病毒性肝炎、酒精及化學(xué)毒物等因素長(zhǎng)期損傷肝臟,導(dǎo)致慢性炎癥活動(dòng),肝細(xì)胞受損傷后修復(fù),形成不同程度的肝纖維化(hepatic fibrosis,HF)。HF是纖維增生和降解不平衡,纖維組織在肝臟過(guò)度沉積的結(jié)果。研究證實(shí),肝星狀細(xì)胞(HSC)在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,有效干預(yù)HSC的生物學(xué)行為則能成功防治HF。目前最有效的抗HF措施就是積極有效地根除或控制慢性肝病的始發(fā)因素,對(duì)原發(fā)病的有效治療本質(zhì)上就是阻止細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積或是促進(jìn)其降解。HF是慢性肝炎發(fā)展到肝硬化的必經(jīng)階段。最新研究發(fā)現(xiàn),HF甚至早期肝硬化都是可以逆轉(zhuǎn)的,因而促進(jìn)了抗肝纖維化藥物的研究。理想的抗HF藥物應(yīng)具有長(zhǎng)達(dá)幾十年的良好耐受性,對(duì)肝臟有特異的靶效應(yīng),無(wú)毒或低毒。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外研究證明中草藥抗HF具有廣闊的應(yīng)用前景。筆者就中草藥及其復(fù)方抗HF的研究近況作一簡(jiǎn)要綜述。

　　1 有效成分

　　1.1 柴胡皂苷

    柴胡皂苷(saikosaponins,SS)是由傘形科植物柴胡的根中提取的有效成分。HSC的激活是HF發(fā)生的中心環(huán)節(jié),這一過(guò)程發(fā)生、發(fā)展有多種細(xì)胞、細(xì)胞因子(可溶性介質(zhì))、ECM(不溶性介質(zhì))和非肽類(lèi)介質(zhì)(乙醇、活性氧等)參與。故目前防治HF的關(guān)鍵是針對(duì)與HSC激活相關(guān)的環(huán)節(jié),主要是：①減輕肝損傷；②抑制HSC激活,減少ECM產(chǎn)生；③調(diào)節(jié)細(xì)胞因子紊亂,促進(jìn)活化HSC凋亡。SS對(duì)上述環(huán)節(jié)有一定作用。研究證明,SS能直接抑制HSC內(nèi)DNA合成,抑制HSC的激活,從而抑制HSC合成ECM能力[3-4]。

　　1.2 甘草甜素

    甘草甜素(Glycyrrhizin,GL)是從中藥甘草中提取的有效成分,即甘草酸的鉀、鈣鹽。實(shí)驗(yàn)研究證明,GL有明顯的抗四氯化碳(CCl4)誘發(fā)大鼠肝纖維化作用,能降低肝纖維化動(dòng)物模型Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá)。臨床應(yīng)用GL治療慢性肝炎,結(jié)果表明,應(yīng)用GL 3個(gè)月,血清Ⅲ型前膠原肽較治療前明顯下降；治療6個(gè)月時(shí)層粘連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)及Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)水平也明顯下降。病理組織學(xué)分析見(jiàn)肝內(nèi)增生沉積的纖維明顯減少,甚至已形成的假小葉及早期肝硬化結(jié)節(jié)消失[5]。其抑制肝內(nèi)纖維增生的機(jī)制可能是通過(guò)減輕肝細(xì)胞變性壞死、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫及改善循環(huán)等因素而實(shí)現(xiàn)的。

　　1.3 氧化苦參堿

　　氧化苦參堿是從中藥苦豆子或苦參根中提取的有效成分,具有直接抗乙肝病毒的作用,可降低氧自由基生成,減輕脂質(zhì)過(guò)氧化作用,抑制HSC合成和分泌ECM及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β1等促纖維形成因子,從而阻止肝纖維化的進(jìn)程[6]。

