肺動脈高壓是一種被大家所忽視，但又極其嚴(yán)重的罕見病，要想在開發(fā)新治療方法領(lǐng)域取得重大進展，需要獨特的技術(shù)與長期的承諾，更重要的是對于這些疾病狀況的深入了解，總之，凡瑞克（安立生坦）的問世，為肺動脈高壓患者帶來新的選擇。

    凡瑞克是與目前臨床上使用的波生坦同類的新藥，屬于高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，適用于治療特發(fā)性肺動脈高壓、結(jié)締組織病和先心病相關(guān)的、以及其他WHO分類中第一類的肺動脈高壓患者。

    與波生坦相比，凡瑞克對肝功能的影響較低，用法更簡單，為每日一次用藥。臨床試驗表明，凡瑞克可以有效改善患者運動功能和生活質(zhì)量，延緩疾病進展，并提高了患者的生存率。
【藥品名稱】
商品名稱：凡瑞克
通用名稱：安立生坦片

【成份】
安立生坦 Ambrisentan

【性狀】
5 mg片為粉紅色雙凸的方形薄膜衣片，一面刻有GS，另一面刻有K2C ；10 mg片為深粉紅色雙凸的橢圓形薄膜衣片，一面刻有GS，另一面刻有KE3。

【適應(yīng)癥】
適用于治療有WHO II級或III級癥狀的肺動脈高壓患者（WHO組1），用以改善運動能力和延緩臨床惡化。

【規(guī)格】
5mg×30s

【用法用量】
成人 ：起始劑量為空腹或進餐后口服5 mg每日1次 ；如果耐受則可考慮調(diào)整為10 mg每日1次。
藥片可在空腹或進餐后服用。不能對藥片進行掰半、壓碎、或咀嚼。沒有在肺動脈高壓患者中進行過高于10 mg每日1次劑量的研究。在開始使用本藥治療前和治療的過程中要進行肝功能的監(jiān)測（見【注意事項】部分）。
育齡期女性 ：女性只有在妊娠測試陰性、以及使用2種合適的避孕方法進行避孕的情況下才能接受治療，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。接受本藥治療的育齡期女性應(yīng)該每月進行妊娠測試（見【禁忌】和【警告】部分）。
已存在肝臟損害 ：不推薦在中重度肝功能損害的患者中應(yīng)用本藥（見【注意事項】部分）。目前尚無在輕度肝功能損害患者中的應(yīng)用信息 ；但是，此類患者對安立生坦的暴露可能會有所增加。

【藥物過量】
目前沒有關(guān)于本藥超量給藥的經(jīng)驗。健康志愿者中應(yīng)用的本藥最高單劑量為100 mg，而肺動脈高壓患者中為10 mg每日1次。在健康志愿者中，50 mg和100 mg單劑量（最大推薦劑量的5-10倍）會伴隨出現(xiàn)頭痛、面部發(fā)紅、眩暈、惡心、和鼻充血。嚴(yán)重超劑量可能會導(dǎo)致需要治療干預(yù)的低血壓。

【服藥與進食】
服藥不受進食影響 (整片吞服。).

【禁忌】
妊娠。妊娠婦女使用本藥很有可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的出生缺陷，在動物中應(yīng)用此藥物時經(jīng)常會觀察到這種作用（見【禁忌】部分）。因此在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1個月內(nèi)都應(yīng)該使用2種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進行避孕，則不需要采取另外的避孕措施。每月都進行妊娠測試。
妊娠分類X。在妊娠婦女中應(yīng)用本藥可能會導(dǎo)致胎兒損害。安立生坦口服劑量分別在大鼠≥15 mg/kg/日，以及在兔子≥7 mg/kg/日時有致畸作用 ；目前沒有關(guān)于更低劑量的研究。在兩個種屬動物中都可以觀察到下顎、硬腭和軟腭、以及心臟和大血管的畸形，以及胸腺和甲狀腺的形成障礙。致畸性是內(nèi)皮素受體拮抗劑的一類作用。目前沒有關(guān)于在妊娠婦女中應(yīng)用本藥的數(shù)據(jù)。
本藥禁用于確實或可能已經(jīng)懷孕的婦女。如果在妊娠期間應(yīng)用該藥，或在應(yīng)用該藥的過程中懷孕，患者應(yīng)該被告知可能會對胎兒產(chǎn)生的危害。因此在開始治療前必須排除妊娠，并且在治療過程中以及治療后1個月內(nèi)都應(yīng)該使用2種合適的避孕方法進行避孕，但如果患者已行輸卵管結(jié)扎術(shù)或選擇使用T型銅380A IUD或LNg 20 IUS進行避孕，則不需要采取另外的避孕措施（見【警告】部分）。

