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　　替諾福韋是由Gilead開發(fā)的口服核苷類抗病毒藥物，2001年在美國上市（商品名Viread）。憑借療效好、低耐藥、給藥便利的優(yōu)勢(shì)成為各大臨床治療指南推薦的乙肝一線長期用藥，峰值年銷售額超過10億美元。

　　Viread（韋瑞德）在2008年以艾滋病藥物的身份進(jìn)入中國，2014年擴(kuò)增了乙肝的適應(yīng)癥。但是在原研專利保護(hù)和市場壟斷之下，Viread的價(jià)格高達(dá)1500元/月（300mg×30片/瓶），又不在醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi)，國內(nèi)普通的乙肝患者家庭難以承受。

　　為此，以廣生堂為代表的國內(nèi)企業(yè)一方面開始著手開發(fā)國產(chǎn)替諾福韋，一方面開始向替諾福韋的專利持有人Gilead發(fā)起專利挑戰(zhàn)。從2011年開始，福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司、上海奧銳特實(shí)業(yè)有限公司等先后對(duì)Gilead的替諾福韋酯母體化合物（專利申請(qǐng)?zhí)?71974608）、替諾福韋酯富酸鹽化合物（專利申請(qǐng)?zhí)?88074354）、替諾福韋酯組合物及合成方法（專利申請(qǐng)?zhí)?007101962653）等3項(xiàng)核心專利提出了無效訴求。

　　2016年4月26日，北京市高級(jí)人民法院做出(2016)京行終1448號(hào)判決，認(rèn)定吉利德替諾福韋聲明的專利全部無效，由此也宣布替諾福韋在國內(nèi)的專利之爭塵埃落定，為國產(chǎn)替諾福韋的上市鋪平了道路。可以說，廣生堂和上海奧銳特在國產(chǎn)替諾福韋上市的進(jìn)程中發(fā)揮了舉足輕重的作用，特別是廣生堂獨(dú)家挑戰(zhàn)吉利德替諾福韋核心制劑專利（專利申請(qǐng)?zhí)?007101962653）成功，為所有國產(chǎn)的替諾福韋制劑產(chǎn)品上市用于治療艾滋病和乙肝創(chuàng)造了可能。

　　隨著專利被判無效，國產(chǎn)替諾福韋仿制藥上市在即，GSK（吉利德替諾福韋在中國市場權(quán)利歸GSK所有）在去年與國家進(jìn)行藥品價(jià)格談判時(shí)被迫讓步，Viread在國內(nèi)的價(jià)格直線降至499元，降幅達(dá)到67%。Viread成為中國乙肝患者消費(fèi)得起的平民藥。

　　與此同時(shí)，包括廣生堂、正大天晴、安徽貝克、成都倍特、齊魯制藥在內(nèi)的不少國內(nèi)藥企也在競相開發(fā)替諾福韋這一明星品種。

　　由于Viread不同適應(yīng)癥在中國的獲批時(shí)間不同，而且國內(nèi)藥品注冊(cè)政策也處于不斷改革中，國內(nèi)廠家研發(fā)的替諾福韋在申報(bào)時(shí)出現(xiàn)了3.1類、3.4類、6類、4類等不同情況。其中，2014年之前申報(bào)的6類仿制藥申請(qǐng)，其適應(yīng)癥為HIV，3.4類申請(qǐng)的適應(yīng)癥為乙肝。新化藥注冊(cè)分類實(shí)施后，按照4類注冊(cè)申報(bào)的仿制藥的適應(yīng)癥為乙肝/艾滋病。

　　3.1類申報(bào)：廣生堂是最早按照3.1類新藥申報(bào)替諾福韋乙肝適應(yīng)癥臨床申請(qǐng)的國內(nèi)廠家，并在2011年10月11日拿到臨床批件。不過廣生堂的后續(xù)開發(fā)和注冊(cè)歷程頗為曲折和不易。

　　為了全面考察替諾福韋長期用藥的療效和安全性，廣生堂在2011年底啟動(dòng)了320例患者的隨機(jī)、雙盲、大型臨床試驗(yàn)，一直到2013年底完成試驗(yàn)揭盲后，廣生堂才在2014年3月提交了替諾福韋的上市申請(qǐng)，在時(shí)間上已經(jīng)落后于其他按照BE要求完成試驗(yàn)并提交上市申請(qǐng)的廠家，并且不幸趕上了臨床自查，上市進(jìn)程再造延誤。

