導(dǎo)讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關(guān)。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應(yīng)外界氣候、環(huán)境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調(diào)、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預(yù)防感冒，保持鼻及咽喉衛(wèi)生，避免病毒感染等是預(yù)防鼻咽癌的最佳手段。多數(shù)鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

早期鼻咽癌的治療及進(jìn)展
《中國癌癥雜志》2006年第16卷第6期  胡超蘇



摘要
早期鼻咽癌的治療不僅要考慮生存率，還要考慮患者的生存質(zhì)量。采用外照射與腔內(nèi)近距離放射治療可以降低外照射劑量，減輕部分放射并發(fā)癥。而調(diào)強(qiáng)放療治療的應(yīng)用，有更好的適形度和靶區(qū)劑量分布，不進(jìn)能提高腫瘤的局部控制率，從而進(jìn)一步提高生存率，還能降低腮腺的劑量，從而降低口干的發(fā)生率，同時腦干、脊髓的劑量進(jìn)一步降低。生物靶向治療與放射的聯(lián)合，對晚期鼻咽癌有一定的療效提高，在早期鼻咽癌還需進(jìn)一步研究。
早期鼻咽癌的治療及進(jìn)展
鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其中在南方地區(qū)發(fā)病率最高。鼻咽癌的發(fā)病因素至今尚未完全明確，可能與EB病毒感染、遺傳因素、進(jìn)食腌制食物和居住受污染空氣的環(huán)境等有關(guān)。鼻咽腔解剖雖較為簡單，但由于部位較隱蔽，臨床癥狀的多樣化，確診時3/4的患者屬于晚期（III或IV期）。早期患者（T1-2N0-1，I、II期）經(jīng)治療后5年生存率可以達(dá)85％～98％，故早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可以明顯提高鼻咽癌療效。常規(guī)外照射后有一定的并發(fā)癥如口干、放射性腦脊髓損傷等。隨著放射治療技術(shù)的進(jìn)展，三維適形與調(diào)強(qiáng)放射治療技術(shù)的應(yīng)用，在提高生存率的同時，減少正常組織的受量，從而減輕正常組織損傷，提高患者的生存質(zhì)量。本文從早期診斷、調(diào)強(qiáng)放射治療及生物治療方面綜述早期鼻咽癌的治療及進(jìn)展。
1 鼻咽癌的早期診斷
1.1 臨床診斷 如何提高鼻咽癌的早期診斷，關(guān)鍵是提高各級醫(yī)師對鼻咽癌的重視及臨床檢查和閱讀CT或MRI圖像的水平。放療科醫(yī)師能行常規(guī)的鼻咽部檢查，對有回縮性血涕、一側(cè)耳鳴或聽力下降、上頸部淋巴結(jié)（尤其是II區(qū)淋巴結(jié)）腫大者應(yīng)檢查鼻咽部以發(fā)現(xiàn)病灶，并從鼻咽部取得病理學(xué)診斷，盡量不要行頸部淋巴結(jié)穿刺。對于鼻咽部的活檢，提倡到位活檢，不要行盲目活檢。對粘膜下的腫瘤可以穿刺。
1.2 輔助檢查 CT及MRI檢查：對鼻咽部的侵犯范圍和對周圍結(jié)構(gòu)的侵犯情況比臨床檢查更有優(yōu)越性，尤其對咽旁、顱底和顱內(nèi)侵犯。增強(qiáng)掃描對頸動脈鞘區(qū)腫瘤侵犯，海綿竇侵犯和頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷更有幫助。檢查的部位應(yīng)包括顱底、鼻咽和頸部。對鼻咽癌提倡首選MRI掃描檢查。應(yīng)用T1W1、T2W1和Gd-DTPA增強(qiáng)后T1W1序列進(jìn)行軸位、矢狀位和冠狀面的掃描，可以全面了解鼻咽癌的病灶及侵犯范圍。對診斷鼻咽癌的粘膜下浸潤，以及對腭帆提、張肌，咽旁間隙，咽后淋巴結(jié)、咽顱底筋膜，顱底骨質(zhì)、顱內(nèi)及海綿竇的侵犯程度了解更清楚。但對骨皮質(zhì)的侵犯顯示沒有CT直接。鼻咽腫瘤的MRI信號強(qiáng)度均勻，腫瘤的T1W1信號強(qiáng)度較肌肉低，T2W1呈偏高信號，Gd-DTPA增強(qiáng)后有明顯強(qiáng)化。腫瘤侵犯骨髓腔T1W1信號強(qiáng)度明顯降低。
