導(dǎo)讀：凡德他尼是一種抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和轉(zhuǎn)染重排（RET）酪氨酸激酶活性的新型口服活性拮抗劑，于2011年4月6日獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療甲狀腺髓樣癌（MTC）。

　　文中綜述了凡德他尼的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，重點(diǎn)介紹了其對(duì)MTC進(jìn)行的Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)的療效和單用或與化療藥物聯(lián)用對(duì)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)和部分其他Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。同時(shí)，對(duì)其在MTC和NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的效果和不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)和討論。此外，凡德他尼單用或與其他藥合用對(duì)前列腺癌患者、晚期乳腺癌患者和惡性膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)已完成；而對(duì)膽管癌、尿道腫瘤和腎癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在征集受試者。這些試驗(yàn)的結(jié)果將能更好地確定凡德他尼的適當(dāng)治療方案、評(píng)價(jià)的最佳人群和長(zhǎng)期使用凡德他尼的安全性等。

 

　　凡德他尼（vandetanib，ZD6474，Caprelse，Zac-tima）是由英國阿斯利康制藥公司（AstraZenecaplc）開發(fā)的用于治療成人晚期（擴(kuò)散性）甲狀腺髓樣癌（MTC）的多靶激酶抑制劑，于2011年4月6日獲得美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)，主要適用于不宜手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移型MTC。該制劑是FDA迄今批準(zhǔn)的首個(gè)專門用于治療MTC的藥物。其化學(xué)名稱為4-苯胺喹唑啉ZD6474[N-（4-溴-2-氟苯基）-6-甲氧基-7-[（1-甲基-4-哌啶基）甲氧基]-4-喹唑啉胺]，分子式為C22H24BrFN4O2，相對(duì)分子質(zhì)量為：475.354。其結(jié)構(gòu)式見圖1。 

　　1 作用機(jī)制
　　凡德他尼是一種抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和轉(zhuǎn)染重排（RET）酪氨酸激酶活性的新型多靶激酶抑制劑。抑制VEGFR-2可阻滯與VEGF相關(guān)的所有重要表型反應(yīng)，包括內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷徙和存活與血管通透性等。EGFR信號(hào)在促使非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等各種類型實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和存活過程中起著關(guān)鍵作用，并且研究證明，腫瘤相關(guān)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)EGFR。RET信號(hào)導(dǎo)致Ras/有絲分裂因子激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKt通道的激活，在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和存活中起著關(guān)鍵作用，并與遺傳性MTC的發(fā)展有關(guān)。與阻滯單通道相比，抑制腫瘤生長(zhǎng)中涉及的這些不同通道將導(dǎo)致更明顯的抗腫瘤活性。

　　2 藥代動(dòng)力學(xué)
　　在對(duì)健康志愿者和惡性腫瘤患者進(jìn)行的數(shù)項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，每日1次凡德他尼100~600mg的藥代動(dòng)力學(xué)性能為線性，且高脂肪飲食不影響其藥效。凡德他尼與人血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合率達(dá)94%，服藥后血藥峰濃度（Cmax）的中位時(shí)間約6h（范圍在4~10h之間），然后緩慢下降，呈近似雙相排列。在用藥后672h，絕大多數(shù)受試者的血漿濃度仍可量化，其清除率為10~14L•h，分布量約3000L，終末半衰期約10~12d，穩(wěn)態(tài)達(dá)2個(gè)月。