【警告】
潛在的肝臟損害，并禁用于孕婦。
安立生坦可以導(dǎo)致肝臟轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）較正常值上限（ULN）升高超過3倍。在為期12周的試驗中，有0.8%接受本藥治療的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高>3 × ULN ；在超過1年的長期開放標(biāo)簽試驗中這類患者則占2.8%。有1例轉(zhuǎn)氨酶升高>3 × ULN的病例同時伴有膽紅素升高>2 × ULN。
肝臟轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高是潛在嚴(yán)重肝臟損害的標(biāo)志，所以必需在開始治療前，以及開始治療后的每月進行血清轉(zhuǎn)氨酶水平（如果轉(zhuǎn)氨酶升高還需同時檢測膽紅素）監(jiān)測。如果轉(zhuǎn)氨酶水平升高>3 × ULN并≤5×ULN，則應(yīng)重復(fù)檢測。如果轉(zhuǎn)氨酶水平確實為>3 × ULN并≤5×ULN，則減少每日劑量，或者中斷治療并每2周監(jiān)測一次直至轉(zhuǎn)氨酶水平<3 × ULN。如果轉(zhuǎn)氨酶水平升高>5 × ULN并≤8 × ULN，應(yīng)立即停用本藥并應(yīng)監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶水平直至<3 × ULN。如果轉(zhuǎn)氨酶水平升高>8 × ULN，應(yīng)立即停止治療并且不應(yīng)該再開始治療。
基線時即有轉(zhuǎn)氨酶升高（3 × ULN）的患者通常應(yīng)該避免使用本藥，因為在這種情況下很難對肝功能進行監(jiān)測。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高同時伴有肝臟損害癥狀（如惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、黃疸、或不尋常的嗜睡或乏力）或者膽紅素升高2 × ULN，應(yīng)該立即停止治療。目前尚無在此類患者中再次應(yīng)用本藥的經(jīng)驗。

