導(dǎo)讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關(guān)。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應(yīng)外界氣候、環(huán)境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調(diào)、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預(yù)防感冒，保持鼻及咽喉衛(wèi)生，避免病毒感染等是預(yù)防鼻咽癌的最佳手段。多數(shù)鼻咽癌為低分化癌，對(duì)放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

晚期鼻咽癌化療的研究進(jìn)展
黃慧強(qiáng) 蔡清清   第三屆全國(guó)腫瘤大會(huì)                                      
 
鼻咽癌( NPC )我國(guó)南方地區(qū)常見(jiàn)的特殊類型頭頸部癌，絕大部份為低分化或未分化型鱗癌，惡性度較高，生長(zhǎng)快，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此，除公認(rèn)的局部放射治療外，近年，NPC化療亦有長(zhǎng)足的進(jìn)展，在其綜合治療中起到重要作用。
1、復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌的聯(lián)合化療效果
與其它頭頸部鱗癌相似，NPC標(biāo)準(zhǔn)化療方案為DDP+5-Fu，或DDP+5-Fu/CF[1]。大量Ⅱ期臨床研究表明，目前含DDP方案療效較非DDP方案好。
鼻咽癌化療效果與其它頭頸鱗癌相似或更加敏感，因此，目前頭頸部鱗癌療有效的方案，如DDP+5-Fu+Paclitaxel, DDP+5-Fu/CF+Docetaxel（TPFL）等方案，特別是后者值得在NPC上作進(jìn)一步臨床研究。根據(jù)（Dana-Farber 癌癥研究所 ）Colevas等報(bào)道，該方案治療頭頸鱗癌有效率高達(dá)93％～100％，CR率61～63％，3年DFS高達(dá)78％。標(biāo)準(zhǔn)方案化療無(wú)效的患者，一般其它化療方案效果不佳，生存期短，預(yù)后差，近年一些報(bào)道認(rèn)為，含有Paclitaxel+ Gemcitabine、Carboplatin+Paclitaxel+ Gemcitabine的方案對(duì)化療后復(fù)發(fā)的患者仍有一定的療效，值得進(jìn)一步探討。
2、誘導(dǎo)化療在中晚期鼻咽癌治療中的作用
誘導(dǎo)化療即新輔助化療，是指放射治療前使用的化療，其優(yōu)點(diǎn)：（1）未受放射治療影響，腫瘤血供良好，藥物易于到達(dá)腫瘤部位；（2）可降低腫瘤負(fù)荷，改善血供，提高放射敏感性；（3）患者身體狀況較好，易于耐受正規(guī)強(qiáng)烈化療；（4）有利于消滅亞臨床，病灶提高生存率。
現(xiàn)有資料表明，誘導(dǎo)化療可使NPC腫塊明顯縮小，控制癥狀體征，提高放療后局部控制率。但目前對(duì)其遠(yuǎn)期生存影響的報(bào)道結(jié)果不一，部分報(bào)道誘導(dǎo)化療可提高局部晚期NPC無(wú)進(jìn)展生存期、無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總的生存期（表2）。就化療而言，方案必須正規(guī)，一般為3個(gè)療程，爭(zhēng)取臨床完全緩解（CR），如果是病理學(xué)完全緩解（CRp）,療效更佳。誘導(dǎo)化療亦增加了放射的毒副反應(yīng)，但一般不會(huì)影響放射的實(shí)施。即使是臨床獲得CR者，放射的劑量和范圍不宜降低。目前，我院建議NPC的誘導(dǎo)化療的適應(yīng)癥為①NPC導(dǎo)致局部癥狀嚴(yán)重者；②T3、T4患者；③頸部較大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；④各種原因造成不能及時(shí)放療時(shí)。
3.同期化、放療治療NPC的作用
同期化、放療是目前治療局部晚期實(shí)體瘤常用的綜合治療模式。其優(yōu)點(diǎn)：①更有利于化療對(duì)乏氧細(xì)胞增敏。②有利于放療后DNA損傷修復(fù)的抑制。③誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和消除腫瘤細(xì)胞放療抗拒性等方面產(chǎn)生協(xié)同作用，提高腫瘤的殺傷作用，同時(shí)亦有助于消滅遠(yuǎn)處的亞臨床轉(zhuǎn)移灶。頭頸癌的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明，與單用放射治療相比較，同時(shí)放化療可以提高局部晚期頭頸癌的局部控制率，而且還可以提高遠(yuǎn)期生存率。Meta分析結(jié)果表明，單藥與放療同時(shí)應(yīng)用可平均提高8%的5年生存率，聯(lián)合化療則可以提高約20%的5年生存率。2004年ASCO會(huì)議上，J.Bourhis,C等在以前Meta分析的基礎(chǔ)上，加上最新的24個(gè)臨床試驗(yàn)，共入組87個(gè)臨床試驗(yàn)，超過(guò)16，000個(gè)病人，同樣得出了類似的結(jié)果[7]。German ARO 95-06多中心臨床試驗(yàn)將384例頭頸癌患者隨機(jī)分為加速超分割放化療組（C-HART組），單純加速超分割放療組（HART組）。