導讀：柳氮磺吡啶(SASP)作為一種慢作用抗風濕藥(DMARD)被廣泛用于治療類風濕關節炎(RA)多年。本文對其藥理學、臨床療效、不良反應及其影響因素的研究進展作一綜述，以便為臨床應用提供參考。

　　1、SASP的藥物代謝動力學

　　SASP由磺胺吡啶（sP）和5-氨基水楊酸（5-ASA）兩部分通過偶氮鍵結合而成。其吸收個體差異較大，口服后約10%~30%SASP從小腸吸收。未吸收SASP到達大腸后被細菌偶氮還原酶裂解為SP和5-ASA。約90%SP從大腸吸收。而5-ASA僅有20%-30%被吸收，未吸收部分經大便排出。吸收的SASP部分在肝臟代謝為sP和5-ASA，剩余SASP以原型從小便排出。sP在肝臟經N-乙酰基轉移酶2（NAT2）代謝為乙酰磺胺吡啶（AcSP）是其主要代謝途徑，其中部分AcSP直接經尿排出，部分AcSP和sP進行羥基化和葡糖苷酸化代謝，葡糖苷酸結合物經小便排出。羥基化代謝物可能也通過小便排出。吸收的5-ASA乙酰化為乙酰化5-氨基水楊酸（Ac-5-ASA）后經小便排出。由于SASP常與甲氨蝶呤（MTX）聯合治療RA.而藥物間是否相互影響引起部分學者關注，試驗發現同時服用MTX和SASP，二者藥代動力學與單用相比并無明顯變化。但也有相反報道。認為SASP可非競爭性抑制還原型葉酸載體（RrC）。而RFC是天然葉酸及MTX進入細胞的主要載體，因此聯合使用SSZ會減弱MTX的療效。同時增加葉酸缺乏性貧血的風險。

　　2、SASP的作用機制

　　雖然SASP已用于治療RA多年，但其作用機制仍不十分清楚。目前研究認為SASP和（或）其代謝物可能主要通過抗菌、抗炎和免疫調節等機制來發揮抗風濕作用。

　　2.1、抗菌作用：正是考慮到RA可能由感染觸發才將具有抗菌作用的磺胺與5-ASA結合而成SASP來治療RA，雖然一直未找到感染證據，但這種可能并未排除。此抗菌作用已在治療腸道感染相關的脊柱關節病中得以證實。

　　2.2、抗炎作用：SASP的抗炎作用同MTX類似，通過抑制嘌呤合成過程中5-氨基咪唑，4-甲酰基核苷酸轉甲酰基酶（AICARTfase）引起細胞內AICAR聚集以及腺苷釋放增多，腺苷與炎癥細胞表面的A2型腺苷受體結合，從而抑制炎癥細胞活性，如嗜中性粒細胞的黏附作用受抑。SASP還可抑制嗜中性粒細胞髓過氧化物酶活性，減少氧自由基生成，加速嗜中性粒細胞的凋亡，抑制絲裂原誘導的淋巴細胞轉化。

　　2.3、免疫調節作用：SASP可抑制多種細胞因子的釋放，如白細胞介素（IL）-2、IL-1、IL-6、IL-12和腫瘤壞死因子（TNF）-otL63，這些細胞因子作為前炎癥因子。是導致RA發生發展的重要因素。SASP還可抑制核轉錄因子（NF）-KB活化。而NF-KB是一種重要的核轉錄因子，調控多種重要免疫因子的表達。此外，SASP及其主要代謝物在體外臨床濃度已顯示出抑制B細胞的作用，如減少免疫球蛋白合成，抑制類風濕因子（RE）產生。

　　2.4、其他作用：SASP和sP可減少內皮細胞趨化和增殖，減少血管增生，而增生的微血管是炎癥發生發展的基礎。SASP還可減少NF-KB配體的表達和增加骨保護素（OPG）的表達，從而抑制破骨細胞生成，保護關節骨質。

　　3、SASP在RA治療中的地位

　　20世紀90年前后的對照試驗早己證明，對改善壓痛和腫脹關節數、疼痛評分，紅細胞沉降率（ESR）等指標SASP組療效顯著優于安慰劑組。

　　3.1、同其他DMARDs及生物制劑的對比：大量l臨床試驗表明，在改善Ritchie關節指數（RAI）、握力、晨僵時間、ESR、疼痛評分、壓痛關節數、腫脹關節數方面。SASP與來氟米特、羥氯喹（HCQ）、青霉胺、MTX、注射金療效類似。其他指標如ACR20應答率、醫師及患者總體病情評估、患者功能狀態評估、影像學指數（如Larsen評分），薈萃分析表明SASP同MTX、青霉胺、注射金療效類似，是較有效的傳統DMARDsI“。SASP同來氟米特為期6個月雙盲試驗顯示二者療效類似，且SASP較來氟米特有更顯著降ESR作用。不足的是隨訪2年后發現SASP在改善ACR20、總體評估和身體功能、延緩影像學進展方面均弱于來氟米特。研究顯示SASP較其他傳統DMARDs起效要早。但較生物制劑慢。有報道SASP與e—tanercept在24周時ACR20應答率分別為28%比74%。且這種差異在第2周時已很明顯。

