動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是威脅人類健康最常見的疾病之一。它的發(fā)生發(fā)展與年齡、冠狀動脈內(nèi)膜及內(nèi)彈力膜(internal elastic lamina,IEL)病變密切相關【1~6】。因此,冠狀動脈內(nèi)膜增齡變化、IEL病變與AS的關系是心血管疾病領域內(nèi)研究的一個重點。本文擬就近年來國內(nèi)外該領域的研究進展綜述如下。
1 IEL病變與內(nèi)膜增厚及其增齡變化
有研究表明,出生后最初幾年冠狀動脈內(nèi)膜就有增厚現(xiàn)象。20世紀90年代初Sims等【1】就已指出IEL病變的不連續(xù)性發(fā)生在人一出生之時,但內(nèi)膜出現(xiàn)年齡性改變的因素尚未被完全認識【7】。根據(jù)新生兒冠狀動脈內(nèi)膜就可能有非常顯著的增厚的事實,推測胚胎早期胎心收縮及血液循環(huán)的建立影響IEL的形成并與IEL缺損有關【7】,即最初內(nèi)膜的增厚是因出現(xiàn)了IEL的不連續(xù)性。趙紅等【7】通過研究雖未發(fā)現(xiàn)IEL缺損率與年齡改變的規(guī)律性變化,但發(fā)現(xiàn)IEL缺損率與內(nèi)膜增厚呈現(xiàn)明顯正相關,當IEL完全缺損時,內(nèi)膜增厚非常顯著。Sims等【1】認為在出生后第一個半年內(nèi),冠狀動脈的管腔直徑與中膜厚度迅速增長,在以后的20年中,增長相對減慢,即在幼年時期增長速度減慢。王漢琴等【8發(fā)現(xiàn)中膜平滑肌細胞通過缺失的內(nèi)彈力膜遷移至內(nèi)膜,并在此增生,其周圍可見一些膠原纖維、小的彈性纖維和細胞外基質,這些成分的堆積使內(nèi)膜變厚。隨年齡增長這種增生現(xiàn)象逐漸明顯。Sims等【1】認為內(nèi)膜增厚的速度在出生后第一個半年是第一個10年的28倍。這些研究結果有力支持人一出生就有內(nèi)膜迅速增厚的觀點。因此,AS的預防應從兒童開始,尤其是那些有
冠心病家族病史者更是如此。冠狀動脈的年齡性變化大致可分為三個時期:從新生兒到青少年的發(fā)育為生長完善期;20~40歲青壯年時期為相對穩(wěn)定期;40歲后開始進入老化期。一般在40歲后,隨年齡增加,管壁平滑肌變性,內(nèi)膜增厚及各種刺激因素均有利于AS的發(fā)生,且發(fā)病率隨年齡增加而增加。冠狀動脈內(nèi)膜的低脂含量可改善內(nèi)膜的進行性增厚、降低增厚速度使內(nèi)皮表面更穩(wěn)定和降低附壁血栓的發(fā)生率。這提示,一些后天性因素如內(nèi)膜脂質的進入比出生時起初的IEL結構缺陷對AS的發(fā)生影響更大。
2 平滑肌細胞在內(nèi)膜增厚中的作用Sims等【1】
提出IEL的間隙使中膜平滑肌細胞(smooth muscle cell, SMC)生成內(nèi)膜,且這種增生的速度反應在早期的中膜SMC對動脈壁不斷增加的剪切力上。冠狀動脈內(nèi)膜增厚是由于SMC通過彈力膜缺失處完成的。在冠狀動脈的檢查中(主要是年輕的個體),如有IEL缺失的跡象,中膜SMC就在內(nèi)膜間隙中生長,但如IEL完好無損,內(nèi)膜增厚就很輕微或不發(fā)生,且在初始階段SMC進入到內(nèi)膜的速度隨著時間的增長而放慢【1】。這種觀點在以后的研究中得到證實。SMC的增殖是 AS形成的重要機制之一【9】。AS早期SMC增殖占優(yōu)勢,僅有極少量細胞發(fā)生凋亡,這正是 AS形成過程中血管壁增厚的主要原因【10】。
2.1 SMC的產(chǎn)生 過去有人認為,早期占據(jù)內(nèi)膜的細胞是中膜SMC的起源,而SMC復制的起因仍不清楚。近年來有關SMC產(chǎn)生的研究越來越多。趙紅等【2】證實,無論IEL缺損是出生時就存在,或是隨年齡增長彈性蛋白老化降解致其變性或由于炎細胞產(chǎn)生的彈性蛋白酶而損傷彈性硬蛋白,都可使屏障功能受損而導致血漿蛋白由管腔進入管壁,成為刺激中膜SMC進入內(nèi)膜增殖的因素,當缺損>3~4μm,中膜SMC就可經(jīng)此遷入內(nèi)膜致其增厚。有人認為內(nèi)皮素的促SMC增殖作用與生長因子關系密切,內(nèi)皮素可加強并協(xié)同生長因子使SMC增殖【11】。
2.2 SMC在AS作用中的相關因素 除以上所述能刺激SMC增生而加速AS發(fā)展的因素之外,SMC在AS作用中的相關因素還有以下幾個方面。