2 早期鼻咽癌的治療
2.1 外照射加腔內(nèi)近距離放射治療 早期鼻咽癌采用單純放射治療。在調(diào)強(qiáng)放射治療以前，早期鼻咽癌的治療除采用常規(guī)外照射放療，外照射加腔內(nèi)近距離放射治療取得了較好的療效。張萬團(tuán)等比較早期鼻咽癌單純外照射與外照射加腔內(nèi)近距離放射治療的效果，單純外照射的劑量為66～72Gy，外照射加近距離治療組為56～62Gy，腔內(nèi)照射的劑量為8Gy3次。兩組的5年局部控制率分別為81.9％和94.4％（P＜0.05)，兩組的5年生存率分別為87.6％和91.2％（P＞0.05），外照射加近距離放射治療降低了張口困難的發(fā)生率，兩者分別為64.9％和24.6％（P＜0.05)。張有望等對22例早期鼻咽癌進(jìn)行外照射55～65Gy加后裝15～30Gy，5年局控率89.7％，5年生存率86.3％。我院對74例早期鼻咽癌進(jìn)行外照射60Gy加腔內(nèi)后裝10Gy2次，中位隨訪114個月（8～138個月），5年和10年鼻咽控制率為92.59％，88.23％，5年和10年總生存率為85.47％、73.22％，5年和10年遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率為13.14％、25.24％。中國香港的Teo等分析509例T1-2期鼻咽癌患者，163例外照射后行鼻咽后裝加量（18～14Gy/3次），與346例單純外照射相比，5年局部失敗率分別為5％和11％（T1），以及8％和16％（T2）。Levendag等在91例I/II期鼻咽癌患者資料中，顯示腔內(nèi)后裝加量方法可以提高局部控制率和總生存率（3年97％和67％，5年92％和62％）。故對無條件開展調(diào)強(qiáng)放射治療的單位，采用外照射加腔內(nèi)近距離治療的方法也可以達(dá)到較好的療效，并且降低患者張口困難的發(fā)生率。
2.2 鼻咽癌的調(diào)強(qiáng)放射治療 由于鼻咽癌的解剖位置特殊，位于面部中央，接近顱底，周圍有神經(jīng)、血管，脊髓及腦干、腦組織等，頭頸部固定較好，最適合行調(diào)強(qiáng)放射治療，尤其是早期鼻咽癌，可以在得到較好局部控制率的同時，減少周圍正常組織如腮腺、脊髓、腦干的劑量，從而提高患者的生存質(zhì)量。以下對我院早期鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療的情況做一介紹。
2.2.1 體位及固定 用碳素纖維底架及頭頸肩面膜，仰臥位，頭略后仰，采用適當(dāng)?shù)念^枕，能有個體化的頭枕更好。
2.2.2 CT和MRI的融合 進(jìn)行固定面膜制作后，進(jìn)行CT模擬定位。掃描層次上界達(dá)頭頂，下界達(dá)鎖骨下緣。鼻咽原發(fā)區(qū)域內(nèi)3mm/層薄層掃描，治療區(qū)域外5mm。定位參考點(diǎn)應(yīng)選擇在劃分面頸聯(lián)合野和鎖骨上野的層面，通常為C4-5頸椎下緣。CT模擬機(jī)參數(shù)由操作員掌握，采用增強(qiáng)掃描或平掃+MRI融合。在進(jìn)行MRI掃描時，采用與CT模擬相同的體位和固定面膜，行T1W1、T2WI和Gd-DT-PA增強(qiáng)后T1WI序列進(jìn)行軸位、矢狀位和冠狀面的掃描。融合時采用最清楚的圖像，大多采用增強(qiáng)掃描圖像。采用CT和MRI融合，可以更清楚地了解腫瘤的范圍及部分正常組織如腦干、脊髓及腮腺的勾畫。