　　在對(duì)MTC患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZE-TA）中，患者口服凡德他尼（300mg•d）的平均清除率為13.2L•h，平均分布量約為7450L，終末半衰期為19d，個(gè)體間均存在差異（達(dá)100%）。在受試者的血漿、尿液和糞便中均檢測(cè)到凡德他尼成分及其主要代謝物——氧化氮凡德他尼（滅活）和N-去甲基凡德他尼（活性）。氧化氮凡德他尼是由黃素單加氧酶-1-（FMO1）和FMO3產(chǎn)生的，基本無活性，其血藥濃度為2%。N-去甲基凡德他尼則是由CYP3A4產(chǎn)生的，與凡德他尼的效力相似，其血藥濃度達(dá)14%。在循環(huán)中，兩種代謝物的濃度分別約為凡德他尼的1.4%~2.2%和7%~17.1%。經(jīng)用IC50值的人基因hERG（human ether-a-go-go-related gene）測(cè)定方法檢測(cè)，與凡德他尼相比，N-去甲基凡德他尼和氧化氮凡德他尼可分別延長(zhǎng)QTc3倍和10倍以上。但在將凡德他尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平或CYP3A4抑制劑伊曲康唑合用對(duì)健康志愿者進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，由于其代謝清除率降低與CYP3A4的抑制作用一致，凡德他尼與伊曲康唑合用使凡德他尼的藥物分布增加9%，無顯著的臨床效果。而將凡德他尼與利福平合用則使凡德他尼的藥物分布減少40%，但未改變其Cmax，并且在與利福平合用或不用的情況下，其24~48h血漿濃度時(shí)間曲線面積（AUC）無明顯差異。然而，將凡德他尼與利福平合用則使N-去甲基凡德他尼增加266%，與CYP3A4誘導(dǎo)一致。但CYP3A4誘導(dǎo)劑對(duì)QTc的影響不詳。所以，用凡德他尼的患者應(yīng)避免使用CYP3A4誘導(dǎo)劑。

　　在ZETA試驗(yàn)的人群PK-PD分析中，盡管個(gè)體間存在很大的差異在臨床上似乎并不相關(guān)，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上對(duì)體積分布和清除率仍有著明顯的影響，男性和女性之間的PK無差異。對(duì)于MTC患者而言，由于該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的受試者95%為白種人，所以未得出有關(guān)種族對(duì)MTC患者PK影響的結(jié)論。而對(duì)大多數(shù)是亞洲NSCLC患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，從種族方面也未顯示出差異。但是，對(duì)中國人與西方人和日本人用凡德他尼的藥代動(dòng)力學(xué)比較分析顯示，三組人群的藥代動(dòng)力學(xué)一致，其人群平均（95%CI）總血漿清除率分別為7.0L•h（5.6~8.4L•h，中國人），8.5L•h（5.4~11.6L•h，西方人），和5.5L•h（4.3~6.7L•h，日本人）。相關(guān)研究均提示，凡德他尼吸收慢，分布廣泛，半衰期長(zhǎng)，超過5d。

　　3 藥效學(xué)
　　體外研究表明，凡德他尼除了高效抑制VEG-FR-2激酶活性（IC50=40nmol•L）和EGFR酪氨酸激酶（IC50=500nmol•L）外，還對(duì)VEGFR-3（Fit-4）激酶活性（IC50=108nmol•L）具有抑制作用，但對(duì)VEGFR-1（Fit-1）（IC50=1600nmol•L）的活性明顯低。與像PDGFR和c-kit等其他結(jié)構(gòu)相關(guān)的受體酪氨酸激酶及其他家族的激酶相比，凡德他尼對(duì)VEGFR-2具有良好的選擇性。與其對(duì)VEGFR-2的活性一致，凡德他尼還有效地抑制VEGF-刺激人臍靜脈血內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）增殖（IC50=60nmol•L），但對(duì)EGF刺激HUVEC增殖（IC50=170nmol•L）的抑制能力僅是其抑制VEGF-刺激HUVEC增殖的1/3。與之相比，用凡德他尼抑制堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）刺激HUVEC增殖（IC50=800nmol•L）或基底HUVEC增殖（IC50=3000nmol•L）需要的劑量要大得多。這些數(shù)據(jù)表明，凡德他尼是VEGF-和EGF-刺激細(xì)胞增殖的選擇性抑制劑。

　　在用人結(jié)直腸癌LoVo細(xì)胞移植物裸鼠評(píng)價(jià)凡德他尼對(duì)VEGFR-2和EGFR水平表達(dá)效果的研究中，用凡德他尼（25mg•kg）2h后，小鼠的幾何平均血藥濃度為1497ng•mL。用西方印跡檢測(cè)法檢測(cè)，VEGFR-2和EGFR水平比對(duì)照組分別降低70.7%（P=0.0004）和56.7%（P=0.0072）。免疫組化分析顯示，用凡德他尼12.5或50mg•kg•d治療1~5d，腫瘤的pEGFR表達(dá)分別降低48.7%（P=0.0019）和72.8%（P＜0.0001）；荷Calu-6人肺癌抑制物小鼠在用凡德他尼（50mg•kg•d）治療后其腫瘤pEGFR表達(dá)降低81.7%（P＜0.0001）。這些研究表明，凡德他尼在體內(nèi)對(duì)VEGF和EGFR具有活性。