2.2.1 細胞間粘附分子-1 血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)在AS過程中可有細胞粘附分子-1(ICAM-1)的表達。Kasper等【12】報道可能主要在AS早期發(fā)揮作用,而表達于VSMC上的ICAM-1可能在AS晚期發(fā)揮作用。提示ICAM-1的表達與AS病變的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關。有研究表明,在體外內(nèi)皮細胞和SMC的ICAM-1表達可由脂蛋白、細胞因子和生長因子所介導【13】。
2.2.2 氧化低密度脂蛋白 SMC的增生和泡沫化是人AS最重要的病變之一。在一系列促發(fā)因素中,氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, OX-LDL)與VSMC增生關系更為密切。黃淑如等【14】研究表明低濃度氧化低密度脂蛋白(Ox-LDL) 具有促進平滑肌增殖的作用。許多實驗表明100μg/L Ox-LDL 能刺激平滑肌的增殖【15~17】。
2.2.3 巨噬細胞源性生長因子 陳宇等【11】認為在AS早期損害為內(nèi)皮通透性增加、血小板凝集、巨噬細胞源性生長因子釋放及通過損傷的內(nèi)皮進入動脈壁,SMC在巨噬細胞源性生長因子作用下使內(nèi)膜增生。激活的巨噬細胞是早期巨噬細胞源性生長因子釋放的主要來源。當SMC增生加速時,受損處的SMC表達巨噬細胞源性生長因子-A鏈,斑塊中巨噬細胞表達B鏈,內(nèi)皮細胞表達A和B鏈,因此,一旦某些原因促進AS病變的開始,巨噬細胞源性生長因子將成為病變擴展的重要因素。總之,SMC可產(chǎn)生多種生長因子,通過自分泌或旁分泌方式促進或抑制內(nèi)膜增生。如巨噬細胞源性生長因子、內(nèi)皮素-1、白介素-1等能使SMC增殖,從而促進內(nèi)膜增生。在AS中SMC增殖是關鍵環(huán)節(jié),故對SMC增殖調控的深入研究不僅從分子水平上揭示SMC與AS的關系,還能更進一步研究AS的發(fā)生與發(fā)展,在AS防治上開創(chuàng)一條新途徑【18】。
3 IEL病變、內(nèi)膜增厚與AS的關系
3.1 IEL在AS中的作用 IEL有兩個主要作用,一是血管壁的支撐結構;二為內(nèi)膜與中膜之間的邊界。內(nèi)皮細胞本身并不能完全行使阻止大分子和細胞進入內(nèi)膜的功能。但內(nèi)皮細胞下豐富、完整的彈力膜將顯示出有效的密閉性。這種結構在正常情況下可以阻止大分子和細胞進入動脈壁【2~4,18】,防止AS的發(fā)生。大量證據(jù)表明,脂質、巨噬細胞和其他細胞進入內(nèi)膜可干擾在腔面形成重新復制的IEL。巨噬細胞可損傷內(nèi)皮細胞的基底膜,而后者對新復制的彈性硬蛋白酶的形成有顯著影響。內(nèi)膜增厚過程的減慢或停止看來依賴于重新復制IEL的質量和覆蓋它的內(nèi)皮。
3.2 其他因素在AS中的作用 AS是一種多因素性疾病。在構成AS病變發(fā)生、發(fā)展的各個環(huán)節(jié)中,細胞外間質成分如膠原、彈性蛋白及蛋白多糖起著不同程度的激發(fā)、促進和抑制作用。因此,研究冠脈內(nèi)膜增厚及其隨后發(fā)生的AS早期病變,應重視IEL的形態(tài)特征【2】。正如Sims等【1】指出,如果沒有內(nèi)膜增厚就不會產(chǎn)生AS。有研究報道【1】,在一定條件下的中膜細胞的新陳代謝可能加快,產(chǎn)生形態(tài)及方位的改變。并表明中膜細胞的增生是通過IEL進入內(nèi)膜的。其他因素可提高這種增長速度,且中膜細胞增長速度一旦加快,內(nèi)膜的不斷增厚就不可避免。這種漸次的內(nèi)膜增厚可以導致重要的結構發(fā)生改變。過去關于冠脈內(nèi)膜表層的研究提出,內(nèi)膜表層下連續(xù)的彈力膜層缺失的面積越大,所有大小分子的滲透率越高。因而加速了AS的發(fā)展【1】。最近研究表明遺傳因素在AS和動脈管壁結構和功能變化中起重要作用【19】。綜上所述,雖然多年來國內(nèi)、外不少學者對AS的發(fā)生機制及相關因素做了不少研究,而對冠脈內(nèi)膜增齡性變化,特別是IEL的變化與AS關系的報道較少。上述研究表明,AS與內(nèi)膜增厚有關,而中膜SMC是產(chǎn)生內(nèi)膜增厚的主要因素,中膜SMC與IEL的關系是導致內(nèi)膜增厚的關鍵。為了防治AS和冠心病、降低冠心病猝死的發(fā)生率,應進一步研究冠脈內(nèi)彈力膜病變、內(nèi)膜增齡變化及其與AS的關系。(參考文獻:冠脈內(nèi)彈力膜病變與內(nèi)膜增齡變化和動脈粥樣硬化關系的研究進展,劉國艷,中華實用醫(yī)藥雜志2008年第8卷第8期)