【注意事項】
血液學(xué)改變 ：在應(yīng)用其它內(nèi)皮素受體拮抗劑后會出現(xiàn)血紅蛋白濃度及紅細胞壓積的下降，此類現(xiàn)象在本藥的臨床試驗中也有出現(xiàn)。這些指標(biāo)的下降出現(xiàn)在開始本藥治療后的前幾周，之后則保持穩(wěn)定。在為期12周的安慰劑對照研究中，接受本藥治療的患者在治療結(jié)束時的血紅蛋白與基線時相比平均下降0.8 g/dL。
有7%接受本藥治療的患者（其中10%的患者每日劑量為10 mg）出現(xiàn)血紅蛋白明顯下降（與基線相比降低幅度>15%，并且絕對值低于正常值低限），而與之相比安慰劑組僅有4%的患者發(fā)生此類情況。目前尚不清楚導(dǎo)致血紅蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
應(yīng)在開始本藥治療前、開始治療后第1個月、以及隨后定期檢測血紅蛋白。如果患者伴有臨床意義的貧血，則不推薦使用本藥治療。如果患者在治療過程中出現(xiàn)有臨床意義的貧血、并且排除了其它誘因，則應(yīng)考慮停止本藥治療。
液體潴留 ：外周性水腫是內(nèi)皮素受體拮抗劑類藥物的一種已知效應(yīng)，同時它也是肺動脈高壓和肺動脈高壓惡化的臨床結(jié)果。在安慰劑對照研究中，與安慰劑組相比，接受5或10 mg本藥治療的患者外周性水腫的發(fā)生率更高（見【不良反應(yīng)】部分）。大部分水腫的嚴(yán)重性為輕至中度，且在老年患者中的發(fā)生率和嚴(yán)重度更高。
此外，目前已有關(guān)于肺動脈高壓患者在使用本藥治療后的幾周內(nèi)發(fā)生液體潴留的上市后報告。患者需要使用利尿劑、限制液體攝入，或者，在某些情況下還因為心功能衰竭失代償而需要住院治療。
如果有臨床意義的液體潴留進一步發(fā)展（伴或不伴體重增加），應(yīng)該開展進一步的評估以明確病因（如本藥或潛在心衰），在必要的時候進行特殊治療或中斷本藥治療。
精子計數(shù)下降 ：為期5個月的另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）研究評估了藥物對睪丸功能的影響，受試者為25名患有WHO功能III級和IV級肺動脈高壓并且基線精子計數(shù)正常的男性患者。使用波生坦治療3或6個月后，有25%的患者精子計數(shù)下降了至少50%。其中1名患者在3個月時發(fā)生了明顯的精子減少，并且在隨后6周的2次隨訪中所檢測的精子計數(shù)仍然很低。停止波生坦治療后2個月，精子計數(shù)恢復(fù)到基線水平。在22名完成6個月治療的患者中，精子計數(shù)維持在正常范圍內(nèi)，并且沒有觀察到精子形態(tài)、精子活動力、或者激素水平的變化。根據(jù)這些關(guān)于內(nèi)皮素受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和臨床前數(shù)據(jù)（見【藥理毒理】部分），不能排除如本藥的內(nèi)皮素受體拮抗劑會對精子發(fā)生產(chǎn)生不良效應(yīng)。
肺靜脈閉塞性疾病 ：如果患者在起始使用血管擴張劑如本藥期間出現(xiàn)急性肺水腫，需考慮肺靜脈閉塞癥的可能性，如果確診后應(yīng)停用本藥。

【兒童用藥】
目前尚無關(guān)于本藥在兒科患者中應(yīng)用的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
老年患者用藥 在兩項關(guān)于本藥的安慰劑對照臨床研究中，有21%的患者≥65歲，而有5%的患者≥75歲。老年患者（≥65歲）接受本藥治療后在步行距離方面的改善程度要差于較年輕的患者，但對此類亞組分析的結(jié)果必需進行謹(jǐn)慎的解釋。與較年輕的患者相比，外周性水腫在老年患者中更為常見。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠患者 ：妊娠分類X（見【禁忌】部分）。
哺乳母親 ：目前還不清楚安立生坦是否會隨著乳汁進行分泌。不推薦在服用安立生坦的時候進行母乳喂養(yǎng)。一項在大鼠中開展的臨床前期研究顯示，從妊娠晚期至斷奶給母鼠喂食安立生坦會導(dǎo)致新生小鼠生存率下降（中至高劑量），并且會影響小鼠睪丸的大小和成熟度（高劑量）。所檢測出的劑量分別為人類最大口服劑量（10 mg）的17、51和170倍（分別為低、中、高劑量），單位為mg/mm2。

【不良反應(yīng)】
臨床試驗經(jīng)驗 ：關(guān)于潛在性肝臟損害的討論參見【警告】，而關(guān)于血液學(xué)變化的討論參見【注意事項】
本藥的安全性數(shù)據(jù)來自兩項在肺動脈高壓患者中開展的為期12周的安慰劑對照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四項在483名肺動脈高壓患者（每日1次服用劑量分別為1、2.5、5、或10 mg）中開展的安慰劑對照研究。在這些研究中，受試者與本藥接觸的時間為1天到4年不等（N=418接觸至少6個月，N=343接觸至少1年）。
在ARIES-1和ARIES-2中，總共261名患者每日1次服用劑量分別為2.5、5、或10 mg的本藥，而132名患者服用安慰劑。在接受本藥治療的患者中不良事件發(fā)生率>3%，明顯高于安慰劑組（見下表）。