　　一般認(rèn)為，凡德他尼的主要抗腫瘤作用是抑制腫瘤的VEGFR酪氨酸激酶活性，但是體外試驗(yàn)表明，凡德他尼也可直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。凡德他尼抑制包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸癌等多種人腫瘤衍生的腫瘤細(xì)胞系腫瘤的生長(zhǎng)。在檢測(cè)的這些細(xì)胞系中，1例日本腺型NSCLC癌患者的PC-9癌細(xì)胞對(duì)凡德他尼高度敏感（對(duì)血清刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)為IC50=90nmol•L），PC-9細(xì)胞在基因編碼EGFR的ATP-結(jié)合部位（19外顯子）有一個(gè)15bp缺失突變。與野型EGFRR酪氨酸激酶即使在外源性補(bǔ)充配體缺失的情況下對(duì)凡德他尼的抑制作用也敏感得多。這些結(jié)果提示，凡德他尼可抑制EGFR依賴性腫瘤的生長(zhǎng)，并且其抑制程度可能取決于突變EG-FR的表達(dá)。

　　凡德他尼在體外還有效地抑制配體依賴性RET受體酪氨酸激酶活性和選擇性地抑制RET依賴性甲狀腺腫瘤的生長(zhǎng)。凡德他尼可抑制大多數(shù)突變的和活化性RET受體酪氨酸激酶和野型RET受體酪氨酸激酶。因此，它除了抑制VEGFR-2酪氨酸激酶和EGFR酪氨酸激酶外，對(duì)RET受體酪氨酸激酶的抑制對(duì)于治療RET基因突變或易位等遺傳變化的腫瘤具有顯著的抗腫瘤作用。數(shù)項(xiàng)體內(nèi)研究表明，凡德他尼可抑制腫瘤血管形成。在給雄性裸鼠皮內(nèi)植入NSCLC細(xì)胞并誘導(dǎo)內(nèi)皮血管生成后，連續(xù)用凡德他尼可明顯抑制腫瘤誘導(dǎo)血管形成，并且使人胃癌和胰腺癌原位模型的微血管密度降低。

　　4 臨床評(píng)價(jià)
　　4.1 甲狀腺癌
　　用凡德他尼對(duì)MTC患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，6（20%）例患者出現(xiàn)部分反應(yīng)（PR），中位無進(jìn)展生存期（PFS）為28個(gè)月，16（53%）例患者的血清癌胚抗原水平從基線有所降低，疾病穩(wěn)定期達(dá)≥24周，疾病控制率達(dá)73%；24例患者的血清降鈣素從基線降低≥50%，并保持達(dá)≥4周。用凡德他尼（100mg•d）對(duì)MTC患者進(jìn)行的另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，3例（16%）出現(xiàn)了PR和10例（53%）的病情穩(wěn)定期達(dá)≥24周，疾病控制率（DCR）達(dá)68%。另外，3例（16%）患者的血清肌酐水平和1例（5%）患者的血清癌胚抗原分別從基礎(chǔ)水平下降≥50%。

　　對(duì)低分化甲狀腺癌（DTC）患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ZACTHYF）中，與安慰劑組（n=73）相比，凡德他尼組（300mg•d，n=72）的PFS明顯提高（HR0.63，95%CI0.43~0.92；1組P=0.008，兩組P=0.017），中位PFS達(dá)11個(gè)月，安慰劑組為5.8個(gè)月；并且凡德他尼組的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均高于安慰劑組，分別為8.3%：5.5%和56.9%：42.5%，然而這些差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且兩組的OS無差異（HR0.92；99.24%CI0.40~2.15；兩組P=0.8），但這些數(shù)據(jù)不成熟，其最終總生存期（OS）分析要待50%的患者死亡方可進(jìn)行。

