徐曉博，阿周存

(大理學(xué)院農(nóng)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院遺傳教研室，云南大理671000)

(中國臨床醫(yī)學(xué)2011年12月第18卷第6期：883-884)

目前，世界上10%~15%的結(jié)婚育齡夫婦不育，其中男性不育因素約占50%，引起男性不育的常見原因有營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌疾病、環(huán)境毒物、生殖道炎癥、精索靜脈曲張、隱睪、核型異常(克氏征)、免疫異常及遺傳缺失等因素，其中遺傳缺陷(包括基因突變和染色體異常)所引起的精子發(fā)生障礙占30%以上。

隨著對Y染色體與精子生成相關(guān)區(qū)域基因的研究，人們認(rèn)識到引起無精癥的基因一無精癥因子(azoospermia factor，AZF)位于Y 染色體長臂(Yq)，在這個(gè)區(qū)域的基因異常和大多數(shù)原發(fā)性無精子癥密切相關(guān)。精子生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，這一過程受激素、微環(huán)境、遺傳等諸多因素的調(diào)節(jié)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的遺傳因素逐漸被人們認(rèn)識，特別是Y染色體微缺失(AZF基因缺失)成為研究的熱點(diǎn)�，F(xiàn)將Y染色體微缺失與男性不育的研究概況作如下綜述。

1 Y染色體生精基因的缺失與突變

1.1 AZF基因的結(jié)構(gòu)與功能 Y染色體長臂(Yq)的堿基微缺失是男性不育最常見的病因。AZF位于Y染色體5，6區(qū)，可分4個(gè)區(qū)域：AZFa、AZFb、AZFc、AZFd。由于Y染色體基因都是單倍體，因此，Y染色體微缺失有可能產(chǎn)生明顯效應(yīng)。Dohle等對原發(fā)性無精子癥和少精子癥患者進(jìn)行分析，均發(fā)現(xiàn)存在Y染色體微缺失，提示Y染色體微缺失可能是男性原發(fā)不育的一個(gè)遺傳因素，某些基因片段的丟失可能造成生精障礙。1976年Tiepolo發(fā)現(xiàn)男性不育患者Y染色體長臂1區(qū)1帶(Yq11)存在斷裂現(xiàn)象，提出在Y染色體長臂上存在與精子發(fā)生相關(guān)基因，并命名為AZF。

1.1.1 AZFa區(qū) AZFa位于Yq近側(cè)缺失區(qū)間interval 5內(nèi)，估計(jì)長度為1~3 Mb。AZFa包含的基因有USP9Y、DBY、TB4Y 和UTY，這些基因與X染色體有同源性，也是男性遺傳性不育相關(guān)的ZFa候選基因，其中USP9Y是AZFa的最佳候選基因。單純AZFa的缺失較少見，占Y染色體微缺失的1%~5%，但AZFa缺失的患者大多表現(xiàn)為唯支持細(xì)胞綜合征(SCOS)，表現(xiàn)為睪丸體積的縮小。

1.1.2 AZFb區(qū) AZFb位于Y染色體缺失區(qū)間interval 5~6近端，大小1~3 Mb。AZFb區(qū)基因有RBMY ( RNA binding motif Y chromosome)、CDY(chromodomin Y)、XKRY、SMY 和eif-1。最佳候選基因RBMY是第1個(gè)被確定與精子發(fā)生相關(guān)的基因。AZFb基因全部缺失的患者表現(xiàn)為生精阻滯，主要停留在精母細(xì)胞或精子細(xì)胞階段，部分缺失時(shí)，臨床表現(xiàn)包括：SCOS，無精子癥或少精子癥；如果同時(shí)伴有AZFa或AZFc的缺失，則表現(xiàn)為SCOS或生精阻滯。

1.1.3 AZFc區(qū) 根據(jù)Vogt等對AZF區(qū)的定位，AZFc區(qū)位于D20 D22長度為3.5 Mb，該區(qū)最主要的一個(gè)候選基因是DAZ(deleted in azoospermia)。AZFc基因包括：DAZ(deleted in azoospermia，DAZ)、PRY、BPY2、TTY2、CDY 和RBMY。最佳候選基因是DAZ，DAZ為多拷貝基因，稱為DAZ家族。AZFc基因缺失是精子生成障礙的最常見原因，約占Y染色體微缺失的60%，所以AZFc區(qū)缺失常作為原發(fā)性無精子癥和嚴(yán)重少精子癥患者的主要篩查基因。AZFc缺失的患者臨床表現(xiàn)為無精癥，也可表現(xiàn)為精子計(jì)數(shù)正常但伴有精子形態(tài)異常。

1.1.4 AZFd區(qū) AZFd是新發(fā)現(xiàn)的位于AZFb和AZFc之間的第4個(gè)AZF區(qū)。AZFd缺失多見于輕度少精癥，其基因型和相關(guān)表型在進(jìn)一步研究中。

1.2 AZF微缺失與男性不育的關(guān)系

1.2.1 Y染色體AZF缺失基因檢測方法 檢測基因缺失最常用的方法是聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增技術(shù)，如果目的位點(diǎn)擴(kuò)增結(jié)果呈陰性就代表該位點(diǎn)缺失 。Repping等最近發(fā)現(xiàn)一個(gè)長度為1.6 Mb的新的多態(tài)性缺失。

1.2.2 Y染色體AZF缺失基因的發(fā)生機(jī)制 Siffroi等證明Y染色體長臂大的缺失與Y染色體的不穩(wěn)定性有關(guān)。但也有學(xué)者認(rèn)為，Y染色體AZF基因缺失的形成是一種隨機(jī)事件，不依賴Y染色體出現(xiàn)的背景，可能是其他遺傳或環(huán)境因素所致。

1.2.3 Y染色體AZF缺失基因的臨床意義 在臨床上對一些原因不明的無精癥或少精癥患者檢測AZF缺失可明確其病因，為臨床醫(yī)師的診療過程提供臨床依據(jù)。目前，對無精、少精患者生育的有效治療是單精子卵泡內(nèi)注射(intracytoplasmic sperm injection，ISCI)，由于AZFc缺失可能出現(xiàn)隨時(shí)間進(jìn)行性精子數(shù)量減少的現(xiàn)象 ，所以攜帶AZFc缺失的少精癥患者應(yīng)考慮精液的保存。

2 問題與展望

目前AZF微缺失的篩選還未在我國推廣，以后應(yīng)作為我國男性不育患者的常規(guī)檢測。AZF的檢測對嚴(yán)重少弱精子癥和無精癥具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

Layman等綜述了導(dǎo)致男性不育的主要遺傳學(xué)因素：(1)Y染色體微缺失，患者可以將這一性狀垂直傳遞給自己的男性后代；(2)95%的CF(cystic fibrosis)基因突變者可能伴有雙側(cè)輸精管缺如(congenital bilateral absence of vas deferens，CBAVD)，導(dǎo)致男性不育。隨著AZF區(qū)及其基因的研究進(jìn)展，人們對精子發(fā)生的認(rèn)識逐步深入，可以預(yù)測在不久的將來，這些成果將相繼應(yīng)用到臨床，并與種植前遺傳學(xué)診斷(PGD)技術(shù)結(jié)合，使輔助生育技術(shù)更加安全。

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