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這個表格包括了所有在本藥治療組中發(fā)生率>3%并且高于安慰劑組的不良事件，而且這些事件在本藥治療組和安慰劑組中發(fā)生率的差別≥1%。
大多數(shù)藥物不良反應(yīng)為輕至中度，僅有鼻充血呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，本藥治療組中僅有少數(shù)患者發(fā)生的不良事件與肝功能檢測有關(guān)。
僅有少數(shù)幾種藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率在不同年齡和性別的患者中發(fā)生率有顯著差異。年輕患者中（<65歲），本藥治療組的外周性水腫發(fā)生率（14% ；29/205例）和安慰劑組（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（>65歲），本藥治療組（29% ；16/56例）的外周性水腫發(fā)生率高于安慰劑組（4% ；1/28例）。此類亞組分析的結(jié)果必需進行謹(jǐn)慎的解釋。
在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組因為不良事件（與肺動脈高壓不相關(guān)）而中斷治療的發(fā)生率（2% ；5/261例）與安慰劑（2% ；3/132例）相近。在肺動脈高壓患者參加臨床試驗的過程中，本藥治療組中嚴(yán)重不良事件（與肺動脈高壓不相關(guān)）的發(fā)生率（5% ；13/261例）與安慰劑組（7% ；9/132例）相近。
上市后經(jīng)驗 ：下述不良反應(yīng)是在本藥獲得批準(zhǔn)后的使用過程中被識別的 ：液體潴留（見【注意事項】部分），心衰（與液體潴留相關(guān)），超敏反應(yīng)（如血管性水腫、皮疹），以及貧血。
因為這些自發(fā)報告的反應(yīng)來自規(guī)模大小不確定的人群，因此不可能估算出非常可靠的發(fā)生率、或確定一個與藥物接觸相關(guān)的因果關(guān)系。
藥物相互作用 體外研究 ：用人類肝臟組織進行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5''-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。
體內(nèi)研究 ：安立生坦與下述藥物聯(lián)合應(yīng)用不會導(dǎo)致有臨床意義的安立生坦暴露量改變 ：酮康唑、奧美拉唑、昔多芬、他達拉非。
聯(lián)合應(yīng)用安立生坦不會導(dǎo)致下述藥物暴露量的改變 ：華法令、地高辛、昔多芬、他達拉非、乙炔雌二醇/炔諾酮。
一項在健康受試者中進行的臨床試驗顯示，10 mg安立生坦穩(wěn)態(tài)劑量不會對復(fù)合口服避孕藥（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔諾酮成分的單劑藥代動力學(xué)產(chǎn)生顯著影響。根據(jù)此項藥代動力學(xué)研究，安立生坦預(yù)計不會對雌激素或黃體酮類避孕藥的暴露產(chǎn)生影響。
未知 ：安立生坦?jié)撛诘乃幬锵嗷プ饔蒙袥]有得到充分的認識，因為目前還沒有開展過下列藥物的體內(nèi)藥物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的強誘導(dǎo)物（利福平），UGTs和P-gp的誘導(dǎo)物（利福平），運載體P-gp（環(huán)孢素A）和OATP（環(huán)孢素A、利福平、利托那韋）的強抑制劑。因為利托那韋、環(huán)孢素A和利福平會對上述包含于安立生坦分布過程中的酶產(chǎn)生影響，因此不排除會對安立生坦的暴露產(chǎn)生有臨床意義的影響。
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FDA妊娠分級

X級: 對動物和人類的藥物研究或人類用藥的經(jīng)驗表明，藥物對胎兒有危害，而且孕婦應(yīng)用這類藥物無益，因此禁用于妊娠或可能懷孕的患者。

【藥理作用】
內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的自分泌和旁分泌肽。兩種受體亞型（ETA和ETB）共同調(diào)節(jié)ET-1在血管平滑肌和內(nèi)皮細胞中的作用。ETA的主要作用是血管收縮和細胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒張、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺動脈高壓的患者中，血漿ET-1的濃度增高了10倍，并且與右心房平均壓力的增加和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺動脈高壓患者肺組織中ET-1和ET-1 mRNA濃度增加9倍，主要集中在肺動脈內(nèi)皮細胞。這些發(fā)現(xiàn)提示了ET-1可能在肺動脈高壓的發(fā)病和發(fā)展中起了重要的作用。
安立生坦是一種與ETA高度結(jié)合（Ki=0.011 nM）的受體拮抗劑，與ETB相比對，ETA有高選擇性（>4000倍），有關(guān)對ETA高選擇性的臨床影響還是未知。
藥效學(xué)-心臟電生理 ：在一項隨機、陽性和安慰劑對照、平行組研究中，健康受試者被分為三組，第一組先服用本藥10 mg每日1次，然后增至每日1次服用40 mg ；第二組先服用安慰劑，然后改為每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三組僅服用安慰劑。本藥10 mg每日1次對QTc間期沒有明顯影響。40 mg劑量本藥則會延長平均QTc，Tmax為5 ms，95%可信區(qū)間上限為9 ms。對于那些每日服用5-10 mg本藥、并且沒有同時使用代謝抑制劑的患者，預(yù)計不會出現(xiàn)明顯的QTc延長。

