“過(guò)去的5年中，抗腫瘤疫苗領(lǐng)域沒(méi)有取得任何進(jìn)展，幾乎所有的抗腫瘤疫苗都沒(méi)有展現(xiàn)出臨床意義上的優(yōu)勢(shì)，但也不能說(shuō)明這些抗腫瘤疫苗一無(wú)是處。現(xiàn)在，臨床研究人員和臨床試驗(yàn)的發(fā)起者正滿(mǎn)懷希望地朝著抗腫瘤疫苗研發(fā)的未來(lái)邁進(jìn)。”
　　
    在人們對(duì)首只治療性癌癥疫苗即將在美國(guó)或歐盟獲得批準(zhǔn)而充滿(mǎn)期望之際，美國(guó)Dan Jones對(duì)治療性抗腫瘤疫苗研發(fā)過(guò)程中所面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行了冷靜的分析。
     2005年，全球?qū)χ委熜钥鼓[瘤疫苗寄予非常高的期望，當(dāng)時(shí)，至少有10只抗腫瘤疫苗處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，這些疫苗在設(shè)計(jì)時(shí)就以與腫瘤相關(guān)的抗原為靶標(biāo)，從而獲得有活性的、特異性的免疫療法。但是5年過(guò)去了，這些疫苗中的絕大部分以完全失敗告終，且至今尚沒(méi)有一只疫苗獲得美國(guó)FDA或EMEA的批準(zhǔn)。
　　
面對(duì)重重挑戰(zhàn)　　
    “抗腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)結(jié)果讓人大失所望，尤其是過(guò)去5年中完成的Ⅱ至Ⅲ期臨床試驗(yàn)。”美國(guó)邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教授Eli Gilboa如是說(shuō)。美國(guó)國(guó)立癌癥研究所外科部主管Steven Rosenberg對(duì)上述說(shuō)法表示認(rèn)同，他說(shuō)：“過(guò)去的5年中，抗腫瘤疫苗領(lǐng)域幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展，幾乎所有的抗腫瘤疫苗都沒(méi)有展現(xiàn)出臨床意義上的優(yōu)勢(shì)，但是也不能說(shuō)明這些腫瘤疫苗一點(diǎn)用處也沒(méi)有。”
    Dendreon公司的PROVENGE（sipuleucel-T）是一只仍處于研發(fā)階段的抗腫瘤疫苗，2007年在這只疫苗獲得FDA細(xì)胞、組織和基因療法顧問(wèn)委員會(huì)積極的投票之后，業(yè)界普遍認(rèn)為，這只疫苗將獲得批準(zhǔn)。但是，在一份完整的答復(fù)信中，F(xiàn)DA要求Dendreon提供額外的臨床有效性數(shù)據(jù)以及一些更詳細(xì)的信息。
    Dendreon最近完成了Provenge關(guān)鍵性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMPACT（前列腺癌的免疫療法）的所有數(shù)據(jù)的分析，這一臨床數(shù)據(jù)解答了FDA提出的問(wèn)題。Dendreon公司的首席科學(xué)家David Urdal說(shuō)：“我們已經(jīng)獲得了足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支撐我們的有效性說(shuō)明。”今年4月，在美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)年會(huì)上，Dendreon提交的數(shù)據(jù)顯示：Provenge組的中位生存周期為25.8個(gè)月，比空白對(duì)照組21.7個(gè)月的中位生存周期，延長(zhǎng)了4.1個(gè)月，從而達(dá)到了主要的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，3年生存期的改善率達(dá)到了38%。這些數(shù)據(jù)將整合到Dendreon公司即將在今年4季度向FDA提交的修改后的生物藥申請(qǐng)資料中。
    Provenge的經(jīng)歷向人們展示了抗腫瘤疫苗研發(fā)所面臨的重重挑戰(zhàn)。Dendreon公司承認(rèn)，在研發(fā)初期階段就對(duì)Provenge進(jìn)行一項(xiàng)詳細(xì)的效能評(píng)價(jià)非常重要，并且這項(xiàng)測(cè)試在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中同樣必須開(kāi)展。該公司同時(shí)也與FDA進(jìn)行了交流，了解注冊(cè)的需求。
