格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥或不能耐受患者的新選擇

    諾華公司研制生產(chǎn)的慢性髓性白血病（CML）治療藥物達(dá)希納在中國(guó)正式上市。2009年11月20-22日，諾華公司先后在廣州、上海和北京舉辦了達(dá)希納上市會(huì)。此次會(huì)議云集眾多國(guó)內(nèi)外知名專(zhuān)家, 還特別邀請(qǐng)了澳大利亞Northern Beaches Cancer Service的邁克爾•科普曼（Michael Copeman）教授和西班牙巴塞羅那Hospital Clinic血液科的弗朗西斯科•塞萬(wàn)提斯（Francisco Cervantes）教授分別就達(dá)希納（尼洛替尼）的作用機(jī)制、全球注冊(cè)臨床研究和ENACT研究?jī)?nèi)容解讀、及當(dāng)前CML 治療策略等熱點(diǎn)話題做出精彩演講和深入研討。

強(qiáng)效精準(zhǔn)的第二代酪氨酸激酶抑制劑 
    作為第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI），格列衛(wèi)（伊馬替尼）是治療CML歷史上的一個(gè)里程碑藥物，是靶向治療成功的典范。但I(xiàn)RIS研究5年隨訪結(jié)果顯示：慢性期（CP）患者中15%對(duì)格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥，4.2% 對(duì)格列衛(wèi)（伊馬替尼）不耐受。對(duì)于CP或加速期（AP）CML患者，格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥大多數(shù)是由Bcr-Abl融合基因重新激活引起，僅10%可能是由其他遺傳學(xué)或分子學(xué)事件所致。可見(jiàn)，Bcr-Abl融合基因是CML的確切病因及關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。能夠更強(qiáng)效、精準(zhǔn)抑制Bcr-Abl融合基因?qū)⑹切乱淮�酪氨酸激酶抑制劑治療格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥或不能耐受CML患者成功的關(guān)鍵。 
    達(dá)希納（尼洛替尼）在格列衛(wèi)（伊馬替尼）的基礎(chǔ)上有所改進(jìn)，優(yōu)化了與ATP結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，可克服對(duì)格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥的基因突變。與格列衛(wèi)（伊馬替尼）相比，達(dá)希納（尼洛替尼）與Abl結(jié)構(gòu)域結(jié)合更容易、更緊密，可通過(guò)親脂性相互作用，改善與輔助結(jié)合口袋的匹配性，使其對(duì)點(diǎn)突變的敏感性下降。達(dá)希納（尼洛替尼）能優(yōu)先靶向抑制Bcr-Abl融合基因，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，體外研究顯示，達(dá)希納（尼洛替尼）靶向抑制能力是格列衛(wèi)（伊馬替尼）的20~50倍，對(duì)導(dǎo)致格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥的33種常見(jiàn)突變中32種（除T315I基因突變）都能有效抑制。而且在一定濃度范圍內(nèi)（<3000 nM），達(dá)希納（尼洛替尼）對(duì)其他可評(píng)估的激酶無(wú)顯著影響，具有更好的安全性。

達(dá)希納（尼洛替尼）全球注冊(cè)臨床研究（A2101研究） 
    歐洲血液病學(xué)會(huì)（EHA）2009年會(huì)上公布的數(shù)項(xiàng)達(dá)希納（尼洛替尼）治療CML的研究證實(shí)了達(dá)希納（尼洛替尼）的臨床獲益。一項(xiàng)隨訪24個(gè)月的Ⅱ期臨床研究顯示：達(dá)希納（尼洛替尼）400 mg，2次/日可迅速使格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥或不耐受的CP或AP患者獲得緩解（表1）；且緩解持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，各有78%和83%的CP患者維持主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR）或完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）達(dá)24個(gè)月；獲得CCyR的AP患者也有70%維持CCyR達(dá)24個(gè)月。CP及AP患者估算的24個(gè)月總生存率（OS）為88%和67%。基于達(dá)希納（尼洛替尼）迅速、持久的療效，顯著的OS改善，CML患者經(jīng)過(guò)合理治療可獲得長(zhǎng)期生存，甚至實(shí)現(xiàn)由惡性疾病向慢性病的轉(zhuǎn)變。

達(dá)希納（尼洛替尼）ENACT研究 
    ENACT研究是一項(xiàng)擴(kuò)大入組、開(kāi)放性、多中心非隨機(jī)研究，旨在探討達(dá)希納（尼洛替尼）在較大樣本CML患者群中使用的安全性，同時(shí)為臨床需要達(dá)希納（尼洛替尼）治療的格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥或不耐受患者提供用藥途徑。該研究在42個(gè)國(guó)家375個(gè)研究中心共納入1793例CML成人患者。