【臨床試驗】
肺動脈高壓 ：兩項為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究在393名肺動脈高壓（WHO組1）患者中開展。除了本藥的劑量和研究中心的地理區(qū)域之外，兩項研究的設(shè)計是相同的。ARIES-1研究將每日1次5 mg和10 mg本藥與安慰劑進行比較，而ARIES-2研究則將每日1次2.5 mg和5 mg本藥與安慰劑進行比較。在兩項研究中，都是在目前治療（可以包括抗凝劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑、或地高辛，但不包括依前列醇、曲羅尼爾、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基礎(chǔ)上添加本藥或安慰劑。研究的主要終點事件是6分鐘步行距離。此外，也對臨床惡化、WHO功能分級、呼吸困難、和SF-36健康調(diào)查進行評估。
受試者中有特發(fā)性肺動脈高壓患者（64%），或肺動脈高壓合并結(jié)締組織病（32%）、HIV感染（3%）、或使用anorexigen（1%）。其中沒有肺動脈高壓合并先天性心臟疾病的患者。
患者在基線時都有WHO功能I級（2%）、II級（38%）、III級（55%）、或IV級（5%）癥狀。患者平均年齡為50歲，其中79%患者為女性，而77%患者為高加索人種。
次極量運動耐量 ：ARIES-1和ARIES-2研究在第12周時的6分鐘步行距離結(jié)果如下所示。

