導(dǎo)讀：乳腺癌是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見的惡性腫瘤之一，男性也會發(fā)生乳腺癌。乳腺癌常用治療方法有手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、中醫(yī)藥治療相結(jié)合的綜合治療方式。目前，分子靶向治療也通入常規(guī)治療范疇。乳腺癌的發(fā)病日趨年輕化，發(fā)病率有上升趨勢，年輕女性要重視自己的乳房健康。了解和掌握防癌知識，認(rèn)真做好自我檢查，定期體檢是防治乳腺癌的有效手段。如早發(fā)現(xiàn)、早治療，約90%乳腺癌患者可達(dá)治愈。

分子靶向藥物拉帕替尼（Lapatinib）——進(jìn)展
 
 分子靶向藥物拉帕替尼（Lapatinib）——晚期乳腺癌患者的新選擇
在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是婦女惡性腫瘤中最常見的一種。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2002年世界范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病人數(shù)為1,115,129人，死亡人數(shù)為410,712人。在中國，新診斷為乳腺癌的患者數(shù)已增至126,227人，死亡人數(shù)為36,630。近20年來，針對早期乳腺癌通過手術(shù)治療結(jié)合輔助化療和激素治療等綜合療法已成功減少乳腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡率，但對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌現(xiàn)在仍缺乏有效的治療方法。對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的總體生存期及病情緩解狀況，聯(lián)合化療方案較單藥序貫治療無明確的優(yōu)勢，但是，單藥化療合并新靶點(diǎn)治療藥物較傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物化療方案有更好的治療效果。
HER基因家族成研究熱點(diǎn)
　　人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌癥患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受體通常過度表達(dá)或發(fā)生其它改變。目前已知人類表皮生長因子受體-2(ErbB-2、HER-2)是目前認(rèn)識較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達(dá)往往預(yù)示著易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差，預(yù)后不佳。隨著對HER-2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。

　　拉帕替尼(Lapatinib)是可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點(diǎn)阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號。

多受體靶向治療降低腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)
　　越來越多的證據(jù)表明，與單受體靶位治療相比，使用抗體或小分子抑制劑的多受體靶向治療可能是更有效的治療策略。例如，酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠單抗對ErbB2過度表達(dá)的人乳腺癌SKBR-3細(xì)胞系和BT-474細(xì)胞系凋亡的誘導(dǎo)作用強(qiáng)于單一抑制劑。

　　另外，Lapatinib對轉(zhuǎn)化生長因子激活的結(jié)腸癌細(xì)胞顯示出比ErbB1或ErbB2的單一抑制劑更強(qiáng)的抑制作用。這些數(shù)據(jù)表明ErbB1與ErbB2的雙重抑制劑可能較單一抑制劑具有更好的治療效果。

　　2006年ASCO(美國臨床腫瘤學(xué)會)年會上，公布了Lapatinib聯(lián)合希羅達(dá)比較希羅達(dá)單藥治療復(fù)發(fā)性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究結(jié)果：其兩項(xiàng)主要觀察指標(biāo)疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和無疾病進(jìn)展時(shí)間(PFS)有顯著的療效，其中中位TTP延長87.3%，中位PFS延長106.1%，說明Lapatinib對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有明顯療效，能顯著改善患者的生存時(shí)間。同時(shí)觀察到的Lapatinib副作用主要為皮疹和腹瀉，無明顯的血液系統(tǒng)毒副作用。

　　Lapatinib由英國葛蘭素史克公司研發(fā)，國外臨床結(jié)果表明該藥明顯改善乳癌病人的緩解率和生存期。廣州、北京、上海等全國20余家三甲醫(yī)院正在參加Lapatinib治療伴有HER-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的臨床研究。該研究已獲國家藥監(jiān)局和倫理委員會批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)整個(gè)研究時(shí)間3年，入組病人將采用Lapatinib聯(lián)合紫杉類治療與單用紫杉類抗癌藥進(jìn)行比較，觀察其療效。

　　凡18歲以上，經(jīng)乳腺癌根治術(shù)及輔助化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，如其未曾接受任何化療同時(shí)存在可評估病灶，均有機(jī)會參加該研究。經(jīng)篩選合格后，參加本項(xiàng)研究者的治療藥物及相關(guān)檢查費(fèi)用將由申辦單位支付。 
 
 Lapatinib單藥治療復(fù)發(fā)/難治性炎性乳癌(IBC)的II期研究試驗(yàn)
 Lapatinib是一個(gè)針對ErbB1/ErbB2酪氨酸激酶的、口服的小分子化合物。臨床前資料和I期臨床研究表明，有部分IBC患者可能對lapatinib治療特別敏感。為了確認(rèn)這些初期的觀察結(jié)果并識別能預(yù)測IBC敏感性的腫瘤特征，作者啟動(dòng)了EGF103009臨床研究。