　　對(duì)MTC患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZETA）中，患者按2：1的比例隨機(jī)分入凡德他尼組（300mg•d，n=231）或?qū)φ战M（n=100）。到數(shù)據(jù)截止日期（2009年7月31日，中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月，）37%的患者出現(xiàn)PD，15%死亡。與安慰劑組相比，凡德他尼組PFS的延長(zhǎng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR0.46；95%CI0.31~0.69；P=0.0001），表明疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)可降低54%。安慰劑組的中位PFS為19.3個(gè)月，凡德他尼組還未到，估計(jì)約為30個(gè)月。另外，與安慰劑組相比，凡德他尼組的ORR（45%：13%；P＜0.0001），DCR（P=0.001），降鈣素和癌胚抗原等生化反應(yīng)（均為P＜0.0001）也顯示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。在本次試驗(yàn)進(jìn)行PFS分析時(shí)，兩組間的OS無顯著性差異。安慰劑組的13例患者在開始用標(biāo)明的凡德他尼后，12例出現(xiàn)了ORR。在凡德他尼組，RET突變陽性的137例患者中有71例出現(xiàn)了PR，占51.8%。本次試驗(yàn)是對(duì)MTC患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)中首次證明有確切療效的Ⅲ臨床試驗(yàn)。

　　4.2 NSCLC
　　對(duì)NSCLC患者共進(jìn)行了4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其中ZEST和ZEPHYR是對(duì)單用凡德他尼的藥效進(jìn)行評(píng)價(jià)的，而ZEAL和ZODIAC則是將凡德他尼與化療藥物合用進(jìn)行評(píng)價(jià)的。

　　在兩項(xiàng)單用凡德他尼的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，用凡德他尼與厄洛替尼對(duì)照隊(duì)1240例晚期NSCLC患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZEST）的主要目標(biāo)是證明凡德他尼組的PFS優(yōu)于厄洛替尼組。試驗(yàn)結(jié)果表明，凡德他尼組（300mg•d，n=623）和厄洛替尼組（150mg•d，n=617）兩組的PFS未顯示出顯著差異（HR0.98；95.22%CI：0.87~1.10；P=0.721），并且兩組的中位PFS分別為2.6個(gè)月和2.0個(gè)月，凡德替尼組也未顯示出優(yōu)勢(shì)。另外，兩組的次要目標(biāo)包括OS（HR1.01；P=0.830）和ORR（均為12%），也無顯著差異。在另一項(xiàng)單用凡德替尼對(duì)924例曾接受過1~2種化療藥物和1種EGFRTKI治療的NSCLC患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床對(duì)照試驗(yàn)（ZEPHYR）中，凡德他尼組也未達(dá)到提高OS的主要目標(biāo)。在數(shù)據(jù)截止日期（2009年10月），按2：1的比例隨機(jī)分人凡德他尼組（300mg，n=617）和安慰劑組（n=307）患者的中位OS分別為8.5個(gè)月和7.8個(gè)月，兩組間無顯著差異（HR0.95；95.2%CI0.81~1.11；P=0.527），未達(dá)到延長(zhǎng)OS的主要目標(biāo)。但該項(xiàng)試驗(yàn)達(dá)到了其次要目標(biāo)，在8周時(shí)凡德他尼組的PFS（HR0.63；95.2%CI0.54~0.74；P＜0.0001），ORR（2.6%：0.7%；P=0.028）和DCR（30%：16%；P＜0.0001＝均顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。

　　在兩項(xiàng)將凡德他尼與化療藥物合用作為二線治療藥物對(duì)NSCLC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將凡德他尼與培美曲塞合用與單用培美曲塞對(duì)534例局部晚期NSCLC患者進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZEAL）的結(jié)果表明，凡德他尼（100mg•d）加培美曲塞組（每21d靜注500mg•m，n=256）與單用培美曲塞組（n=278）的PFS（HR0.86；97.58%CI0.69~1.06，P=0.108）和OS（HR0.86；97.54%CI0.65~1.13，P=0.219）均無顯著差異。而兩組間的ORR（19%：8%；P＜0.001＝和癥狀無惡化時(shí)間（TDS）（HR0.71；P=0.0052；中位TDS分別為18.1周和12.1周）具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)將凡德他尼與多西紫杉醇合用與單用多西紫杉醇對(duì)比對(duì)1391例NSCLC患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ZODI-AC）結(jié)果表明，與安慰劑組（安慰劑加多西紫杉醇，n=697）相比，凡德他尼組[凡德他尼（100mg•d）加多西紫杉醇（75mg•m），每個(gè)療程21d，最多6個(gè)療程，n=694]達(dá)到了明顯延長(zhǎng)PFS的主要目標(biāo)（HR0.79；97.58%CI0.70~0.90；P＜0.0001），其中位PFS為4個(gè)月，安慰劑組為3.2個(gè)月。凡德他尼組的ORR也明顯優(yōu)于安慰劑組（17%；10%；P＜0.001），TDS為HR0.78（P＜0.002）。凡德他尼組與安慰劑組的中位OS分別為10.3個(gè)月和9.9個(gè)月。盡管兩組間的OS雖有積極的趨勢(shì)，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR0.91；97.52%CI0.78~1.07；P=0.196）。

