目前，淺部真菌病的發(fā)病率居高不下，深部真菌感染的發(fā)病率持續(xù)增高，但其診斷、治療和預(yù)防仍存有許多問(wèn)題，核心就是人們對(duì)真菌感染的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚缺乏深入了解。盡管這些年在真菌病發(fā)病機(jī)制方面取得一些進(jìn)展，但更多的研究關(guān)注的是微觀和細(xì)節(jié)，如真菌毒力因子、適應(yīng)因子、信號(hào)傳導(dǎo)、致病基因表達(dá)與調(diào)控、宿主細(xì)胞與真菌細(xì)胞相互作用、抗真菌的天然免疫和適應(yīng)性免疫、真菌耐藥機(jī)制等。現(xiàn)在的問(wèn)題是，如何將這些實(shí)驗(yàn)研究成果盡快轉(zhuǎn)化成臨床可用的醫(yī)療技術(shù)或手段，無(wú)疑是一漫長(zhǎng)過(guò)程。在等待這些新進(jìn)展成功轉(zhuǎn)化之前，不妨換個(gè)角度，即從生物學(xué)原理和進(jìn)化論角度來(lái)詮釋一下真菌致病的機(jī)制以及探討適宜的應(yīng)對(duì)策略。

 
    一、 真菌感染人類(lèi)的生物學(xué)原理
    ⒈ 皮膚癬菌：本質(zhì)是一類(lèi)霉菌，早期生存于土壤和腐敗植物上，后來(lái)逐漸接觸到野生動(dòng)物脫落下來(lái)的皮毛，由親土性漸變?yōu)橛H動(dòng)物性，專(zhuān)門(mén)以角質(zhì)蛋白為營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，其中部分種屬由于接觸到人的皮膚、甲和皮毛，成為動(dòng)物和人均可感染的兼性真菌，更有其中的一部分逐漸成為專(zhuān)性親人性，如紅色毛癬菌，現(xiàn)已失去返回動(dòng)物身上生長(zhǎng)繁殖的本領(lǐng)，更不具備在土壤中存活的能力。這些逐漸進(jìn)化成專(zhuān)嗜角質(zhì)蛋白的絲狀真菌被稱(chēng)作皮膚癬菌（dermatophytes）。人和動(dòng)物體表有豐富的角質(zhì)細(xì)胞和蛋白，27~30℃為皮膚癬菌最適生長(zhǎng)溫度，即便有時(shí)機(jī)會(huì)性地引起皮膚肉芽腫改變（侵及真皮近毛囊處或毛囊內(nèi)）也基本發(fā)生在肢端和面部的暴露部位，因?yàn)榇颂庴w表溫度相對(duì)較低。臨床上，親人性的皮膚癬菌感染更常見(jiàn)，更易復(fù)發(fā)，更有遺傳易感性，且皮損的炎癥反應(yīng)較親動(dòng)物性的為輕，均說(shuō)明了病原菌的生物學(xué)本質(zhì)與感染發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在關(guān)系。

 

    ⒉ 念珠菌：一類(lèi)與人類(lèi)關(guān)系密切的酵母類(lèi)真菌（yeasts），可在自然、野生狀態(tài)下生存。喜好潮濕、陰暗，碳水化合物為其主要營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，35~37℃是最適生長(zhǎng)溫度，故人類(lèi)體表很少攜帶，主要在宿主黏膜部位定植，如口咽、食管、腸道、陰道等，但并非優(yōu)勢(shì)菌群，因?yàn)樯形窗l(fā)現(xiàn)念珠菌對(duì)人體健康有益，所以平時(shí)宿主局部甚至全身的免疫網(wǎng)絡(luò)對(duì)這些定植的低等真核生物保持著制約和監(jiān)視，將其限制在特定部位并保持較低的載量。有了機(jī)會(huì)，念珠菌就會(huì)啟動(dòng)菌群密度感應(yīng)信號(hào)和菌相轉(zhuǎn)換信號(hào)，由母細(xì)胞多極發(fā)芽繁殖，部分發(fā)芽細(xì)胞不脫落而不斷延長(zhǎng)形成所謂假菌絲。增多的菌體數(shù)量和形成的菌絲需要更多的營(yíng)養(yǎng)及更寬裕的生存空間，因此就會(huì)表達(dá)毒力基因產(chǎn)生毒力蛋白，粘附并侵襲附近的宿主黏膜上皮細(xì)胞，甚至產(chǎn)生易位（translocation）效應(yīng)，由腸道入血，造成播散性感染。