    “我們與FDA專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)細(xì)胞和基因治療的部門(mén)開(kāi)展合作，通過(guò)監(jiān)管者的角度來(lái)看待這個(gè)項(xiàng)目，從而發(fā)現(xiàn)需要研究的發(fā)起者最為關(guān)注的重要問(wèn)題，以確保產(chǎn)品的安全性和重現(xiàn)性。”Urdal說(shuō)：“從這方面來(lái)看，在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段開(kāi)展的鑒定工作非常重要，因此，我們與產(chǎn)品的監(jiān)管者開(kāi)展了緊密合作，與他們一起把項(xiàng)目向前推進(jìn)，最終能獲得有用的臨床數(shù)據(jù)，這種數(shù)據(jù)能支撐該產(chǎn)品對(duì)總的生存周期產(chǎn)生影響。”

與監(jiān)管者溝通很重要　　
    與監(jiān)管者之間的討論最近也使得英國(guó)基因療法公司牛津生物醫(yī)療（Oxford BioMedica）開(kāi)始著手開(kāi)展TroVax的臨床試驗(yàn)。去年，該公司開(kāi)展的腎細(xì)胞癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)被稱(chēng)之為T(mén)RIST（TroVax的腎免疫療法的生存周期）的臨床試驗(yàn)被數(shù)據(jù)和安全性監(jiān)管委員會(huì)明令終止，主要是由于初期的分析顯示這一臨床試驗(yàn)將不可能達(dá)到主要的終點(diǎn)。雖然參加此項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者被繼續(xù)觀察，但是沒(méi)有發(fā)現(xiàn)更進(jìn)一步的疫苗應(yīng)答。在FDA對(duì)此項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧后，發(fā)現(xiàn)接受TroVax治療的腎細(xì)胞癌患者中確實(shí)有一部分患者在生存周期上具有優(yōu)勢(shì)。目前，Oxford Biomedica已經(jīng)獲得提交轉(zhuǎn)移性直腸癌Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案的通知。
    對(duì)監(jiān)管者來(lái)說(shuō)，所面臨的一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)是抗腫瘤疫苗是一種具有多種作用機(jī)制、不同排列的治療方法。這種多樣性導(dǎo)致的后果是，沒(méi)有一種標(biāo)準(zhǔn)的方法來(lái)對(duì)這種新的治療方法進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià)，尤其是基于人體細(xì)胞的治療方法。“具有人體特征的產(chǎn)品將會(huì)被具有免疫活性的動(dòng)物所拒絕，因此評(píng)價(jià)非常困難，也不可能獲得可以開(kāi)展臨床前的藥學(xué)和毒理學(xué)測(cè)試的相關(guān)動(dòng)物模型。”EMEA細(xì)胞產(chǎn)品工作小組成員、德國(guó)血清與疫苗管理局（Paul-Ehrlich-Institut）的Thomas Hinz如是說(shuō)。
      因此，通過(guò)一切可能的途徑對(duì)疫苗的效果和毒性進(jìn)行測(cè)試非常重要，只有這樣才能滿(mǎn)足監(jiān)管者的要求，才能開(kāi)展Ⅰ期臨床試驗(yàn)。為了幫助研究機(jī)構(gòu)解決這些難題，EMEA和FDA已經(jīng)發(fā)布了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的指導(dǎo)原則。Hinz說(shuō)：“研究發(fā)起者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持接觸非常重要，尤其是在研究初期，只有這樣我們才能共同找到解決問(wèn)題的辦法。”
　　
制定合理的臨床試驗(yàn)方案　　
    抗腫瘤疫苗的最大耐受劑量選擇也非常困難，尤其是與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物相比較的時(shí)候。例如，在抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物或細(xì)胞毒藥物的研發(fā)過(guò)程中，通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)就能確定這些藥物最大的耐受劑量，從而能獲得Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的推薦劑量。但是抗腫瘤疫苗毒性并不大，因此，通常只能借鑒患者的免疫應(yīng)答來(lái)確定最佳劑量。德國(guó)血清與疫苗管理局的Martina Schüssler-Lenz先生如是說(shuō)。