2.2.3 靶區(qū)的勾畫 原發(fā)灶GTV定義為臨床檢查，內(nèi)窺鏡以及CT/MRI/PET所見的病灶；CTV為GTV+鼻咽腔+外放一定的邊界（至少5mm），同時必須包括以下結(jié)構(gòu)：前界包括后1/3鼻腔幾上頜竇后壁，雙外側(cè)界包括腭肌、翼內(nèi)肌、部分翼外肌及翼板，向上包括下1/2蝶竇及后組篩竇，（無蝶竇、鼻腔侵犯者，后組篩竇可以不包括在內(nèi)）；顱底部分須包括中顱窩、圓孔、卵圓孔和破裂孔、巖骨尖、枕骨斜坡及頸動脈管等重要解剖結(jié)構(gòu)；向下達(dá)口咽上部至C2頸椎中平面，后界需包括雙側(cè)咽后淋巴結(jié)。PTV為CTV外放5mm，靠近脊髓、腦干等重要器官時可以放得更少。頸淋巴結(jié)以C4-5頸椎下緣為界分上頸區(qū)域和下頸+鎖骨上區(qū)域。頸淋巴結(jié)GTV為CT/MRI/PET所見的頸部病灶，陽性病灶定義為直徑＞1cm和（或）中心有壞死區(qū)的淋巴結(jié)。N0的患者可以不行下頸+鎖骨上區(qū)域的照射，N+的患者上頸區(qū)域與原發(fā)灶執(zhí)行同一調(diào)強(qiáng)計劃，下頸+鎖骨上區(qū)在同一體位下另設(shè)AP野照射。頸淋巴結(jié)CTV包括雙側(cè)后組Ib區(qū)頜下淋巴結(jié)（前界為頜下腺后緣），雙側(cè)II、III及V區(qū)上組淋巴結(jié)。頸淋巴結(jié)陽性的患者頸淋巴結(jié)CTV為GTV外放一定的邊界（至少5mm），包括雙側(cè)Ib、II、III、IV、V區(qū)淋巴結(jié)。
2.2.4 重要器官勾畫 包括脊髓、腦干、腦顳葉、垂體、腮腺、內(nèi)耳及中耳、晶體、眼球、視神經(jīng)及視交叉、部分舌體和舌根、顳頜關(guān)節(jié)、下頜骨、氣管、喉（聲帶）、甲狀腺。Emami等采用CT/MRI融合與單獨(dú)采用CT所做的比較，使用融合技術(shù)后，MRI所示患者的靶區(qū)增加74％。以CT/MRI融合后的靶區(qū)勾畫，PTV的平均劑量改善，從60～69.3Gy，腦干劑量減少19％（＜43Gy)，腮腺平均劑量僅23.7Gy。他認(rèn)為CT/MRI融合能明顯改善靶區(qū)的勾畫，改善靶區(qū)的劑量覆蓋，減少正常組織的劑量。我們也對62例鼻咽癌進(jìn)行CT/MRI融合后靶區(qū)的情況進(jìn)行研究，GTV-CT和GTV-MRI分別為（41.5±4.7）cm3和（46.2±5.3）cm3，GVT-MRI比GTV-CT大11.45（P＝0.002）。對于T1病例，GTV-CT和GTV-MR差異無顯著性（Z＝0.178，P＝0.859）。對于T2病例，GTV-CT＞GTV-MRI（Z＝2.707，P＝0.007）。腦干-CT腦干MRI的平均容積分別為（23.4±3.83）cm3和（20.64±3.74）cm3，腦干-CT比腦干MRI的容積大13.42％，（P＝0.000 0）。脊髓-CT脊髓MRI的平均容積分別為（8.55±1.47）cm3和（7.04±1.26）cm3，脊髓-CT比腦干脊髓MRI的容積大21.42％，（P＝0.000 0）。CT和MRI顯示的腫瘤范圍不一致，兩者多數(shù)情況下是互補(bǔ)的關(guān)系。對鼻咽癌進(jìn)行IMRT治療，建議實(shí)行CT/MRI融合，根據(jù)兩者的聯(lián)合信息勾畫靶區(qū)。
2.2.5 靶區(qū)及重要組織器官處方劑量-體積的給予：①原發(fā)灶：GTV6666Gy/30 Fx，2.2Gy/Fx,CTV60 60Gy/30Fx 2 Gy/Fx,PTV60 60Gy/30 Fx 2 Gy/Fx；②頸淋巴結(jié)：N+：GTV66 66Gy/30 Fx,2.2Gy/Fx,CTV60 60Gy/30～32Fx,2Gy/Fx,PTV60 60Gy/30Fx,2Gy/Fx；③下頸和鎖骨上預(yù)防照射的淋巴結(jié)區(qū)域：CTV54 54Gy/30Fx,1.8Gy/Fx,PTV54 54Gy/30Fx,1.8Gy/Fx。N0：無GTV，只針對上頸進(jìn)行預(yù)防性照射：CTV54 54Gy/30 Fx，1.8Gy/Fx，PTV54 54Gy/30 Fx,1.8Gy/Fx。如果下頸+鎖骨上區(qū)域選擇由常規(guī)方法照射，此區(qū)無陽性淋巴結(jié)者處方劑量為AP野皮下3cm出給予54Gy/30 Fx照射，有陽性淋巴結(jié)者處方劑量為AP野皮下3cm處給予54Gy/30 Fx照射后，縮野至陽性淋巴結(jié)處外放一定的邊界，加量照射至60～70Gy。