　　研究中根據(jù)腫瘤活檢分析結(jié)果，把復(fù)發(fā)/難治性IBC患者分為A組(ErbB2過表達(dá)：IHC　2～3+ /FISH+)或B組(ErbB1 +/ErbB2無過表達(dá))，兩組患者均接受lapatinib (1500mg/天)治療。如果出現(xiàn)腫瘤CR/PR，在56天時(shí)記錄臨床緩解情況，在84天時(shí)進(jìn)行療效確認(rèn)，此后每8周1次。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)以及皮膚病變的緩解情況評價(jià)靶病灶。治療前對腫瘤活檢組織中ErbB2，p-ErbB2，ErbB1，p-ErbB3，IGF-IR，PTEN，ER/PR，E-cadherin，β-catenin以及Rho B/C的表達(dá)進(jìn)行IHC定量分析。入組的34例患者中，22例患者取得臨床緩解，其中17例患者有活檢分析(A組11例，B組6例)。根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)和皮膚病變情況，A組11例中有8例(72%)患者對lapatinib有效，而B組中患者均無效。所有有效的患者(i) ErbB2 (IHC 2～3+ 或FISH+)過表達(dá)，(ii) p-ErbB2 (2～3+)表達(dá)增高，(iii) IGF-IR協(xié)同表達(dá)，以及(iv)表達(dá)活化的p-ErbB3。PTEN的狀況并不影響lapatinib的療效。治療過程中出現(xiàn)的一般是1/2度的皮膚和胃腸道毒性，有1例3度心臟毒性的患者退出了研究。

　　研究認(rèn)為，ErbB2過表達(dá)能預(yù)測IBC患者對lapatinib的療效。ErbB2、p-ErbB2表達(dá)增高以及IGF-IR協(xié)同表達(dá)能預(yù)測復(fù)發(fā)/難治性IBC患者對lapatinib單藥的療效。這一事實(shí)表明根據(jù)生物學(xué)而非組織學(xué)特點(diǎn)選擇患者進(jìn)行治療的重要性，這將有助于在乳癌中發(fā)揮ErbB激酶抑制劑的最佳療效。[2006 ASCO年會Abstract No：502，作者N. L. Spector等]

 拉帕替尼泊Lapatinib可使晚期轉(zhuǎn)移性癌患者的病情穩(wěn)定
研究人員報(bào)告，雙重egfr激酶抑制劑lapatinib可誘導(dǎo)約半數(shù)參加i 期研究的晚期難治性實(shí)體瘤患者出現(xiàn)部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定。藥物相對無毒性。
　　lapatinib (gw572016, glaxosmithkline)可逆地抑制erbb1和erbb2酪氨酸激酶。研究負(fù)責(zé)人howard a. burris iii博士及其同事指出，靶向erbb1或erbb2的藥物已經(jīng)顯示了臨床功效，提示erbb2和erbb1同時(shí)抑制是一種引人注目的治療策略。
　　研究人員治療了67例表達(dá)erbb1和/或過表達(dá)erbb2的患者，隨機(jī)指定他們服用5種劑量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的試驗(yàn)期之后，繼續(xù)進(jìn)行治療直到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、治療毒性或退出試驗(yàn)。研究結(jié)果發(fā)表于8月10日的《臨床腫瘤學(xué)雜志》（j clin oncol 2005;23:5305-5313）上。
　　作者指出，藥物普遍耐受良好，有44例患者發(fā)生了藥物相關(guān)性不良事件，大多數(shù)為1或2級腹瀉、皮疹、惡心和疲勞。有5例3級不良事件（腹痛、皮疹、腹瀉和胃食管反流病），但無藥物相關(guān)的4級不良事件或死亡。2例患者中斷治療。在59例評估疾病狀況的患者中，4例患者有部分反應(yīng)，24例病情穩(wěn)定。每日650至1600 mg 劑量均可觀察到臨床活性。12例患者接受lapatinib治療至少6個(gè)月，4例1年以上。
　　burris博士的研究組指出，藥物治療后反應(yīng)者和無反應(yīng)者之間無顯著差別，提示反應(yīng)者和無反應(yīng)者之間的差別可能在于腫瘤固有的生物學(xué)狀況。