C-HART組：MMC 10mg/m2  d5，35，5 –Fu 600mg/m2 civ 120hrs d1-5 ,腫瘤侵犯野接受70.6Gy的放射劑量。HART組：腫瘤侵犯野接受77.6Gy的放射劑量，低危或高危轉(zhuǎn)移潛能的淋巴引流區(qū)分別接受60Gy或50Gy的放射劑量。中位隨訪60月（5年），結(jié)果，C-HART組、HART組的5年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）分別為29.3%和26.6%（P=0.009），總的5年生存率（OS）分別為28.6%和23.7%（P=0.02），而治療相關(guān)的急慢性毒副反應(yīng)無(wú)顯著差異。其結(jié)果證實(shí)了C-HART治療局部晚期頭頸癌比HART更有效[8]，該臨床研究結(jié)果值得NPC的借鑒。目前常用的化療藥物有：DDP、Carboplatin、5-FU、BLM、Hu、MMC和IFO等。較新的化療藥物有：Gemcitabine、Paclitaxel和Docetaxel等。聯(lián)合化療主要以DDP+5-FU/或CF方案，或含有DDP的其他方案。目前多數(shù)認(rèn)為聯(lián)合化療的放療增敏作用較單一藥物好，但毒性反應(yīng)（口腔炎和骨髓抑制等）亦較嚴(yán)重，常需降低放化療的劑量或改變放療計(jì)劃，從而影響治療效果的進(jìn)一步提高。此外，大量臨床觀察表明，放化療同時(shí)進(jìn)行未明顯提高頭頸癌手術(shù)的并發(fā)癥。因此，放化療同時(shí)進(jìn)行是頭頸癌(包括NPC)的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。
近年，亦有采用本方法治療鼻咽癌的報(bào)告。由美國(guó)SWOG. ECOG 和RTOG組成的協(xié)作組（Intergroup 0099），以前瞻性隨機(jī)對(duì)照的研究方法，比較了同期放化療加輔助化療與單用放療的療效差別。共收治147例NPC，聯(lián)合治療組（A組）78例，單用放療組（B組）69例。A組：在放療的第1、22、43天加用DDP100mg/m2,放療后再加輔助化療3療程：DDP80mg/m2  d1  5 –Fu 1000mg/m2 d1-4 每4周重復(fù)。至少隨訪60月（5年），結(jié)果，A、B組的5年無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）分別為58%和29%（P<0.001），總的5年生存率（OS）分別為67%和37%（P=0.0017）。該研究是目前報(bào)道的NPC治療的最大宗病例、觀察時(shí)間最長(zhǎng)的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[9]，其結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了放化療同期進(jìn)行在中晚期NPC治療中的價(jià)值。2004年ASCO會(huì)議上，來(lái)自新加坡的J.Wee等亦得出了類似的結(jié)果，共有220例NPC患者入組，同期放化療組(A組)111例，單純放療組（B組）109例，具體劑量、用法同上。結(jié)果：A、B組的2年P(guān)FS分別是76％、62％（P=0.10），2年的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移累計(jì)發(fā)生率分別是14％、28％（P＝0.034），總的2年OS分別為85％、77％（P＝0.02）。該研究進(jìn)一步證實(shí)了Intergroup 0099試驗(yàn)的研究結(jié)果[10]。而香港鼻咽癌研究組的A.W.Lee等亦以前瞻性隨機(jī)對(duì)照的研究方法，比較了同期放化療加輔助化療與單用放療的療效及遠(yuǎn)期毒性差別。共收治348例NPC，聯(lián)合治療組（A組）172例，單用放療組（B組）176例。具體劑量、用法同Intergroup 0099研究，中位隨訪25月，結(jié)果，A、B組的3年P(guān)FS分別為69%和61%（P＝0.24），總的3年OS分別為78%和79%（P=0.76）,3年局部控制率分別為93%和82%（P=0.01），3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率分別為75%和72%（P=0.71），急性口腔粘膜炎發(fā)生率分別63％和46％（P＝0.01）,遠(yuǎn)期毒性發(fā)生率分別為23％和7％（P＝0.02）。該組研究結(jié)果顯示放化療能顯著改善NPC患者的局部控制率，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率、PFS及OS無(wú)顯著性差異，而同期放化療的急慢性的治療相關(guān)毒性發(fā)生率明顯高于單純放療組，但仍需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪證實(shí)這一結(jié)果[11]。
目前放化療同時(shí)應(yīng)用的最佳搭配方案還未確定，加上放化療的毒性反應(yīng)明顯比單用放療或單用化療高，因此，在放化療實(shí)施時(shí)，應(yīng)注意：（1）選用有效的化療藥物；（2）合適的劑量和給藥間隔；（3）以聯(lián)合化療為主；（4）應(yīng)有切實(shí)的措施減輕毒性反應(yīng)，并加強(qiáng)支持療法，保證患者的生活質(zhì)量不會(huì)有明顯的下降，一般建議放化療同時(shí)進(jìn)行應(yīng)在有較豐富經(jīng)驗(yàn)的腫瘤中心進(jìn)行。