2.2.6 正常組織劑量-體積限制 ①腦干、視交叉、視神經(jīng)：Dmax54Gy或1％體積不能超過60Gy；②脊髓：Dmax45Gy或1％體積不能超過50Gy；③腦顳葉：Dmax60Gy或1％體積不能超過65Gy；④腮腺：至少一側(cè)腮腺平均劑量＜26Gy或至少一側(cè)腮腺50％腺體受量＜30Gy或至少20mm3的雙側(cè)腮腺體積接受＜20Gy的劑量；⑤下頜骨、顳頜關(guān)節(jié)：Dmax70Gy或1cm3體積不能超過75Gy。
2.2.7 治療計劃系統(tǒng) 采用Pinnacle 7.6，Philips。一般采用9個照射野等角度照射。治療計劃驗(yàn)證：包括點(diǎn)劑量及面劑量的驗(yàn)證。治療前位置驗(yàn)證：DRR片，模擬定位片及射野片的比較。
2.2.8 鼻咽癌放射治療中的誤差 我們研究中發(fā)現(xiàn)左右，頭腳，前后各向擺位總誤差為2.8、2.7、2.8mm，系統(tǒng)誤差分別為2.4、2.3、2.4mm，隨機(jī)誤差分別為1.4、1.5、1.5mm，移動均值分別為－1.1，－0.1，－0.25mm。同時采用頻數(shù)分布分析，三維方向上擺位偏移大于3mm的百分?jǐn)?shù)26.3％，大于4mm的百分?jǐn)?shù)15.1％，大于5mm的百分?jǐn)?shù)6.5％。單一方向上平均擺位偏移大于3mm的百分?jǐn)?shù)，左右17.5％，頭腳20％，正背22.5％。
2.3 調(diào)強(qiáng)放射治療的療效 由于IMRT開展的時間還不是很長，較少有長期的療效報道。UCSF的Lee等報道，1995－2000年67例患者行IMRT，I期8，II期12，III期22，IV期25。WHO II級34例，WHO III級33例。50例同期化療，26例加用近距離治療，5～7Gy/次。處方劑量GTV65～70Gy，CTV60Gy，淋巴結(jié)陰性50～60Gy。GTV的平均劑量達(dá)74.5Gy（49.3～79.4Gy）CTV的平均劑量達(dá)68.7Gy（36.8－78.9Gy）。中位隨訪32個月（7～72個月），1例原發(fā)灶復(fù)發(fā)，1例頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，17例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5例死亡。4年局部無復(fù)發(fā)生存率97％，4年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率66％，4年總生存率88％。而更加令人鼓舞的是放射治療的急性和口干改善情況。50％和80％的體積所受劑量分別為34.8和24.6Gy，I或II急性反應(yīng)占51例，III級急性反應(yīng)15例、IV級急性反應(yīng)為1例；而后期反應(yīng)中，I或II占20例，III級7例、IV為1例。治療后3月的口干情況分別為I級占28％、II級64％、III級8％，無IV級病例。而治療后2年0級為64％、I級占32％、II級2％，無III、IV級病例。
2.3.1 IMRT與常規(guī)放射治療患者腮腺流量平均下降及口干比較 Kwong等報道IMRT所給的劑量為GTV71.3Gy，PTV70Gy，腮腺27.3Gy。在放射治療結(jié)束2個月時，IMRT與常規(guī)放療的腮腺流量分別較治療前下降67.5％和93.8％（P＝0.052），而在放射治療結(jié)束后6個月時，分別較治療前下降50.2％和100％（P＝0.053），在放射治療后12個月時，分別較治療前下降9.7％和100％（P＝0.04）。而患自覺嚴(yán)重口干的程度在2個月時分別為57.1％和90.9％，在6個月時分別為27.3％和57.1％，在12個月時分別為0和25％。同時該作者報道33例早期鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療的結(jié)果。處方劑量為GTV68～70Gy，PTV64～68Gy分34次完成，腮腺的平均劑量為38.8Gy。中位隨訪2年，2年、3年局部控制率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率均為100％。腮腺的流量在放射治療后1年恢復(fù)60％的患者恢復(fù)至少治療前的25％，而治療后2年這個比例達(dá)85.7％。