    ⒊ 馬拉色菌：本質(zhì)也屬酵母類(lèi)真菌，主要生存在富含脂質(zhì)的動(dòng)物或人類(lèi)體表皮膚上。人群皮膚攜帶率高達(dá)95%以上。該菌在不同的致病過(guò)程中展現(xiàn)不同的形態(tài)特征，如在花斑糠疹皮損中既有酵母細(xì)胞，也可見(jiàn)短桿狀菌絲；在脂溢性皮炎中可見(jiàn)單極出芽的孢子，而在毛囊炎毛囊內(nèi)容物中僅能看到不發(fā)芽的少量酵母細(xì)胞。這種差異或許解釋了不同的致病機(jī)制：花斑糠疹皮損上見(jiàn)菌絲，說(shuō)明菌體數(shù)量較多，致局部脂質(zhì)和其他營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)相對(duì)不足，故需要形成菌絲來(lái)擴(kuò)展；而脂溢性皮炎是某些特定的宿主其皮損局部密度稍大的菌細(xì)胞分解出游離脂肪酸，刺激皮膚產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，并非馬拉色菌的本性使然；毛囊炎的發(fā)生則是平時(shí)定植在毛囊上部的馬拉色菌受到生存微環(huán)境變化的影響加快分解皮脂產(chǎn)生脂肪酸進(jìn)而刺激毛囊發(fā)生炎癥的結(jié)果。該菌可以說(shuō)是人體皮膚表面微生態(tài)菌群的常駐菌。

 

    ⒋ 霉菌：霉菌是絲狀真菌的總稱(chēng)，其種類(lèi)數(shù)以萬(wàn)計(jì)。自然界幾乎無(wú)處不在，其生長(zhǎng)繁殖力很強(qiáng)，對(duì)環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)條件要求不高，對(duì)健康人體無(wú)論表面還是內(nèi)在均不會(huì)主動(dòng)攻擊。霉菌進(jìn)入宿主體內(nèi)，大多數(shù)情形下都會(huì)被宿主的抵抗機(jī)制所殺滅，少數(shù)情況下霉菌和宿主在局部達(dá)成平衡，造成定植狀態(tài)，如肺曲霉球。還有更少數(shù)的情況是，由于宿主免疫力受損嚴(yán)重，或一次進(jìn)入菌量過(guò)大，機(jī)體無(wú)力清除，造成進(jìn)入體內(nèi)的霉菌迅速表達(dá)出較強(qiáng)的適應(yīng)因子及毒力因子或產(chǎn)生逃避機(jī)制，使感染得以發(fā)生和發(fā)展。

    ⒌ 雙相真菌：一類(lèi)特殊的致病真菌，在人體內(nèi)部寄生或在37℃條件下產(chǎn)生酵母（相），而在室溫條件下則產(chǎn)生霉菌（菌絲相），這類(lèi)菌被稱(chēng)為雙相真菌。讓人類(lèi)感到幸運(yùn)的是，這類(lèi)真菌就屈指可數(shù)的幾種，而且有較嚴(yán)格的地域分布。不幸的是，感染這類(lèi)菌的患者這幾種真菌恰是最具威脅性的醫(yī)學(xué)真菌，尤其是粗球孢子菌、英模組織胞漿菌和巴西副球孢子菌被劃歸為二類(lèi)菌，有很強(qiáng)的危害性。剩下的雙相致病真菌為皮炎芽生菌、孢子絲菌和馬爾尼菲青霉，盡管屬三類(lèi)菌，但仍具較大的危害性。由于有在不同溫度下調(diào)整菌體形態(tài)的能力，雙相真菌顯示了超強(qiáng)的宿主體內(nèi)生存和侵襲的本領(lǐng)。令人擔(dān)心的是，這些菌隨著環(huán)境變化和人際間頻繁旅行和遷移，會(huì)最終超越地域的限制，由罕見(jiàn)變?yōu)樯僖?jiàn)甚或變?yōu)槌Ｒ?jiàn)，成為人類(lèi)健康的新威脅。