　　1.4 粉防己堿

　　動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,粉防己堿(tetrandrine,Tet)能顯著改善肝組織炎癥,減少ECM沉積,抑制肝纖維化,這一作用可能與其抑制HSC分泌膠原等作用有關(guān)[7]。Tet能抑制HSC形態(tài)向肌成纖維細(xì)胞樣轉(zhuǎn)化和活化標(biāo)志物α-SMA表達(dá)；同時(shí)LN和PCⅢ分泌被抑制,TGF-β1表達(dá)下調(diào)。表明Tet直接抑制靜止期HSC活化和向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[8]。

　　1.5 牛磺酸

　　牛磺酸是從中藥牛黃中提取的有效成分,具有多種細(xì)胞保護(hù)作用。陳氏等[9]對(duì)CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究表明,牛磺酸可顯著減輕大鼠肝纖維化程度,能明顯降低肝羥脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA含量,降低血清HA和LN水平,改善肝功能,組織學(xué)檢查亦顯示具有抗肝纖維化作用。

　　1.6 水飛薊素

　　水飛薊素是由菊科植物水飛薊果實(shí)中提取的有效成分。在CCl4模型中,Jeong等[10]發(fā)現(xiàn),肥大細(xì)胞在慢性炎癥的情況下表達(dá)增強(qiáng),在門(mén)脈區(qū)增殖程度與HF程度正相關(guān),刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、HSC分泌ECM。水飛薊素可以在早期階段抑制HSC增生和TGF-β生成,且門(mén)脈區(qū)的肥大細(xì)胞減少。因此認(rèn)為,水飛薊素的抗纖維化作用與抑制HSC活性和TGF-β的表達(dá)有關(guān)。

　　1.7 其它

　　中藥有效成分川芎嗪、扁桃苷、黃顏木素、大黃酸、葫蘆酸B、三七皂苷、五仁醇、燈盞細(xì)辛黃酮、丹酚酸A、齊墩果酸等也都具有不同程度以及不同環(huán)節(jié)的抗HF作用。

　　2 單味中藥

　　2.1 黃芪

　　黃芪具有補(bǔ)中益氣、升陽(yáng)固表等功效。程氏等[11]用酶聯(lián)免疫吸附方法和放射免疫方法檢測(cè)到的結(jié)果表明,黃芪可降低慢性乙型肝炎患者HA含量,降低血清TGF-β1及提高外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(INF)γ的活性,說(shuō)明黃芪具有明顯抗HF的作用,其機(jī)理可能與其調(diào)節(jié)免疫,改變細(xì)胞因子活性有關(guān)。

　　2.2 三七

　　三七是經(jīng)典的止血活血良藥。臨床觀察發(fā)現(xiàn),三七有利膽、退黃、降酶等作用,可提高慢性肝病患者的血漿白蛋白。張氏等[12]以CCl4復(fù)制肝纖維化動(dòng)物模型,且通過(guò)病理觀察發(fā)現(xiàn)三七可明顯地抑制肝組織中成纖維細(xì)胞及膠原纖維增生,說(shuō)明三七能抑制肝臟膠原纖維合成與沉積,具有抗HF作用。

　　2.3 赤芍

　　 赤芍可化瘀行滯止痛,現(xiàn)代研究表明,赤芍對(duì)肝細(xì)胞的免疫損傷有保護(hù)作用,可促進(jìn)肝細(xì)胞再生,同時(shí)有抗HF作用,可使已形成的肝纖維化得到較好改善和逆轉(zhuǎn)。李氏等[13]研究表明,赤芍具有良好保護(hù)肝細(xì)胞,抑制膠原纖維的合成、沉積及促進(jìn)其降解作用,從而可明顯改善HF血清學(xué)指標(biāo)及肝組織的病理改變,可使大鼠纖維化肝小葉結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常。

