多發(fā)性硬化研究進展(述評)—— 許賢豪

     關(guān)鍵詞： 多發(fā)性硬化 發(fā)病機制 病因 治療

    

     摘要：扼要概述了多發(fā)性硬化近年在病因、免疫學(xué)發(fā)病機制、治療、方法學(xué)等方面的進展，并展望了未來研究方向。19世紀初Ollivier和Cruveilhier分別描述了多發(fā)性硬化(MS)的臨床和病理特點；1868年Charcot首先認定這是一種臨床和病理單元。迄今雖尚未明確其病因和發(fā)病機制，也尚無公認的根治性措施，但經(jīng)過近兩個世紀的努力，有關(guān)此癥的研究已無可爭辯地累積了大量有益的資料并提供了許多可供探索的新途徑。

　

     病因：起初人們只是粗淺、宏觀地認識到病毒等(外因)通過感染易感個體(內(nèi)因)啟動其自身免疫應(yīng)答而致病。后來發(fā)現(xiàn)不少HLA-II類分子為MS的易感基因。近年，美國加州大學(xué)學(xué)者在MS易感基因附近發(fā)現(xiàn)CCR5分子結(jié)構(gòu)為單皰病毒受體，于是設(shè)想具有MS易感基因及CCR5者易感單皰病毒，打開(turn-on)MS易感基因即可能使之發(fā)病。另外，美國喬治湯大學(xué)學(xué)者發(fā)現(xiàn)MS患者Sp3基因缺如，現(xiàn)正致力于其缺如機制的研究。目前研究新動向是：（1）研究與MS相關(guān)的基因。（2）研究啟動子(promoter)等如何打開和關(guān)閉(turn-off)致病基因而使之發(fā)病和緩解。

 

     免疫學(xué)發(fā)病機制：早年只是籠統(tǒng)地研究抑制性和輔助性T細胞的細胞免疫，以及針對髓鞘堿性蛋白(MBP)、髓鞘相關(guān)蛋白(MAG)等的體液免疫。近年研究層次分明地集中于：（1）外周的免疫活性細胞如何選擇性地通過血腦屏障(BBB)而進入蛛網(wǎng)膜下腔？研究血管內(nèi)皮細胞的細胞間粘附分子(ICAM)和淋巴細胞表面淋巴細胞活化因子(LAF)等。（2）如何到達被攻擊的部位？研究腦內(nèi)軸索周圍的髓鞘如何表達MHC-II分子，把進入蛛網(wǎng)膜下腔的免疫活性細胞吸引到該處。（3）如何毀壞髓鞘？免疫活性細胞分泌細胞因子，啟動毀壞被攻擊的髓鞘。簡言之，研究已深入到分子水平。

 

     治療：由非特異地應(yīng)用傳統(tǒng)的免疫抑制劑(腎上腺皮質(zhì)激素、環(huán)胞菌素-A、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等)到特異地應(yīng)用β-干擾素、免疫耐受、T細胞疫苗。

　

     方法學(xué)：（1）過去用細胞培養(yǎng)測定上清液中細胞分泌的產(chǎn)物(多為蛋白)，用配體法測定不同類型的免疫活性細胞，用RT-PCR法在mRNA后基因水平探討蛋白水平變化的機制。現(xiàn)在用酶聯(lián)免疫斑點法(ELISPOT)可把上述蛋白分泌細胞和細胞分泌的蛋白兩者研究聯(lián)系起來。（2）基因檢測過去用細胞毒等方法，單個地測定基因，費時、費工、費力。近年開始用“芯片”方法，可成批進行測定，但目前價格昂貴。

 

     瞻望：（1）目前，已能在基因(mRNA等)、蛋白和分泌的細胞水平測定細胞因子，了解病灶的細胞、蛋白和mRNA水平變化，這將有助于進一步了解其發(fā)病機制和處于疾病哪一階段。（2）探討腦內(nèi)病灶的免疫學(xué)參數(shù)與腦脊液、血液中相應(yīng)參數(shù)間的聯(lián)系，尋找能否通過測定外周的有關(guān)參數(shù)變化來推測、估計、了解腦內(nèi)病灶的變化，這樣更有助于有針對性地采取特異性治療措施。（3）免疫藥理學(xué)方面，研究不同調(diào)節(jié)因子對不同細胞因子的調(diào)節(jié)作用，以及輔助因子在其調(diào)節(jié)中所起的輔助性調(diào)節(jié)作用，這有可能提高免疫治療的特異性。（4）治療方面，免疫藥理學(xué)研究有待進一步重視。（5）遺傳學(xué)、臨床表現(xiàn)和類型研究方面應(yīng)注意世界各國間、不同人種間的聯(lián)合、協(xié)作進行。（6）國內(nèi)動物模型研究相對不足，敏感動物的飼養(yǎng)和研究也處于后進狀態(tài)，對探討其發(fā)病機制不利。（7）國內(nèi)廣州中山醫(yī)科大學(xué)雖已研制成功測定基因的芯片，但仍處于實驗室研究階段，要過渡到商品化并得以實用尚需一個過程。（8）腦MRI的病灶定量分析是研究疾病進展和療效的客觀指標，國外已報道較多，本期張華的有關(guān)報道可能應(yīng)屬國內(nèi)首次，今后國內(nèi)應(yīng)大力開展并予推廣。（9）臨床上過去僅注意復(fù)發(fā)、緩解型MS，近年較重視進展型，尤其更重視原發(fā)性進展型MS。

　 

     作者簡介：許賢豪（1937-），男，上海市人，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。1979～1980年于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫實驗室進修基礎(chǔ)免疫學(xué)。1980～1983年，先后于美國紐約市蒙塞奈醫(yī)院、重癥肌無力中心和白塞斯達市美國國立衛(wèi)生研究院、神經(jīng)病學(xué)研究所神經(jīng)免疫研究科做訪問學(xué)者。主要研究方向：神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)免疫學(xué)、老年病學(xué)。