替莫唑胺聯(lián)合干擾素治療手術(shù)放療后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效觀察

來源：新特藥房藥訊作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2009/6/11 14:16:00

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種極具侵襲性的腫瘤，傳統(tǒng)治療方法為腫瘤手術(shù)切除加放射治療。盡管隨著顯微神經(jīng)外科手術(shù)技能的提高，原發(fā)腫瘤的切除更加徹底，但患者術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然極高，而且復(fù)發(fā)時間短(一般在8個月之內(nèi))，自診斷后平均存活時間為9～I(xiàn)2個月，病情嚴(yán)重者平均存活時間僅為3~6個月。替莫唑胺(TMZ)是新型咪唑并四嗪類抗腫瘤藥，盡管近年國內(nèi)外大量研究表明替莫唑胺對惡性星形細(xì)胞瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療效較為確切，但是單獨使用替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的總體療效仍有待提高。針對惡性腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)合理的聯(lián)合用藥，將有利于進(jìn)一步提高替莫唑胺治療惡性腦內(nèi)腫瘤的療效。我們對聯(lián)合IFN-αlb治療手術(shù)放療后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的有效性和安全性作了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 我院2003年2月至2006年1月共收治原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤16例，其中男 6例，女l0例，年齡29～67(42±9.5)歲。均經(jīng)病理檢查確診，入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)病理證實為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；(2)原發(fā)腫瘤切除并放療后1個月內(nèi)；(3)年齡18～70歲；(4)血常規(guī)檢查基本正常；(5)無心、肺、肝、腎等臟器嚴(yán)重疾病或惡液質(zhì)，無活動期感染性疾��；(6)無亞硝脲類烷化劑過敏史。

1.2 治療方法 于放療結(jié)束后立即開始化療。替莫唑胺(蒂清)給藥方案：每28d連續(xù)給藥5d為1個療程，共3～6個療程；第1個療程劑量為150rag／(rn2·d)，第2個療程及以后劑量為200mg／(rn2·d)，均空腹口服。IFN-αlb(北京三元基因工程有限公司產(chǎn)品)給藥方案500萬U肌注，每周1次，療程時間同替莫唑胺。

1.3 觀察指標(biāo) 化療開始前1周、結(jié)束后1周分別予增強(qiáng)CT檢查，對比檢測殘余腫瘤體積。腫瘤體積=A×B×C／2(A、B分別代表腫瘤在CT上最大層面的長徑和短徑，C代表CT上的腫瘤層數(shù))，根據(jù)腫瘤體積評價療效：(1)緩解，腫瘤體積縮小率>20％；(2)穩(wěn)定，腫瘤體積縮小率<20％、無變化或腫瘤體積增大<20％；(3)進(jìn)展，腫瘤體積增大>20％。其中緩解及穩(wěn)定均計為有效�；熐昂蠓謩e行全腦脊液MRI檢查，以判斷是否存在腦脊液播散引起轉(zhuǎn)移性腫瘤。治療過程中觀察患者服藥后的臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)，并進(jìn)行血象及肝腎功能檢測，以判斷藥物的安全性。療程結(jié)束后隨訪20個月或截至患者死亡，記錄病例的存活期，計算1年存活率。

1.4 結(jié)果 療程結(jié)束后10例患者腫瘤體積縮小或本穩(wěn)定，治療有效率達(dá)62.5％；6例腫瘤體積增>20％，其中3例患者因腫瘤累及丘腦或腦干等深部結(jié)構(gòu)，手術(shù)切除難度大，術(shù)后腫瘤殘留較多。l6例患者均未發(fā)現(xiàn)腦脊液播散轉(zhuǎn)移性病灶。多數(shù)患者用藥過程中出現(xiàn)可以耐受的惡心、嘔吐和乏力，偶爾出現(xiàn)低熱，必要時予以鹽酸恩丹西酮對癥處理，均可以緩解。3例患者出現(xiàn)白細(xì)胞輕度下降，予鹽酸小檗胺片治療后血象恢復(fù)正常。1例出現(xiàn)一過性輕度肝酶升高，予護(hù)肝治療后恢復(fù)正常。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎功能損害，無1例難以耐受毒副反應(yīng)而中斷治療。隨訪結(jié)果示本組患者生存時間為4～19個月，其中4例患者于觀察結(jié)束時仍存活，1年存活率為56.3％(9／16)。