　　2.4 柴胡＋五味子
　　
　　中醫(yī)常用柴胡疏肝清熱,治療感冒發(fā)熱、寒熱往來(lái)、胸脅脹痛；五味子收斂固澀、益氣生津,用于久嗽虛喘、津傷口渴、內(nèi)熱消渴等,而現(xiàn)代藥理學(xué)揭示了柴胡、五味子對(duì)肝病的治療作用。王氏等[14]實(shí)驗(yàn)顯示,柴胡與五味子提取物對(duì)HF大鼠高ALT、AST、MAO酶活性有顯著降低作用,并能使肝硬化大鼠血清與組織內(nèi)PCⅠ、PCⅢ顯著下降,提示兩者配伍提取物對(duì)肝纖維化有明顯治療效果。

　　2.5 大黃

　　大黃不僅具有利膽退黃、抗炎抑菌、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等多種作用,實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn),大黃中的大黃素、大黃酸等成分具有抗HF的作用[15-16]。臨床研究結(jié)果顯示,采用大黃治療后血清TGF-β1、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ等指標(biāo)均顯著下降,組織學(xué)肝臟炎癥活動(dòng)度及纖維化程度明顯減輕,活化的HSC明顯減少,TGF-β1活性明顯下降。因此,大黃能改善肝臟炎癥,促進(jìn)HF的消退,并抑制TGF-β1的活性,降低TGF-β1、HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ的含量[17]。

　　2.6 冬蟲(chóng)夏草

　　冬蟲(chóng)夏草為補(bǔ)益類(lèi)中藥,功效益腎壯陽(yáng)、補(bǔ)肺平喘、止血化痰。現(xiàn)代藥理研究表明,蟲(chóng)草多糖質(zhì)體能明顯減少肝臟的膠原沉積,并能抑制Ⅰ、Ⅲ型前膠原纖維的表達(dá)[18]。人工蟲(chóng)草菌絲體明顯減少大鼠肝內(nèi)總膠原和Ⅰ、Ⅲ膠原在肝內(nèi)的沉積,對(duì)已形成的膠原也有一定程度的溶解和吸收功效[19]。蟲(chóng)草能促進(jìn)大鼠纖維肝細(xì)胞合成、分泌白蛋白[20]。蟲(chóng)草菌絲不僅能抑制HSC增殖,還能抑制HSC向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化[21]。

　　3 復(fù)方

　　3.1 活血化瘀類(lèi)

　　代表類(lèi)方有血府逐瘀湯和大黃�Ｏx(chóng)丸。有研究表明,血府逐瘀湯對(duì)CCl4誘導(dǎo)的鼠肝硬化模型及血吸蟲(chóng)致小鼠HF模型Ⅰ型、Ⅲ型膠原的沉積具有明顯的抑制作用[22-23]。茹氏等[24]將60例慢性乙型肝炎HF患者隨機(jī)分為2組,治療組(28例)口服血府逐瘀湯加常規(guī)護(hù)肝治療,對(duì)照組(32例)只用常規(guī)護(hù)肝治療,療程3個(gè)月,并觀察2組患者治療前后血清HF指標(biāo)、門(mén)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。結(jié)果2組顯效率比較其差異有顯著性(P<0.05)。治療組治療后血清HF指標(biāo)(HA、PCⅢ、LN)和門(mén)脈主干血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)中平均血流速度、血流量等參數(shù)均有改善(P<0.05或P<0.01),與對(duì)照組比較差異有顯著性(P<0.05或P<0.01)。認(rèn)為血府逐瘀湯對(duì)慢性乙型肝炎纖維化有一定的治療作用。李氏等[25]運(yùn)用大黃�Ｏx(chóng)丸輔助治療慢性肝病患者46例,觀察其治療前后的肝纖維化指標(biāo),并以西藥治療的46例為對(duì)照,結(jié)果治療組總有效率為93.5%,對(duì)照組為60.9%。

　　3.2 軟堅(jiān)散結(jié)類(lèi)