　　在2013年底雙盲期結(jié)束后，廣生堂又自發(fā)開展了2年的擴(kuò)展性、開放性研究。在開放性臨床結(jié)束以后，所有受試者又繼續(xù)用藥一年并進(jìn)行跟蹤隨訪。據(jù)知情人透露，廣生堂的替諾福韋從立項(xiàng)到完成為期5年的大型臨床研究累計(jì)投入資金達(dá)到了5000萬元。雖然花費(fèi)遠(yuǎn)高于其他廠家，但廣堂拿到了全球首個(gè)替諾福韋vs恩替卡韋“頭對(duì)頭”3年臨床數(shù)據(jù)，為中國患者的臨床用藥提供了有力的數(shù)據(jù)支持（見：全球首個(gè)替諾福韋vs恩替卡韋頭對(duì)頭治療乙肝3年臨床數(shù)據(jù)公布）。

　　雖然遭遇了7.22臨床自查，但廣生堂一直挺到了最后，順利通過臨床數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查，并且在2016年7月21日以首仿身份被納入優(yōu)先審評(píng)。5月22日，CFDA官方網(wǎng)站更新了廣生堂富馬酸替諾福韋二吡呋酯膠囊的審批狀態(tài)，藥品批準(zhǔn)文號(hào)為H20170005，這是首個(gè)獲批治療乙肝的國產(chǎn)替諾福韋，廣生堂也由此成為唯一一家同時(shí)擁有恩替卡韋和替諾福韋這兩大乙肝一線用藥的國內(nèi)藥企，在國內(nèi)乙肝市場的競爭力得到極大提升。

　　6類申報(bào)：6類仿制藥以安徽貝克、正大天晴、齊魯制藥為代表。其中首個(gè)申報(bào)生產(chǎn)的是安徽貝克，2012/3/7申報(bào)生產(chǎn)，也是國內(nèi)首家替諾福韋報(bào)產(chǎn)的企業(yè)，但由于專利問題，僅被批準(zhǔn)了原料。雖然后來替諾福韋的專利被判無效，但貝克這一耽誤就趕上了臨床自查，最終撤回。正大天晴報(bào)產(chǎn)比貝克晚了22天，目前處于已發(fā)批件階段，據(jù)了解是已經(jīng)終止審批程序。齊魯制藥雖然比貝克和正大天晴申報(bào)晚了許多，但從目前情況看，是目前6類申報(bào)中進(jìn)度最快企業(yè)，其生產(chǎn)申請(qǐng)已經(jīng)處于審批階段。

　　3.4類申報(bào)：成都倍特雖然按3.4類申報(bào)上市，但做的是BE試驗(yàn)，因此在2016年11月30率先被CFDA批準(zhǔn)上市，不過適應(yīng)癥僅為艾滋病（詳見：替諾福韋首仿的上市疑云）。即便如此，倍特還是成為最早享受到替諾福韋原研專利無效帶來好處的國內(nèi)廠家，已獲得國家疾病預(yù)防控制中心的4億元采購訂單。2016年12月22日，倍特又提交了乙肝適應(yīng)癥的補(bǔ)充申請(qǐng)，目前處于在審批狀態(tài)。

　　除倍特這個(gè)特例外，安徽貝克、正大天晴、齊魯制藥等申請(qǐng)了6類HIV適應(yīng)癥的企業(yè)也分別申報(bào)了3.4類乙肝適應(yīng)癥，以期在替諾福韋的適應(yīng)癥上進(jìn)行全面布局。

　　不過安徽貝克、正大天晴3.4類申請(qǐng)也都在臨床自查核查中折戟沉沙。正大天晴反應(yīng)還算神速，在2016年3月份撤回后，迅速做完BE在10月份按照新注冊(cè)分類的4類進(jìn)行了申報(bào)，貝克也緊隨其后，在今年2月進(jìn)行了新4類仿制藥申請(qǐng)。不過終究還是慢了一步，廣生堂的替諾福韋乙肝適應(yīng)癥獲批之后，兩家公司最終無緣乙肝首仿。齊魯?shù)?.4類乙肝適應(yīng)癥申請(qǐng)目前還處于在審評(píng)狀態(tài)。

　　總之，盡管替諾福韋在國內(nèi)的注冊(cè)申報(bào)情況略顯復(fù)雜，但表象之卻是CFDA尊重事實(shí)、尊重?cái)?shù)據(jù)的一種科學(xué)監(jiān)管風(fēng)格的體現(xiàn)。特別是CFDA在剛剛發(fā)布的《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益的相關(guān)政策（征求意見稿）》中“完善藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度”項(xiàng)下提出：“挑戰(zhàn)專利成功和境外已上市但境內(nèi)首仿上市的藥品給予1.5年數(shù)據(jù)保護(hù)期。在數(shù)據(jù)保護(hù)期內(nèi)，審評(píng)機(jī)構(gòu)不再批準(zhǔn)其他申請(qǐng)人同品種上市申請(qǐng)，申請(qǐng)人自行取得的數(shù)據(jù)除外。”這種鼓勵(lì)政策也會(huì)讓更多國內(nèi)藥企鼓足勇氣像廣生堂那樣去挑戰(zhàn)原研專利，而最終得到實(shí)惠的將是中國廣大患者。

　　資料來源：百家號(hào)

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