    假如換位思考，站在病源真菌的角度，從生物進(jìn)化趨勢(shì)和生物生存本能的角度，來(lái)看待和詮釋真菌感染，就會(huì)對(duì)一些臨床現(xiàn)象的來(lái)龍去脈產(chǎn)生較為深刻和清晰的理解。比如，為什么感覺(jué)真菌感染的病例比以往多了，其實(shí)正是由于人類(lèi)的活動(dòng)空間日益外延，無(wú)形中增大了人體與各種環(huán)境中真菌密切接觸的機(jī)會(huì)。實(shí)際上自然界中微小真菌已達(dá)10余萬(wàn)種，已報(bào)告致病的不過(guò)數(shù)百種，其中偶爾致病的占了大多數(shù)，因此人們不必?fù)?dān)憂，預(yù)防也無(wú)從談起，要做的無(wú)非是保持有充分的技術(shù)能力，能夠盡早正確鑒定出致病菌種，并做好藥敏試驗(yàn)，為臨床治療提供幫助。

 

    二、治療對(duì)策
    針對(duì)以上的真菌感染生物學(xué)原理的演繹，我們不難制定出針對(duì)性治療策略。
    ⒈ 盡量足療程系統(tǒng)治療：一旦醫(yī)生判斷感染會(huì)對(duì)宿主健康甚至生命產(chǎn)生較大影響時(shí)，必須采取強(qiáng)有力的治療手段。這些情形包括，深部侵襲性真菌感染（機(jī)會(huì)性和原發(fā)性）、皮下真菌感染性肉芽腫、重度甲真菌病、復(fù)發(fā)性念珠菌性外陰陰道炎（RVVC）、兒童頭癬、角膜真菌感染、艾滋病患者的口腔念珠菌感染等。臨床上常遇到由于經(jīng)濟(jì)受限或醫(yī)生估計(jì)不足或擔(dān)憂藥物不良反應(yīng)，致使劑量偏小或過(guò)早停藥，導(dǎo)致癥狀反復(fù)遷延不愈。具體療程的長(zhǎng)短需因人而異，個(gè)體化調(diào)整。原則上，機(jī)體抵抗力越差、真菌致病力越強(qiáng)、藥物抗菌力越弱，療程就越長(zhǎng)，反之亦然。在保證患者安全的前提下，應(yīng)盡量予以充分長(zhǎng)的療程，因?yàn)轶w內(nèi)感染的復(fù)雜性和真菌檢測(cè)的困難性使得臨床難以獲得準(zhǔn)確的停藥時(shí)間甚至減量時(shí)機(jī)。

 
    ⒉ 短期口服沖擊治療：如果臨床上考慮真菌感染是一次非重要部位的偶然事件，而且病原菌屬于暫駐菌或定植菌，特別是宿主免疫力基本正常時(shí)，可以采取抑制打壓式治療策略，讓真菌在局部的數(shù)量減少、密度降低或不再繁殖，以便讓機(jī)體局部防御系統(tǒng)能夠再度占上風(fēng)，恢復(fù)局部生理狀態(tài)。臨床上如非復(fù)發(fā)性念珠菌性外陰陰道炎或包皮龜頭炎、大面積花斑糠疹、馬拉色菌毛囊炎、泛發(fā)性體股癬、脂溢性皮炎等，都可以采用短療程口服治療，讓菌體數(shù)量和密度下降到機(jī)體局部防御體系有能力消除真菌，恢復(fù)常態(tài)。如初發(fā)或再發(fā)的念珠菌性外陰陰道炎，只需口服2~3d甚或頓服1次三唑類(lèi)藥物，抑制真菌的繁殖，讓菌體從菌絲想回到酵母相，然后再消除易感因素，如停用抗生素或過(guò)度陰道沖洗，讓陰道內(nèi)的菌群恢復(fù)平衡，讓陰道乳酸桿菌為首的優(yōu)勢(shì)菌群重新控制局部微生態(tài)環(huán)境。