　　HF屬于中醫(yī)“癥瘕”、“積聚”、“臌脹”范疇,因此,軟堅(jiān)散結(jié)、行氣化痰為中醫(yī)治療肝纖維化的一個(gè)重要原則。鱉甲煎丸由張仲景所創(chuàng),現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝炎、肝硬化、肝癌、血吸蟲(chóng)病等引起的肝脾腫大癥等疾病。現(xiàn)代藥理研究證實(shí),鱉甲煎丸有促進(jìn)羊紅細(xì)胞與自身血塊的吸收作用,即促進(jìn)瘀血吸收消散。同時(shí)對(duì)肝硬變大鼠治療后肝原纖維減少和膠原蛋白含量明顯低于肝硬變組,并能使肝硬變大鼠尿羥脯氨酸排泄量明顯高于對(duì)照組,表明藥物有促進(jìn)膠原纖維降解的作用,使已形成的肝膠原重吸收。趙氏等[26]運(yùn)用鱉甲煎丸治療慢性肝炎肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)明顯異常的患者40例,并隨機(jī)設(shè)對(duì)照組40例,治療組與對(duì)照組治療后比較,差異有顯著意義(P<0.05或P<0.01)。鱉甲煎丸組治療后肝臟組織病理學(xué)顯示HF組織增生程度顯著減輕。同類(lèi)復(fù)方的代表方還有復(fù)方鱉甲軟肝片,有報(bào)道提示其具有阻止HSC活化、肝血竇基底膜膠原合成和沉積的作用,從而抑制HF的進(jìn)程[27]。

　　3.3 疏肝和解類(lèi)

　　代表方為小柴胡湯和逍遙丸。柯韻伯稱(chēng)小柴胡湯為“少陽(yáng)機(jī)樞之劑,和解表里之總方”。小柴胡湯能改善急性和慢性肝損傷,對(duì)改善慢性肝病患者的肝纖維化指標(biāo)有一定療效。任氏等實(shí)驗(yàn)證明,小柴胡湯在預(yù)防給藥時(shí)可顯著降低血清HA、LN的含量,在肝臟輕度損傷時(shí)小柴胡湯反能降低血清HA含量,對(duì)LN作用不明顯。逍遙丸最早見(jiàn)于《太平惠民和劑局方》,既可疏肝健脾,又可保肝降酶及促進(jìn)肝細(xì)胞再生,其中當(dāng)歸、白芍、柴胡及加用的丹參、桃仁可促進(jìn)纖維蛋白溶解,已形成的纖原纖維降解,起到抗HF的作用。

    3.4 補(bǔ)益肝腎類(lèi)

　　近年來(lái),不少學(xué)者從補(bǔ)腎養(yǎng)陰法研究對(duì)肝纖維化的防治作用,主要藥物有生地黃、山茱萸、枸杞子、當(dāng)歸等。如張氏[30]重用白芍為君,養(yǎng)血柔肝,柔肝止痛；配合熟地黃、何首烏增強(qiáng)補(bǔ)腎益精功效；女貞子補(bǔ)益肝腎等。用治HF患者后,臨床癥狀得到明顯改善,肝損害減輕,HF各項(xiàng)相關(guān)指標(biāo)亦隨之下降,說(shuō)明本方治療肝纖維化確有良好作用。陳氏等[31]以調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)氣血,補(bǔ)腎益氣之法,用何首烏、黃芪、丹參、田七等藥為主,對(duì)患者血清循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)增高病例進(jìn)行防治。結(jié)果顯示,該方有減少血清中的CIC作用,從而減輕免疫損傷,終止免疫因素誘發(fā)HF的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。

　　3.5 其它

　　目前,應(yīng)用的中藥復(fù)方還有安絡(luò)化纖丸、軟肝縮脾丸、烏雞白鳳丸、乙肝散以及部分清熱利濕的方劑,它們都有一定的抗HF的作用,臨床多有報(bào)道。

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