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在所有研究中，接受本藥治療的所有劑量組在6分鐘步行距離方面都有明顯的改善，而且改善的程度隨劑量而增加。在接受本藥治療4周后可以觀察到6分鐘步行距離的增加，在治療12周后可觀察到劑量-反應(yīng)效應(yīng)。接受本藥治療后在步行距離改善程度方面，老年患者（年齡≥65歲）要小于年輕患者，而繼發(fā)性肺動脈高壓患者要小于特發(fā)性肺動脈高壓患者。對這些亞組分析結(jié)果進行解釋時必須要謹(jǐn)慎。
本藥在藥物谷濃度水平對步行距離的影響目前還不清楚。因為在臨床實驗中僅對每日1次給藥方式進行了研究，所以多次給藥方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果1名患者的運動能力不能持續(xù)一整天，則可以考慮其它已經(jīng)有研究支持的可以每日多次給藥的肺動脈高壓【治療方案】
臨床惡化 ：發(fā)展至肺動脈高壓臨床惡化的時間被定義為第一次出現(xiàn)死亡、肺移植、因肺動脈高壓住院、房間膈造口術(shù)、因為增加了其它治療藥物而退出研究、或者因為提前退出而退出研究。提前退出的定義為符合以下標(biāo)準(zhǔn)的2條或以上 ：6分鐘步行距離下降20% ；WHO功能分級上升 ；右心衰惡化 ；迅速發(fā)展的心臟、肝臟或腎臟功能衰竭 ；或難治性收縮性低血壓。以下所示的為在本藥臨床試驗12周治療期內(nèi)所發(fā)生的臨床惡化事件。
發(fā)展至臨床3惡化的時間
ARIES-1 ：安慰劑組N=67例，本藥組N=134例。
臨床惡化 ：安慰劑組有7例（10%），本藥組有4例（3%）。
風(fēng)險比為0.28，p值-Fisher精確檢驗=0.044，p值-對數(shù)秩檢驗=0.030。
ARIES-2 ：安慰劑組N=65例，本藥組N=127例。
臨床惡化 ：安慰劑組有13例（22%），本藥組有8例（6%）。
風(fēng)險比為0.30，p值-Fisher精確檢驗=0.006，p值-對數(shù)秩檢驗=0.005。
目標(biāo)治療人群。
注意 ：患者可能會有1種以上導(dǎo)致臨床惡化的原因。
名義上的p值。
與安慰劑相比，接受本藥治療的患者疾病發(fā)展至臨床惡化的時間會明顯延遲。在老年人亞組中的結(jié)果也同樣有利。
肺動脈高壓的長期治療 ：對上述兩項重要研究中接受本藥治療的患者進行的長期隨訪、以及他們的開放標(biāo)簽（N=383）延長研究顯示，1年后有95%的患者仍存活，而有94%的患者仍然接受本藥單藥治療。這些非對照性的觀察研究沒有設(shè)立無本藥治療組進行比較，因此無法確定本藥的長期療效。
在既往有內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERA）相關(guān)性肝功能異常的患者中的應(yīng)用 ：在一項非對照、開放標(biāo)簽研究中，共有36名既往因轉(zhuǎn)氨酶升高>3 × 正常值上限（ULN）而中斷內(nèi)皮素受體拮抗劑（ERAs ：波生坦、一種研究藥物、或兩種都有）治療的患者接受本藥治療。既往轉(zhuǎn)氨酶升高的程度主要為中度、有64%的患者ALT升高<5 × ULN，但有9名患者升高幅度>8 × ULN。8名患者曾經(jīng)重新服用波生坦和/或ERA研究藥物治療，而8名患者全部重新出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常而再次需要中斷ERA治療。所有患者在入組本研究時轉(zhuǎn)氨酶都必須在正常水平。36名患者中有25人同時接受類前列腺素和/或磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑治療。2名患者提前終止治療（其中1名患者既往轉(zhuǎn)氨酶曾升高8倍）。在剩余的34名患者中，1名服用5 mg本藥治療的患者在第12周時發(fā)生了轉(zhuǎn)氨酶的輕度升高，將劑量降至2.5 mg后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，并且在后來將劑量調(diào)整至10 mg后轉(zhuǎn)氨酶也沒有再升高。隨訪的中位時間為13個月，有50%的患者將本藥的劑量調(diào)至10 mg，而且沒有患者因為轉(zhuǎn)氨酶的升高而中斷治療。非對照性研究的設(shè)計不能提供重新應(yīng)用既往已使用過的ERAs可能會出現(xiàn)的情況的相關(guān)信息，并且也不能說明使用本藥與既往已使用過的那些藥物想必會引起更少的轉(zhuǎn)氨酶升高，因此研究僅能說明，對于既往應(yīng)用ERAs時出現(xiàn)無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高而目前轉(zhuǎn)氨酶水平已恢復(fù)正常的患者，可以嘗試應(yīng)用本藥。

【毒理研究】
致癌作用、誘變作用、和生育力受損 ：為期長達2年的口服致癌研究在大鼠（起始劑量為10、30、和60 mg/kg/天，如以mg/m2為基礎(chǔ)則是人類最大推薦劑量[MRHD]的8-48倍）和小鼠（起始劑量為50、150、和250 mg/kg/天，如以mg/m2為基礎(chǔ)則是MRHD的28-140倍）中開展。在大鼠研究中，因為其對生存率的影響，高與中劑量的雄性和雌性組在第51周時分別將劑量降為40和20 mg/kg/天。高劑量雄性和雌性組在第69和第93周時都分別進行了停藥。唯一的與安立生坦相關(guān)的致癌性證據(jù)是出現(xiàn)在雄性大鼠中的陽性趨勢，即中劑量組皮膚/皮下良性基底細胞瘤和基底細胞癌的合并發(fā)病率（高劑量組不納入分析），以及在高劑量組雄性中發(fā)生乳腺纖維腺瘤。在小鼠研究中，高劑量雄性和雌性組在第39周時將它們的劑量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）時完全停藥。在小鼠的任何劑量組中，安立生坦都與腫瘤沒有關(guān)聯(lián)。
在培養(yǎng)的人淋巴細胞中進行的染色體畸變試驗檢測到了致癌性的陽性結(jié)果（所采用的藥物濃度可產(chǎn)生中到高度毒性）。在體外細菌（Ames實驗）或體內(nèi)大鼠（微核試驗，DNA合成檢測法）實驗中，沒有證據(jù)顯示安立生坦有遺傳毒性。
在嚙齒類動物中長期應(yīng)用內(nèi)皮素受體拮抗劑與睪丸小管萎縮和生育力受損相關(guān)。在使用劑量≥10 mg/kg/天（MRHD的8倍）的安立生坦喂養(yǎng)2年的大鼠中可以觀察到睪丸小管變性。在使用劑量≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）的安立生坦喂養(yǎng)2年的小鼠中也可以觀察到睪丸發(fā)病率的升高。在生育研究中（給雄性大鼠喂養(yǎng)的安立生坦劑量≥50 mg/kg/天[MRHD的236倍]），可以觀察到藥物對精子計數(shù)、精子形態(tài)、交配能力和生育力的影響。在劑量>10 mg/kg/天時，也可以觀察到對生育力和精子的組織病理學(xué)沒有影響。