    ⒊ 小劑量預(yù)防性治療：主要目的是降低感染敏感部位的真菌載量，阻斷菌群密度信號(hào)的傳遞，使真菌無(wú)法表達(dá)毒力因子，也使宿主免疫防御系統(tǒng)難以啟動(dòng)應(yīng)答反應(yīng)。如小劑量唑類(lèi)藥物對(duì)有免疫缺陷患者的機(jī)會(huì)性真菌感染的預(yù)防，可以在明確有內(nèi)源性定植的真菌存在后再使用；再如RVVC的6個(gè)月預(yù)防復(fù)發(fā)的治療，其目的不僅是讓患者6個(gè)月不發(fā)生感染，更主要的是讓局部針對(duì)性免疫機(jī)制有較長(zhǎng)時(shí)間的“脫敏”期，以提高其啟動(dòng)炎癥性反應(yīng)的閾值。花斑糠疹預(yù)防復(fù)發(fā)式治療，可在易復(fù)發(fā)季節(jié)內(nèi)定期口服小劑量唑類(lèi)藥物，以抑制馬拉色菌的繁殖。其他類(lèi)似的有定植與感染關(guān)聯(lián)的疾病，如馬拉色菌毛囊炎、脂溢性皮炎等均可采用這一思路預(yù)防。

    ⒋ 單純外用治療：適用于淺表真菌感染的早期或局限性感染，且機(jī)體尚有自身抵抗能力，又不存在藥物透皮吸收的明顯障礙，如局限性皮膚癬菌病、小面積花斑糠疹、白色淺表型甲真菌病、指間念珠菌性紅斑擦爛、輕癥念珠菌性外陰陰道炎和龜頭炎等。

    綜上所述，我們不妨嘗試將已知能引起人類(lèi)致病的醫(yī)學(xué)真菌分成三大類(lèi)，一類(lèi)是親人性的，包括念珠菌、馬拉色菌、大部分皮膚癬菌等，他們和人類(lèi)關(guān)系密切，在人際間傳播甚至常駐在我們體表或體內(nèi)。盡管平時(shí)能和平共處，但只要我們自身免疫力受到不同程度抑制，這些菌就會(huì)引起機(jī)體或輕或重的損傷，嚴(yán)重時(shí)足以致宿主死亡。另一類(lèi)是親自然的（或可稱(chēng)室外真菌），平時(shí)遠(yuǎn)離人類(lèi)，只是偶然侵入人體，才造成宿主危害，如雙相真菌、引起暗色真菌病的各種病原菌等。第三類(lèi)為中間類(lèi)，平時(shí)和人類(lèi)若即若離，一有機(jī)會(huì)進(jìn)入抵抗力低下的人體就有可能造成感染甚至威脅生命，如室內(nèi)真菌中的曲霉屬、青霉屬、鏈格孢屬、鐮刀菌屬、枝孢霉屬等。了解這些情況，不僅有助于明晰真菌感染的發(fā)展規(guī)律和預(yù)測(cè)發(fā)展趨勢(shì)，也可指導(dǎo)采取針對(duì)性的治療和預(yù)防。本文中的一些推測(cè)和細(xì)節(jié)尚需深入研究，一些觀點(diǎn)尚待進(jìn)一步商榷。（參考來(lái)源：劉維達(dá).真菌致病的生物學(xué)原理淺析及治療對(duì)策初探[J]中華皮膚科雜志2012年8月第45卷第8期P535—P537）

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