中國(guó)患者的藥代動(dòng)力學(xué) 
    通過(guò)對(duì)ENACT研究中國(guó)人群的藥代動(dòng)力學(xué)分析，并與其他相關(guān)研究中高加索人群比較發(fā)現(xiàn)，達(dá)希納（尼洛替尼）400 mg，2次/日的給藥方式在中國(guó)人群和高加索人群具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

中國(guó)亞組與總體人群療效比較 
    中國(guó)亞組患者繼續(xù)接受治療的比例與總體人群相似，獲得血液學(xué)緩解（HR）、完全血液學(xué)緩解（CHR）、MCyR的患者比例在兩組人群中相似。而且，在全部級(jí)別和3/4級(jí)不良事件，死亡或其他嚴(yán)重的、有臨床意義的不良事件方面，中國(guó)亞組和總體人群一致。 
    ENACT研究中得出的達(dá)希納（尼洛替尼）的安全性和有效性結(jié)果與全球注冊(cè)研究相似，在治療格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥或不耐受的CML患者中具有良好的耐受性。其中對(duì)117例中國(guó)人群的安全性和有效性分析，顯示與總體人群一致。

CML的治療策略 
    來(lái)自澳大利亞的Copeman教授介紹了CML的治療策略，為臨床上格列衛(wèi)（伊馬替尼）和第二代TKI的合理用藥提供了治療規(guī)范。根據(jù)2009年歐洲白血病網(wǎng)絡(luò)（ELN）最新版治療指南，一線格列衛(wèi)（伊馬替尼）標(biāo)準(zhǔn)劑量400 mg/d治療后將患者分為最佳療效、療效不佳、治療失敗和需要警惕（具體見(jiàn)表2）。

療效不佳治療策略——增加格列衛(wèi)（伊馬替尼）劑量 
    格列衛(wèi)（伊馬替尼）400 mg/d療效不佳的原因包括治療依從性不好、胃腸道吸收減少（如腹痛或腹瀉）、結(jié)合的蛋白發(fā)生改變（α酸-1糖蛋白增高）、CML細(xì)胞攝取減少、與突變的Bcr-Abl融合基因結(jié)合減少或e1a2突變型Bcr-Abl融合基因、CML細(xì)胞藥物外排加速（高ABCB1或ABCG2）、肝代謝加速（同時(shí)服用CYP3A4誘導(dǎo)劑）以及膽汁排泄加速（高ABCB1或ABCG2）。 
    通過(guò)進(jìn)行格列衛(wèi)（伊馬替尼）血藥濃度檢測(cè)，能更好地判斷患者對(duì)格列衛(wèi)（伊馬替尼）的治療反應(yīng)。隨后采用適當(dāng)?shù)闹委煵呗?mdash;—增加格列衛(wèi)（伊馬替尼）劑量, 使患者獲得有效治療反應(yīng)。

治療失敗治療策略——換用達(dá)希納（尼洛替尼） 
    根據(jù)ELN最新治療指南，格列衛(wèi)（伊馬替尼）400 mg/d治療失敗定義為：3個(gè)月未獲得CHR，6個(gè)月未獲得任何CyR，12個(gè)月未獲得PCyR，18個(gè)月未獲得CCyR，或在任何時(shí)間段,丟失之前的CHR，CCyR或者出現(xiàn)突變。這些患者應(yīng)換用達(dá)希納（尼洛替尼）治療。 
    另外, 從格列衛(wèi)（伊馬替尼）換用達(dá)希納（尼洛替尼）二線治療的指征還包括如下情況： 
    1.持續(xù)存在的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，經(jīng)調(diào)整格列衛(wèi)（伊馬替尼）治療劑量無(wú)效； 
    2.治療反應(yīng)喪失或定量PCR持續(xù)增高；在這種情況下，有75%的患者可能出現(xiàn)耐藥性Bcr-Abl融合基因突變。 
    Bcr-Abl融合基因是CML的確切病因和關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，對(duì)格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥CML仍然是關(guān)鍵的治療靶點(diǎn)。達(dá)希納（尼洛替尼）對(duì)Bcr-Abl融合基因有高度特異性，能夠克服大多數(shù)對(duì)格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥的Bcr-Abl融合基因突變（T315I除外），提高患者的反應(yīng)率，使患者快速獲得更高的CCyR、MMR和CMR率，實(shí)現(xiàn)了CML患者尚未滿足的治療需求。達(dá)希納（尼洛替尼）為格列衛(wèi)（伊馬替尼）耐藥或不能耐受的CML患者提供了一種新的治療選擇，可以使患者重新獲得滿意的療效。

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