨床推廣應(yīng)用。

3.2.2 復(fù)方鱉甲軟肝片研究表明該藥通過(guò)：①抑制HSC活化，促進(jìn)活化的HSC凋亡，從而減少ECM的產(chǎn)生；②減少肝內(nèi)TIMP-1的表達(dá)，降解過(guò)度沉積的ECM；③抑制與纖維化有關(guān)的細(xì)胞因子的作用，從而影響ECM的生成。有學(xué)者通過(guò)對(duì)肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)觀察發(fā)現(xiàn)，該藥可明顯降低患者血清中肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)的水平，而且在服用過(guò)程中所有患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，提示安全性良好。

3.2.3 復(fù)方牛胎肝提取物該藥含有干擾素、HGF等細(xì)胞因子，能夠通過(guò)細(xì)胞因子間的拮抗效應(yīng)，抑制HSC活化，減少ECM的合成和釋放，降低膠原的合成；通過(guò)干擾素—β₁、HGF等的協(xié)同作用，保護(hù)肝細(xì)胞；通過(guò)IGF—β₁、HGF等因子和肌醇的相加作用，促進(jìn)肝內(nèi)脂肪代謝，減少肝內(nèi)脂肪積聚。

3.2.4 肝龍膠囊昆蟲(chóng)來(lái)源藥物肝龍膠囊具有疏肝理脾、活血解毒的作用，可明顯改善化學(xué)和免疫因素肝損傷動(dòng)物模型的ALT、AST活性，降低TNF、白介素-6水平，從而減輕炎癥因子所致肝損

傷，并且能抑制HBsAg和HBeAg的復(fù)制。筆者所在的中藥抗肝纖維化課題組近期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝龍膠囊具有抗實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的作用，其機(jī)制正在探討中。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

樊冬梅等研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療方案在降低透明質(zhì)酸、層黏連蛋白、Ⅳ型膠原指標(biāo)，抗纖維化療效等方面都優(yōu)于單純西醫(yī)抗病毒治療方案。洪淇等用肝纖方和拉米夫定；申長(zhǎng)順等用干擾素α-2β配合中藥強(qiáng)肝膠囊；梁惕湖等(2004年)用干擾素聯(lián)合苦參素治療慢乙肝肝纖維化，結(jié)果表明聯(lián)合用藥更利于阻斷或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的形成與發(fā)展，但確切的療效及機(jī)制有待深入研究。

5 小結(jié)

綜上所述，肝纖維化的形成機(jī)制非常復(fù)雜，許多體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)有效的治療手段，用于臨床后并未達(dá)到預(yù)期效果。理想的抗肝纖維化藥物及手段應(yīng)僅作用于肝臟，通過(guò)某種調(diào)控作用特異地抑制膠原等，而對(duì)機(jī)體無(wú)其他不良反應(yīng)。隨著生物化學(xué)、免疫組織化學(xué)、分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展及對(duì)肝纖維化形成機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，尋求更為有效的抗肝纖維化藥物將會(huì)有突破性的進(jìn)展。

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