　　4.3 轉(zhuǎn)移性乳腺癌
　　在一項(xiàng)將凡德他尼與多西紫杉醇合用作為二線藥物對(duì)64例轉(zhuǎn)移性晚期乳腺癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，患者每個(gè)療程輸入多西紫杉醇（100mg•m，1h/21d）加凡德他尼（100mg•d）（n=35）和多西紫杉醇加安慰劑（n=29）。與安慰劑組相比，治療組未達(dá)到目標(biāo)。在腫瘤評(píng)價(jià)平均隨訪時(shí)間（MTAV）或之前，治療組出現(xiàn)進(jìn)展事件的人數(shù)多于安慰劑組，分別為69%和62%；兩組的預(yù)計(jì)中位PFS分別為35周和24周。然而，受試驗(yàn)方法學(xué)的局限，隨機(jī)納入治療組和對(duì)照組的患者數(shù)量不均衡，常規(guī)CT掃描也并不能完全肯定以及到疾病進(jìn)展的時(shí)間并不準(zhǔn)確，導(dǎo)致治療組在取MTAV之前的觀察時(shí)間過長(zhǎng)，這樣可能會(huì)影響結(jié)果，所以應(yīng)對(duì)這一評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果慎重解讀。另一項(xiàng)用凡德他尼（100或300mg•d）對(duì)46例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，盡管患者對(duì)凡德他尼的總體耐受性良好，且無意外毒性，但44例可評(píng)價(jià)患者均未產(chǎn)生客觀反應(yīng)（主要目標(biāo)），僅在300mg•d組有1例患者的疾病穩(wěn)定時(shí)間達(dá)≥24周，患者的MTAV約為45d，表明凡德他尼的藥效有限。

　　4.4 前列腺癌
　　在用凡德他尼加紫杉醇/潑尼松龍（DP）對(duì)86例前列腺癌患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，凡德他尼加DP組的前列腺特異性抗原（PSA）反應(yīng)為40%，而安慰劑加DP組為67%，并且發(fā)生的疾病進(jìn)展事件（包括疾病進(jìn)展和各種原因的死亡）均高于安慰劑組，分別為65%和60%，未證明凡德他尼的療效優(yōu)于安慰劑。

　　5 不良反應(yīng)
　　在對(duì)MTC患者和DTC患者進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，最常見不良反應(yīng)包括腹瀉（70%，74%）、皮疹（67%，25%）、乏力（63%，23%）、惡心（63%，25%）等。在對(duì)MTC患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，最常見的3級(jí)不良反應(yīng)為QTc間隔延長(zhǎng)（20%）。在對(duì)MTC患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與凡德他尼相關(guān)的較常見的不良反應(yīng)包括腹瀉（56%）、皮疹（45%）、惡心（33%）、高血壓（32%）、頭痛（26%）及QTc間隔延長(zhǎng)（8%）等。在對(duì)NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，較常見的不良反應(yīng)主要有腹瀉、皮疹和高血壓等。但這些不良反應(yīng)通常用藥物或減小劑量即可得到控制。

　　6 討論
　　凡德他尼是一種抑制VEGFR，EGFR和RET酪氨酸激酶活性的新型口服小分子抑制劑，并在臨床試驗(yàn)中證明對(duì)MTC有效。用凡德他尼對(duì)MTC患者進(jìn)行靶向治療有著強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)，即MTC中RET的激活是其主要致病因素，并且在該病的發(fā)病機(jī)制中VEGF和EGF信號(hào)也起著關(guān)鍵作用，特別是晚期MTC患者。對(duì)MTC患者進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，凡德他尼（300mg•d）可明顯延長(zhǎng)患者的PFS和提高ORR等。臨床試驗(yàn)還表明，用凡德他尼治療引起的常見不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、高血壓和QTc間隔延長(zhǎng)等，但MTC患者對(duì)凡德他尼的良好耐受性使其可用該制劑達(dá)數(shù)月或幾年，這對(duì)于病情發(fā)展可能達(dá)數(shù)年的MTC患者的治療顯得尤為重要。對(duì)于在治療過程中凡德他尼引起的不良反應(yīng)，通過適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)處置或減少劑量等減輕或消除。因此，用凡德他尼能夠有效控制和治療MTC。