【藥代動力學(xué)】
藥物代謝動力學(xué) ：安立生坦（S-安立生坦）在健康受試者中的藥代動力學(xué)是與劑量成比例的。目前對安立生坦的絕對生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受試者和肺動脈高壓患者中的峰濃度都出現(xiàn)在口服后2小時左右。進食不會影響藥物的生物利用度。體外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦與血漿蛋白的結(jié)合非常緊密（99%）。安立生坦的清除主要通過非腎臟途徑，但代謝和膽道清除的相對貢獻目前還不是十分明確。在血漿中，4-羥甲基安立生坦的AUC約占母體AUC的4%。在體內(nèi)S-安立生坦向R-安立生坦的轉(zhuǎn)化是微不足道的。
安立生坦在健康受試者和肺動脈高壓患者的平均口服清除率分別為38 mL/min和19 mL/min。雖然安立生坦的終末半衰期為15小時，但穩(wěn)態(tài)時安立生坦的平均谷濃度約為平均峰濃度的15%，而在長期每日給藥后的累積因子約為1.2，這提示了安立生坦的有效半衰期約為9小時。
安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S進行代謝。體外實驗提示，安立生坦是器官陰離子轉(zhuǎn)運蛋白（OATP）的底物，同時也是P-gp的底物（而非抑制劑）。因為有這些因素存在，可以預(yù)計到會出現(xiàn)藥物相互作用 ；然而，目前尚未發(fā)現(xiàn)安立生坦和通過這些途徑進行代謝的藥物之間存在有臨床意義的相互作用（見【藥物相互作用】
特殊人群
腎功能損害 ：腎功能損害對安立生坦藥代動力學(xué)的影響已經(jīng)應(yīng)用人群藥代動力學(xué)方法在肌酐清除率介于20-150 mL/min的肺動脈高壓患者中進行了驗證。輕到中度腎功能損害對安立生坦的暴露不會產(chǎn)生明顯的影響。因此，在輕到中度腎功能受損的患者中無需進行本藥劑量的調(diào)整。目前尚無安立生坦在中度腎功能受損患者中應(yīng)用的數(shù)據(jù)。
目前尚無關(guān)于血液透析對安立生坦分布的研究。
肝臟損害 ：目前尚無關(guān)于已存在的肝臟損害對安立生坦藥代動力學(xué)影響的研究。因為體內(nèi)和體外證據(jù)都表明，安立生坦的清除很大程度上依賴肝臟代謝和膽汁排泄，因此肝臟損害預(yù)計會對安立生坦的藥代動力學(xué)產(chǎn)生明顯的影響。不推薦在中到重度肝功能損害的患者中應(yīng)用凡瑞克。目前沒有關(guān)于本藥在已有輕度肝功能損害的患者中應(yīng)用的資料 ；然而，在此類患者中安立生坦的暴露量可能會升高（見【用法用量】部分）。

【貯藏】
遮光，密封保存。

【效期】
有效期24個月。

【批準(zhǔn)文號】
H20100704

【生產(chǎn)廠家】
葛蘭素史克 (GlaxoSmithKline)

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