     這種免疫應(yīng)答經(jīng)常會(huì)被混淆，因?yàn)榻邮芤呙缰委煹幕颊咴诖酥�前已�?jīng)接受過(guò)其他抗腫瘤藥物的治療。這些藥物會(huì)給免疫系統(tǒng)造成傷害，從而難以確定被抗腫瘤疫苗誘發(fā)的免疫應(yīng)答。“研究公司經(jīng)常沒(méi)有把握對(duì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的免疫應(yīng)答進(jìn)行界定，從而也不能確定后期試驗(yàn)階段中的最佳劑量。”Schüssler-Lenz說(shuō)。這通常會(huì)為疫苗的研發(fā)帶來(lái)連鎖效應(yīng)。
     從Ⅱ期臨床試驗(yàn)向Ⅲ期臨床試驗(yàn)過(guò)渡同樣取決于產(chǎn)品的特性，特別是與療效相關(guān)的特性。“如果沒(méi)有獲得足夠的產(chǎn)品有效數(shù)據(jù)就去開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)會(huì)冒很大的風(fēng)險(xiǎn)。”Schüssler-Lenz說(shuō)。而且，Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)也是監(jiān)管者面臨的又一項(xiàng)挑戰(zhàn)。“我們經(jīng)常確定新的Ⅲ期臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，但是這些試驗(yàn)終點(diǎn)也沒(méi)有經(jīng)過(guò)證實(shí)，或者在改善和延長(zhǎng)患者生命方面也沒(méi)有意義。”
    除了制定合適的臨床試驗(yàn)方案之外，提高抗腫瘤疫苗成功的一個(gè)關(guān)鍵性策略是與被腫瘤激活的免疫抑制系統(tǒng)作斗爭(zhēng)。美國(guó)馬里蘭州約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤和皮膚科教授Lieping Chen認(rèn)為：“了解和處理這些調(diào)控機(jī)制對(duì)腫瘤免疫治療來(lái)說(shuō)非常重要。”這意味著抗腫瘤疫苗將從免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)策略中獲益，這種策略主要是解除免疫抑制。“實(shí)施上，一種合理的、結(jié)合腫瘤免疫療法的抗腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)方案，正在成為一個(gè)越來(lái)越重要的方向。”
    上述的免疫調(diào)節(jié)策略既包括了非特異性的免疫治療方法還包括了能激活免疫系統(tǒng)的抗體。例如，白細(xì)胞介素2是一種普通的T細(xì)胞激活因子，已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療腫瘤。Rosenberg表示，白細(xì)胞介素2能使黑色素瘤和腎癌患者中15%的患者腫瘤縮小。
    Ipilimumab與抗腫瘤疫苗MDX-1379聯(lián)合使用正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，Ipilimumab是Medarex和百時(shí)美施貴寶公司合作開(kāi)發(fā)的一只免疫系統(tǒng)激活抗體，為細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA4）特定的抗體。“利用CTLA4抗體的理由是，這種抗體被認(rèn)為能阻斷對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響的抑制系統(tǒng)，”Chen還補(bǔ)充說(shuō)，其他能調(diào)控免疫抑制系統(tǒng)或免疫應(yīng)答檢查點(diǎn)的抗體也正在研究中。
    無(wú)論采取哪種研究方法，臨床研究人員和臨床試驗(yàn)的發(fā)起者正在朝著抗腫瘤疫苗研發(fā)過(guò)程的未來(lái)邁進(jìn)，Gilboa提出了如下建議：研發(fā)者需要找到最好的接種抗原，找到最好的接種途徑，對(duì)用藥時(shí)間和劑量進(jìn)行優(yōu)化，“如果你僅僅顧及其中的某一個(gè)方面，臨床試驗(yàn)將走向失敗”。

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