　　單用凡德他尼（ZEST試驗(yàn)）、ZEPHYR試驗(yàn)、凡德他尼與培美曲塞合用（ZEAT試驗(yàn)）與多西紫杉醇合用（ZODIAC試驗(yàn)）是對(duì)NSCLC患者進(jìn)行的4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，僅有ZODIAC一項(xiàng)試驗(yàn)達(dá)到了延長(zhǎng)PFS的主要目標(biāo)，并且在提高ORR方面，凡德他尼優(yōu)于安慰劑，凡德他尼與多西紫杉醇合用優(yōu)于單用多西紫杉醇，但沒有試驗(yàn)顯示凡德他尼提高OS的優(yōu)勢(shì)。在較小的ZEAL臨床試驗(yàn)中，與單用培美曲塞相比，凡德他尼加培美曲塞延長(zhǎng)了PFS，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于樣本較小所致。

　　在評(píng)價(jià)凡德他尼與厄洛替尼療效的ZEST試驗(yàn)中，盡管凡德他尼在延長(zhǎng)PFS和OS方面與厄洛替尼相似，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未達(dá)到延長(zhǎng)PFS的主要目標(biāo)。由此可見，在多數(shù)試驗(yàn)中觀察到凡德他尼延長(zhǎng)PFS的數(shù)據(jù)不能轉(zhuǎn)化為提高OS的原因不詳，但也不排除病情進(jìn)展后治療的反應(yīng)差異導(dǎo)致不能提高OS。但是，盡管無OS優(yōu)勢(shì)，在ZEAL，DODI-AC和ZEPHYR試驗(yàn)中觀察到凡德他尼延長(zhǎng)患者的PFS與明顯推遲肺癌癥狀加重的時(shí)間有關(guān)。由此提示，減緩疾病進(jìn)展也減緩了癥狀加重，導(dǎo)致緩解效果。另外，在對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌等的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中也未觀察到凡德他尼的明顯抗腫瘤活性。

　　基本對(duì)NSCLC進(jìn)行的4項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，阿斯利康制藥公司于2009年10月底，同時(shí)向歐洲藥品管理局和美國FDA遞交了有關(guān)撤回當(dāng)年6月遞交的凡德他尼100mg與多西紫杉醇合用治療晚期NSCLC的申請(qǐng)。該公司撤回該項(xiàng)申請(qǐng)是基于對(duì)上述臨床數(shù)據(jù)分析證明凡德他尼與化療藥物合用無OS優(yōu)勢(shì)，以及藥品管理機(jī)構(gòu)表明將PFS作為申請(qǐng)新藥的臨床試驗(yàn)主要目標(biāo)還不足以支持批準(zhǔn)該藥。此外，根據(jù)阿斯利康制藥公司提供的消息，該公司已終止了凡德他尼用于治療NSCLC的臨床試驗(yàn)。而用凡德他尼對(duì)前列腺癌（NCT00659438）、對(duì)去勢(shì)難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌（NCT00659438）、與伊馬替你和羚基脲合用對(duì)復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤（NCT00613054）、與FOLFIRI方案合用對(duì)結(jié)直腸癌（NCT00454116）等進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已完成，而對(duì)復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤（NCT00995007）、膽管癌（NCT00753675）、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿道腫瘤（NCT01191892）等Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在招募受試者。以上臨床試驗(yàn)的結(jié)果將能更好地確定凡德他尼的適當(dāng)治療方案、評(píng)價(jià)的最佳人群和長(zhǎng)期使用凡德他尼的安全性等。 （來源：中國新藥雜志2012年第21卷第17期 P1959—P1963。《治療甲狀腺髓樣癌新藥凡德他尼》作者：祝業(yè)，龍旭梅，張建平，杜海洲　解放軍醫(yī)學(xué)圖書館，北京100039）

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