進一步改善淋巴瘤患者生存狀況的策略與思考

來源：中國醫學論壇報作者：北京大學臨床腫瘤學院北京腫瘤醫院淋巴腫瘤內科朱軍瀏覽：發布時間：2007/5/25 10:11:00

2007年4月20-22日,以“維護生命、改善生存的最佳策略”為主題的羅氏淋巴瘤全球專家論壇在葡萄牙里斯本召開。各國與會專家主要回顧了B細胞淋巴瘤的診斷和治療進展,并就目前臨床工作中存在的問題進行了探討。現就論壇主要內容作一簡要介紹。

    一、B細胞惰性淋巴瘤的治療

     抗CD₂₀單抗利妥昔單抗(美羅華,R)的問世顯著改善了B細胞惰性淋巴瘤患者的生存狀況。
     1. 濾泡性淋巴瘤(FL)的治療

     目前已發表4項以美羅華聯合化療一線治療FL的Ⅲ期臨床試驗數據(表1)。這些臨床試驗充分肯定了美羅華聯合化療一線治療FL的療效和地位,使之成為FL的首選一線治療方案。

     FL復發常見,自然病程 8~10年,如何維持FL處于緩解狀態及延長緩解持續時間是主要治療目標之一。鑒于美羅華單藥對FL有效、毒副作用相對較少,愈來愈多的臨床試驗支持對緩解后FL患者進行美羅華維持治療。

     ECOG 1496臨床試驗對R+CVP一線治療后的FL患者進行美羅華維持治療2年。結果顯示,維持治療組和觀察組的預期4年無進展生存(PFS)率分別為56%和33%,4年總生存(OS)率分別為88%和72%,無嚴重毒副反應。EORTC 20981試驗結果顯示,美羅華維持治療可顯著延長PFS時間,中位PFS時間超過3年,死亡危險降低約50%,兩組3年生存率分別為85%和77%。這兩個結果初步肯定了FL患者獲得完全緩解(CR)后繼續美羅華維持治療的必要性和有效性,有望改善患者的生活質量,延遲或避免復發,減少后續治療次數。

     EORTC 20981和GLSG兩項研究分別比較了R+CHOP與CHOP、R+FCM及FCM對復發或難治性FL的療效。結果顯示,R+CHOP較CHOP可顯著延長中位PFS時間,兩組分別為33.1和20.2個月。R+FCM亦可顯著改善復發難治性FL的PFS率和OS率。即使曾經接受過美羅華治療復發的患者,再次應用美羅華依然能夠獲得較滿意的療效。美羅華聯合化療誘導治療和美羅華維持治療正逐漸成為復發或難治性FL的標準治療方案。

     2. 慢性淋巴細胞白血病(CLL)的治療

     氟達拉濱(F)可改善CLL的療效,與烷化劑聯合化療可提高其療效,但OS率未獲顯著改善。由于B-CLL細胞多數低表達CD₂₀,并可能選擇性丟失部分CD₂₀抗原,因此標準劑量美羅華單藥治療CLL反應率低。CALGB研究表明,美羅華聯合FC或FCM方案療效顯著。美國MD.Anderson癌癥中心采用R+FC方案治療300例CLL患者,CR達72%,預期中位生存時間超過7年,多數患者檢測微小殘留病灶(MRD)為陰性。該研究發現,影響CLL患者預后的主要因素為患者年齡及治療前尿β₂微球蛋白(β₂-MG)水平,70歲以上患者的生存未獲改善,這與臨床分期無關。目前正試用阿倫單抗(alemtuzumab)與R+FC聯合(即R+FCA)治療年齡<70歲、β₂-MG水平高于正常上限2倍的CLL患者。美羅華單藥治療或與苯丁酸氮芥聯合可用于對較強化療無法耐受的高齡患者,其療效尚需前瞻性臨床試驗驗證。

     復發或難治性CLL患者接受原治療方案的總有效率為30%~40%,加入美羅華可進一步提高療效。研究結果顯示,R+FC 治療復發或難治性CLL的總有效率(ORR)達73%,中位至腫瘤進展時間(TTP)為28個月,OS時間為42個月。

     美羅華與其他單抗(美羅華+貝伐單抗或lumiliximab或阿倫單抗)聯合、美羅華+lumiliximab+FC、R+FCA、美羅華+噴司他丁±苯丁酸氮芥及抗HLA-DR(Hu1D10)單抗等新治療方案正在研究中。對于復發進展、病變主要在淋巴結區的患者,阿倫單抗+F已被證實有效。

     鑒于可供選擇的治療方案較多以及對CLL分子預后指標了解的增加,如何個體化選擇合適的治療方案已成為臨床工作的一項重要內容。臨床醫師應根據患者的體能狀況、預后危險因素和疾病分期等綜合考慮。