4.鼻咽癌輔助化療的作用
指放射治療后使用的化療。目前較少單獨(dú)應(yīng)用，往往與放化療同時(shí)進(jìn)行配合應(yīng)用。其目的是消滅放射區(qū)域殘留的腫瘤細(xì)胞及全身亞臨床的轉(zhuǎn)移灶，以達(dá)到提高局部控制率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高長(zhǎng)期生存率的目的。
目前放療后輔助化療，在NPC綜合治療中的作用尚未有定論，而且具體方案和劑量的選擇，與放療的間隙時(shí)間仍沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)。這種聯(lián)合方式因放療后患者難于耐受足量化療而不能實(shí)施。
5.存在問(wèn)題和發(fā)展方向
近10多年來(lái)，廣泛采用含DDP＋5-FU的化療方案，以及化療和放療聯(lián)合應(yīng)用，特別是同期放化療，使NPC的治療效果有了較明顯的提高；但仍然存在不少問(wèn)題急需解決，如放療后局部復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，化療后CR率不高，有效維持時(shí)間短；放化療聯(lián)合應(yīng)用，遠(yuǎn)期療效仍有待提高，更值得重視的是毒性反應(yīng)較重，影響患者的生存質(zhì)量等。因此，有必要采用更有效的化療方案，如DDP+5-FU/CF+Taxane/Gemcitabine 等，或與適形調(diào)強(qiáng)放射結(jié)合的前瞻性隨機(jī)臨床研究，以期減少局部的毒性反應(yīng)，提高局部和全身的腫瘤控制；另外亦可以嘗試在放、化療聯(lián)合的基礎(chǔ)上與分子靶點(diǎn)新藥（如 EGFR抑制劑，Cetuximab/C225,Iressa/ID1839）、抗血管生成藥物、COX-2 (環(huán)氧化酶-2)抑制劑、新型的乏氧細(xì)胞放射增敏劑（Tirapazamine）和溶腫瘤病毒Onyx-015 聯(lián)合應(yīng)用[14,15]，期望進(jìn)一步提高NPC的治療水平。
2003年ECCO會(huì)議上，新加坡的A.T.Chan 等報(bào)道了C225聯(lián)合Carboplatin 治療DDP失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NPC患者的II期臨床研究，57例患者可以評(píng)價(jià)療效，C225起始劑量400mg/m2,隨后250mg/m2,qw聯(lián)合Carboplatin AUC5 q3w,臨床獲益率（PR+SD）64.3%，中位生存期6.47月（n=43）[16]。主要不良作用為：輕度皮疹（91％）、惡心、嘔吐（89％）、虛弱（36％）、貧血（33％）、血小板減少（24％）。該研究結(jié)果證明，C225聯(lián)合Carboplatin 治療DDP失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NPC患者療效好，毒副反應(yīng)較輕。2004年ASCO會(huì)議上，J.Trigo等對(duì)103例DDP耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸鱗癌給予C225單藥治療，起始劑量400mg/m2,隨后250mg/m2,qw至病情進(jìn)展。初步研究結(jié)果顯示：總的客觀有效率16.5％，疾病控制率53.4%, 中位疾病進(jìn)展時(shí)間及生存時(shí)間分別是85、175天[17]。該研究結(jié)果證明，C225單藥治療DDP失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸鱗癌患者客觀有效率高，毒副反應(yīng)較輕。Nanny Rischin 等人進(jìn)行了一項(xiàng)Tirapazamine聯(lián)合DDP、放療治療晚期頭頸癌的一期臨床試驗(yàn)，共16例患者入選，采用傳統(tǒng)放療（70Gy/7wks）聯(lián)合DDP 75 mg/m2、Tirapazamine 290 mg/m2（DDP前）第1,4,7周; Tirapazamine 160 mg/m2  3次/week, 第2,3,5,6周。初步研究結(jié)果顯示，CR率88％（14/16），中位隨訪2.7年，3年無(wú)失敗生存率69％，3年局部無(wú)進(jìn)展生存率88％，3年總生存率69％。劑量限制性毒性主要是粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的發(fā)熱，而第5,6周停用Tirapazamine可以減少這一不良反應(yīng)的發(fā)生率 [18 ] ，從而，Tirapazamine聯(lián)合DDP、放療治療晚期頭頸癌具有明顯、持續(xù)的臨床有效率。
近年癌癥基因治療發(fā)展迅速，由于外源性的EBV只存在于NPC的癌細(xì)胞，這給NPC的治療帶來(lái)了新的希望。NPC的EBV的存在是一種潛在的感染形式，EBV主要表達(dá)的基因有：EBNA1；LMP1 及 LMP2；EBER1 及 EBER2。初步研究結(jié)果顯示，針對(duì)EBNA1轉(zhuǎn)錄水平的靶向治療對(duì)鼻咽癌細(xì)胞有特異性的細(xì)胞毒作用，已有學(xué)者開(kāi)始探索其潛在的治療價(jià)值。 [19]
參考文獻(xiàn)（略）


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