2 討論

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤之一，發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤的10.2％，僅次于星形細(xì)胞瘤。傳統(tǒng)治療主要包括腫瘤切除和放射治療。但由于腫瘤侵襲性極強(qiáng)，手術(shù)切除基本上不可能徹底，術(shù)后復(fù)發(fā)率極高，而且復(fù)發(fā)時間較短，如果腫瘤位于腦表面或突入腦室，腫瘤細(xì)胞還可以發(fā)生腦脊液播散導(dǎo)致預(yù)后極差。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤傳統(tǒng)化療藥物(如環(huán)已亞硝脲、卡氮芥、長春新堿、甲基芐肼等)療效不甚確切，而且容易引起嚴(yán)重的肝腎毒性和骨髓抑制，大劑量使用甚至?xí)＜吧Ａ硗�，化療藥物多為針劑，主要�?jīng)靜脈或動脈給藥，長期用藥不方便。因此近年來傳統(tǒng)化療的臨床應(yīng)用正在逐漸減少。

新型口服藥替莫唑胺在動物實驗和臨床研究中均取得了巨大的成功，為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療提供了新方案。替莫唑胺作為一種烷化劑口服后可被完全吸收，生物利用度高，組織分布好，并且可以透過血腦屏障，故治療腫瘤的效果較好。盡管其也可產(chǎn)生劑量相關(guān)的骨髓毒性，但毒性較小，無蓄積的骨髓毒性，骨髓抑制一般為可逆性，因此也允許連續(xù)治療和增加療程。Stupp等報道的多中心、大樣本Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明替莫唑胺聯(lián)合放療能顯著提高GBM患者的中位生存期和2年存活率。

替莫唑胺的化療作用主要源于其對DNA的烷基化作用。鳥嘌呤的O6和N7位發(fā)生烷基化可引發(fā)DNA復(fù)制過程中子鏈DNA缺口形成并隨細(xì)胞分裂而逐漸積累最終阻礙復(fù)制啟動，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G2-M期，促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。目前，盡管替莫唑胺是治療腦膠質(zhì)瘤的最有效的細(xì)胞毒藥物之一，但單獨使用的總體反應(yīng)率仍然較低。Natsume等的研究顯示，約70％的膠質(zhì)瘤細(xì)胞表達(dá)甲基化鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)，MGMT通過逆轉(zhuǎn)鳥嘌呤的O6和N7位甲基化從而使烷化劑失效。而Hegi等對MGMT沉默與替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤療效的關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，MGMT促進(jìn)子甲基化是替莫唑胺治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者有效的前提。

IFN是最早被認(rèn)識的具有抗腫瘤活性的人體蛋白質(zhì)，屬于細(xì)胞因子家族，依其來源和結(jié)構(gòu)不同分為α、β、γ三型，其中I型IFN(包括IFN-α、β)已經(jīng)被證實可以作為烷化劑的增敏劑增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。其抗腫瘤的作用機(jī)制主要為：(1)通過提高NK細(xì)胞活性和抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒作用以及增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表面MHC和TAA的表達(dá)從而增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤的免疫反應(yīng)；(2)直接的抗細(xì)胞增值作用和抗血管生成作用；(3)作為放、化療增敏劑。Natsume及 Hermission等指出，p53基因能有效抑制MGMT基因啟動子活性，對p53基因的上調(diào)可能是IFN使對替莫唑胺具有抗性的膠質(zhì)瘤細(xì)胞恢復(fù)敏感性的重要機(jī)制。Sanjiv等的研究表明，替莫唑胺與IFN不僅呈現(xiàn)出良好的協(xié)同作用以抑制腫瘤腦內(nèi)轉(zhuǎn)移，而且兩者的藥代動力學(xué)沒有相互影響。

本研究結(jié)果顯示，替莫唑胺與IFN-α1b聯(lián)合化療對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療有效率達(dá)62.5％，1年存活率為56.3％，其中4人生存期最長超過20個月，而且所有患者均未發(fā)現(xiàn)腦脊液播散轉(zhuǎn)移性病灶，表現(xiàn)出一定的協(xié)同作用。此外，替莫唑胺和IFN聯(lián)用亦具有較好的安全性，副作用相對其他藥物組合小，易于耐受，雖然治療過程中出現(xiàn)輕度的惡心、嘔吐、乏力和低熱，但予對癥處理后均得到緩解，而且療程結(jié)束后亦未出現(xiàn)嚴(yán)重肝、腎功能損害。Newlands等的I期臨床試驗證實了替莫唑胺的骨髓毒性反應(yīng)呈劑量依賴型。Sanjiv等對替莫唑胺和IFN-α聯(lián)合化療的I期臨床研究表明替莫唑胺呈劑量依賴型線性藥代動力學(xué)，IFN-α的合用對其特性沒有改變。對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，IFN的應(yīng)用可以下調(diào)高表達(dá)的MGMT增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞對替莫唑胺的敏感性，能在一定程度上改善替莫唑胺的長期、大量使用，從而減輕副作用。

綜上所述，本研究初步證實替莫唑胺與IFN-α1b聯(lián)合化療能有效地延緩膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，并且安全性和耐受性較好，但其確切療效仍有待于多中心、大樣本的前瞻性臨床實驗的進(jìn)一步證實。

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