2.3.2 鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放射治療的結(jié)果 Kam等報道63例患者中I期9例，II期18例，III期22例，IV期14例。處方劑量為GTV66Gy，PTV 60Gy，N0病例54～60Gy，T1-2a患者加腔內(nèi)放射治療。中位隨訪29個月（8～45個月），3年局部控制率、3年淋巴結(jié)無復(fù)發(fā)生存率、3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率分別為92％、98％、79％和90％。T1-2患者無1例局部復(fù)發(fā)。腮腺的平均劑量＜31Gy，II/III級口干的發(fā)生率在放射治療后3個月為57％、2年為23％。Wolden等報道74例患者中I期6％，II期16％、III期30％、IV期47％。中位隨訪35個月。3年局部控制率91％，區(qū)域控制率93％；3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、無進(jìn)展生存率和總生存率分別為78％，67％和83％T1/T2的局部控制率為100％，而T3/T4為83％（P＝0.01）。隨訪1年以上的患者（59例），其口干的發(fā)生情況為：26％無口干，42％I級口干，32％II級口干，無III級以上口干。從以上的結(jié)果可以看出，IMRT對早期鼻咽癌的治療中，療效顯著，且可以降低口干的發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量。
3 生物治療 生物治療是腫瘤治療的方向
關(guān)于鼻咽癌的生物治療，有一些報道如P53，EGFR受體拮抗劑等，但缺乏大宗前瞻性隨機(jī)研究。Chau等報道54例III/IV鼻咽癌，采用免疫組化的方法檢測活檢標(biāo)本中EGFR表達(dá)情況。本組患者采用誘導(dǎo)化療，中位隨訪期52個月。89％的患者表達(dá)EGFR，11％不表達(dá)。EGFR表達(dá)的強(qiáng)度為43％弱表達(dá)，13％中等表達(dá)，33％強(qiáng)表達(dá)。EGFR表達(dá)的范圍為＜5％，15％；≥5％且＜25％，13％；≥25％，72％。EGFR表達(dá)范圍≥25％者預(yù)后差，其5年腫瘤專項(xiàng)生存率、無復(fù)發(fā)生存率、無局部區(qū)域復(fù)發(fā)生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為48％、36％、60％和55％，且EGFR表達(dá)范圍＜25％者則分別為86％、80％、93％和86％，兩者有統(tǒng)計學(xué)意義。同時他們對治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的鼻咽癌進(jìn)行多中心開放的臨床II期研究。Cetuximab 400mg/m2，然后每周250 mg/m2，并合用卡鉑。59例患者，7例（11.7％）部分消退，29例（48.3％）穩(wěn)定，23例（38.3％）進(jìn)展，總有效率11.7％（95％ CI,4.8％～22.6％）。中位生存時間233 d。Bonner等報道對頭頸部鱗狀細(xì)胞癌放射治療與放射治療加cetuximab多中心前瞻性隨即對照研究的結(jié)果。共有424例患者進(jìn)入研究，單純放射治療組213例，放射治療加cetuximab組211例。Cetuximab的用法為開始400mg/m2，然后每周250mg/m2。中位隨訪54個月，中位控制期分別為24.4月和14.9個月（P＝0.005），中位生存期分別為49和29.3個月（P＝0.03）。但對早期患者尚無大宗的報道，有待于進(jìn)一步的研究。
4 結(jié)語 對早期鼻咽癌的治療，不僅要考慮治療效果，如局部控制率、生存率等，還要考慮患者治療后的長期生活質(zhì)量。做到患者要活得長，又要活得好。故在治療時不僅要考慮腫瘤的計量，又要盡可能保護(hù)正常組織。
[參考文獻(xiàn)]略

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