    二、B細胞侵襲性淋巴瘤的治療

     1. 彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的治療

     近年來DLBCL的治療已經取得了顯著進步。GELA-LNH 98.5研究確定了8周期美羅華聯合CHOP化療(R+CHOP)作為老年DLBCL患者(>60歲)的標準一線治療。該研究中位隨訪5年,結果顯示,8周期R+CHOP較單純CHOP治療的無事件生存(EFS)和OS均獲顯著改善,兩組的EFS時間分別為3.8和1.1年。RICOVER-60研究比較了8周期美羅華+6周期CHOP-14(R+CHOP-14)與單純6周期CHOP-14的療效,隨訪3年的結果顯示,R+CHOP-14較CHOP-14的EFS率和OS均有顯著提高,兩組EFS率分別為66%和47%,OS率分別為78%和68%,提示加入8周期美羅華可使劑量密度加強的化療方案從8周期減為6周期,而療效并未降低。對年齡<60歲的年輕患者,MInT研究表明,低、中危DLBCL患者接受R+CHOP方案較單純CHOP方案OS率更高,分別為93%和84%。RICOVER-60將繼續隨訪以進一步明確老年患者8周期美羅華應聯合6周還是8周期化療。GELA研究將繼續比較8周期R+CHOP-14和R+CHOP-21,以明確老年患者劑量密度加強方案是否優于現行的標準方案。美羅華聯合化療患者獲益明確,因此有必要對劑量加強方案如ACVBP(DNR/CTX/VCR/BLM/PDN)聯合美羅華進行更深入的研究。

     美羅華維持治療DLBCL的結果尚未明確。ECOG 4494Ⅲ期臨床研究結果顯示, R+CHOP誘導治療后以美羅華維持治療DLBCL患者并未明顯獲益,但該研究未采用標準8周期美羅華+6~8周期CHOP方案,CR和部分緩解(PR)患者也包括在內,因此可能影響結果評價。美羅華維持治療侵襲性淋巴瘤還存在一系列問題:美羅華維持治療的確切療效是什么?一線方案將如何影響維持治療的療效?以美羅華為基礎的一線方案治療達CR后繼續接受美羅華維持治療結果如何?美羅華維持治療的最優化方案是什么?2006年8月啟動的NHL-13 Ⅲ期臨床研究正是為了闡明上述問題而進行的,目前已有74例患者進入研究,計劃2008年結束。

     盡管DLBCL的EFS和OS已獲很大改善,但仍有30%~40%的患者在確診后2~4年內復發。復發患者多采用無交叉耐藥的挽救方案,如DHAP、ESHAP、ICE、mini-BEAM。近期兩項研究結果顯示,R+DHAP或R+ICE作為挽救方案治療復發難治的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)可使總有效率和CR分別提高到62%和53%,顯著優于單純DHAP和ICE方案。目前大多數復發的DLBCL患者已接受美羅華治療,但仍有必要進行前瞻性研究以確定這類患者的最佳治療策略。歐洲CORAL試驗正在隨機研究R+ICE和R+DHAP的療效。

     對挽救方案有效且臨床一般狀況較好的患者可接受大劑量化療+自體干細胞移植(HDC+ASCT),敏感患者仍有50%的治愈機會,不適宜HDC+ASCT的患者可接受姑息性挽救治療或參加臨床研究,但對加入美羅華后的HDC+ASCT方案有待進行重新評價。

     2. 其他B細胞侵襲性淋巴瘤的治療

     非DLBCL侵襲性B細胞淋巴瘤也嘗試用美羅華治療。套細胞淋巴瘤(MCL)常規化療難以治愈,預后不良,中位生存時間<3年。多項研究顯示,一線采用美羅華聯合化療優于單純化療,可顯著延長復發難治患者的緩解持續時間(P=0.049),并顯著增加超過2年的持續緩解率(45%對9%),因此緩解后可選擇美羅華維持治療。2007年版美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)淋巴瘤指南推薦美羅華聯合化療作為MCL的一線和挽救治療方案。

     R+EPOCH一線治療Burkitt 淋巴瘤和原發縱隔大B細胞淋巴瘤,R+大劑量甲氨蝶呤(MTX)治療原發中樞神經系統淋巴瘤,R+CHOP+鞘內注射MTX+預防性陰囊放療治療Ⅰ/Ⅱ期原發睪丸淋巴瘤均顯示了良好的療效。

    三、關于藥物經濟學的探討

     歐美等國的臨床醫師不但要診治患者,還要具備與醫院和其他保險基金會協商的技巧,以保證患者能夠接受現有的最佳療法。英國、澳大利亞、加拿大等國設有專門機構,負責評價臨床和藥物經濟學數據,以便為政府提供不同適應證的不同治療措施。盡管有些措施常在被批準使用后數月甚至數年才獲認可,并得到醫療保險資助,但這卻是保證大多數患者能夠接受現有最佳治療的必要步驟,因此這種衛生調控體系越來越受到醫師歡迎。就我國現有的經濟狀況和現今的醫療體制、醫療環境而言,臨床醫師也應對衛生經濟學有所了解,以便在實際工作中能夠更客觀地對待治療效果和費用,以現有的資源為患者提供“療”有所值的服務,讓患者最大程度地獲益。

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