 Lapatinib——新型的乳腺癌雙靶向治療藥物
人ErbB 受體家族可以調(diào)控多個(gè)細(xì)胞信號途徑，從而影響細(xì)胞生長、增殖以及細(xì)胞程序性死亡或凋亡。ErbB 受體突變或過量表達(dá)與包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移相關(guān)，且此類患者預(yù)后較差。因此以調(diào)節(jié)ErbB 受體表達(dá)水平為目的多種腫瘤治療策略已成為腫瘤藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。
乳腺癌是在全球女性最常見的一種惡性腫瘤，也是女性的第一大癌癥死因。乳腺癌患者EGFR 和ErbB2 基因擴(kuò)增和/ 或受體過量表達(dá)與疾病進(jìn)展加快，生存期縮短相關(guān)。抗ErbB2 MoAb 的曲妥珠單抗是第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的ErbB2 靶向的藥物，它與化療聯(lián)合治療ErbB2過量表達(dá)的晚期乳腺癌顯示了顯著的抗腫瘤活性并可以明顯延長生存期。然而，曲妥珠單抗并不是對所有ErbB2 表達(dá)過量的乳腺癌患者都有效，究其原因可能是因?yàn)橛行┗颊邔υ撍幋嬖谥�耐藥性�?
Lapatinib 是第一個(gè)可以同時(shí)阻抑EGFR(ErbB1) 和HER2(ErbB2) 受體的酪氨酸激酶，且每日只需口服一次的分子靶向藥物。2007 年3月13 日，美國食品藥品管理局(FDA) 批準(zhǔn)Lapatinib 和希羅達(dá)®( 卡培他濱) 聯(lián)用治療HER2(ErbB2) 過度表達(dá)且經(jīng)蒽環(huán)類藥物、紫杉醇和曲妥珠單抗治療過的晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。該項(xiàng)批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)大型全球多中心、隨機(jī)對照的三期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)入組了399 名患者，隨機(jī)分組分別接受Lapatinib 聯(lián)合希羅達(dá)或單用希羅達(dá)治療。聯(lián)合治療組患者疾病進(jìn)展時(shí)間為8.4 月，而單藥組為4.4月。兩組間的差別有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其風(fēng)險(xiǎn)率(Hazard Ratio) 為0.49(95% CI: 0.34-0.71，P <0.001)，表明聯(lián)合用藥組患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比對照組降低了51%。兩組患者因副作用而導(dǎo)致停藥的幾率類似，聯(lián)合治療組最常見的副作用包括腹瀉、手足綜合征、惡心、皰疹、嘔吐和疲勞。198 名患者接受聯(lián)合用藥，僅3 例患者出現(xiàn)無癥狀(2 級) 的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 下降，1 例出現(xiàn)有癥狀(3 級)LVEF 下降。
有關(guān)lapatinib 更多的臨床研究正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，旨在探索該藥在乳腺癌其他治療階段以及其他癌癥治療中的療效。目前，一項(xiàng)以注冊為目的、評價(jià)Lapatinib 與紫杉醇聯(lián)合一線治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性的大型國際多中心合作研究正在中國開展，該試驗(yàn)已在北京、上海、廣州等13 個(gè)城市的20 余家腫瘤研究機(jī)構(gòu)開展。此外，Lapatinib 用于早期乳腺癌患者的預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的研究、用于晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線治療及用于其他腫瘤患者如胃癌、腎癌的研究也將陸續(xù)在中國開展。

 I/II期臨床試驗(yàn)證實(shí)Lapatinib治療晚期乳腺癌有效
lapatinib是一個(gè)口服的、可逆性的egfr/erbb2酪氨酸激酶抑制劑。i/ii期臨床試驗(yàn)證實(shí)lapatinib治療晚期乳腺癌有效。這是作者報(bào)告隨機(jī)開放性iii期臨床試驗(yàn)(egf20001)的第一個(gè)結(jié)果，該試驗(yàn)比較免疫組化有egfr/erbb2表達(dá)的轉(zhuǎn)移性腎癌(rcc)接受lapatinib和激素治療(ht)的療效。觀察的主要終點(diǎn)指標(biāo)是腫瘤進(jìn)展時(shí)間(ttp)和總生存(os)。
    一線細(xì)胞因子治療失敗的晚期rcc患者，根據(jù)kps功能狀態(tài)評分和轉(zhuǎn)移灶數(shù)目進(jìn)行分層隨機(jī)接受lapatinib 1250mg每日1次口服或ht。主要的療效終點(diǎn)指標(biāo)是ttp。在雙側(cè)5%顯著意義水平上，90%統(tǒng)計(jì)效力可以檢測到ttp增加50%(如4月vs.6月)。全部患者的影像掃描資料由獨(dú)立的影像閱片負(fù)責(zé)解釋。截至ttp分析時(shí)，隨機(jī)入組了417例患者，報(bào)告了298例ttp事件。兩組間的人口學(xué)和基線時(shí)特征相似，收集結(jié)果如下：中位年齡61 歲，iv期占97%，kps 90-100分占59%，轉(zhuǎn)移灶>2個(gè)占49%，曾行腎切除術(shù)占94%，先前ifn治療占64%。試驗(yàn)中，未觀察到預(yù)期以外的毒性，lapatinib 和ht藥物相關(guān)的ae(各個(gè)級別)包括皮疹(44%vs.3%)、腹瀉(40% vs.3%)。lapatinib 和ht的中位ttp分別是15.3周和15.4周，(風(fēng)險(xiǎn)比hr=0.94; p=0.60)，中位生存期分別是46.9周和43.1周(hr=0.88; p=0.29)。在241例egfr過表達(dá)(免疫組化3+)的患者中，lapatinib和ht的中位ttp分別是15.1周和10.9周(hr=0.76; p=0.06), 中位生存期分別是46.0和37.9周(hr=0.69; p=0.02)。這些結(jié)果已經(jīng)經(jīng)cox回歸分析證明，免疫熒光原位雜交(fish)檢查的評價(jià)正在進(jìn)行中。
    研究認(rèn)為，與激素治療相比，lapatinib作為egfr/erbb2的雙重靶點(diǎn)抑制劑治療復(fù)治的egfr過表達(dá)的晚期rcc患者能明顯延長患者的總生存。[2006asco abstract no：4502，作者a. ravaud等]
 


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