　　3.2、聯合治療：多數研究顯示聯合治療優于單一治療，三聯優于兩聯。故目前多主張早期聯合治療，三聯方案中最常用的是MTX+SASP+HCQ.MTX+SASP是最常用的兩聯組合。不過有部分學者指出MTX與SASP二者無協同機制f3_；但大型薈萃分析顯示，MTX+SASP與MTX+HCQ.MTX+TNF-q抑制劑聯合方案一樣均有較好的療效/風險比，雖然聯合組不良反應增加。但療效增強使由于無效而停藥的患者減少。一項BeSt（DutchacronymforBehandel-Strategiegn，“treatmentstrafe一西es”）試驗，508例早期RA患者（病程≤2年）隨機分為4組，分別用不同的方案治療：①序貫單用方案（MTX、SASP、來氟米特）：②上臺階方案（MTX，MTX+SASP，MTX+SASP+HCQ）；③聯合激素方案（MTX+SASP+潑尼松）；④聯合生物制劑方案（MTX+英夫利昔單抗）。結果顯示第1年聯合組即3、4組有更快的臨床改善（根據HAQ評分）：2年時在延緩影像學進展方面（根據Sharp評分），3、4組均優于1、2組，而l、2組之間，3、4組之間差異無統計學意義。且3、4組有更多的患者只需服用一種DMARD即可維持（4組依次為31%、33%、36%、54%）。顯示了早期聯合治療的重要性。另一項對難治或長期處于活動狀態RA患者的研究也顯示三聯優于兩聯。近有研究顯示etanereept分別聯合SASP、HCQ、金制劑治療RA均有效且耐受性良好，與SASP聯合組ACR70應答率高于另外兩組，但缺乏安慰劑對照。尚難得出確切結論。另有研究認為SASP同etanercept聯合治療RA并不比單用e-tanercept療效更好，但可降低感染和注射反應的發生率（P<0.05）。SASP同生物制劑聯合治療RA的療效尚需進一步研究。此外，國內有報道SASP與中成藥如白芍總苷（TGP）、雷公藤等聯合治療RA，并顯示一定療效和良好耐受性。但缺乏嚴格的隨機對照。

　　4、SASP的不良反應

　　國外報道聯合治療同單用SASP不良反應發生率相仿，約7l%，且20%~30%因此而停藥，其中2/3是因為胃腸道和中樞神經系統不良反應。國內未見類似資料報告。常見的不良反應有惡心、嘔吐、消化不良、厭食，頭痛、眩暈、皮疹，通常出現在服用SASP的前幾個月。較少見的有各種血液系統異常、肺功能異常、肝功能障礙、超敏反應。精子減少或精子活力下降較常見。并可能導致不育，但停藥可恢復。SASP在妊娠期應用有致畸可能，須謹慎使用：在哺乳期應用時，需警惕核黃疸的發生，尤其是對早產兒和高膽紅索m癥患兒。此外，一項包括34250例RA患者的研究顯示SASP可使發生膿毒性關節炎的危險性增加到1.74倍。5影響SASP療效及不良反應的可能因素

　　5.1、服藥劑量：由于既往多根據治療潰瘍性結腸炎（UC）經驗用藥，而確定SASP治療RA有效后，為確定治療RA的最佳劑量，有學者進行了一系列劑量同療效和不良反應的關系的實驗，如Pullar等m]將60例RA患者隨機分為2組，各30例，一組服用SASP1.5洲，另一組為3.0洲，24周后發現高劑量組獲得更大改善，如以rag/ks表示，則40mg·kg-·d-以上劑量顯示更好療效。，Pullar等進行的另一項為期24周的前瞻性試驗（40例快型RA患者服用3g，d，20例慢型服用1.5g，d）也顯示類似結果。高劑量組獲得顯著改善，而低劑量組無明顯改善。但另外兩項實驗。~項是Ba）等㈣]對79例RA患者的研究，結論是劑量大小與療效好壞無關：另1項是日本進行的包括299名RA患者為期16周的試驗。發現高低劑量組（SASP2洲與l洲）之間療效無明顯差別川，并由此推薦最佳劑量lg/d。本研究室對24例RA的研究（療程2年）顯示2.25~3洲組9例中有6例達到ACR20，而1.5洲組15例僅有8例達到ACR20。但差異無統計學意義（P=0.418）。

　　5.2、SASP及其代謝物濃度：對UC患者研究認為SP濃度在20-50I山g/ml療效較好且不良反應較少，超過50p。g/ml易出現不良反應。然而，PuHar等測定了60例RA患者SASP及其代謝物濃度，分析認為血清中SASP、SP、AcSP濃度與療效均無相關性，未得出與UC患者類似結論。此外，Martin等[21]用SASP治療31例難治性RA患者，2。3蜀/d，12周后有19例完成試驗，其中13例獲得臨床改善：12例因副作用及其他原因停藥，結果三組（有改善、無改善、停藥組）間血清SASP濃度差異也無統計學意義。本室對31例RA患者隨訪2年資料顯示：10例出現不良反應患者的SASP濃度較無不良反應組高（10.6斗g/ml與6.5卜s/m1），而游離sP濃度較無不良反應組低（3.9斗g/ml與6.5I.Lg/m1），但差異無統計學意義（P值分別為0.154、0.104）；對其中24例進行療效評估顯示。14例達到ACR20的患者與10例未達ACR20的患者相比。SASP濃度差異無統計學意義（6.8/g，ml與7.8斗s/ml，P=O.751）。5.3、NAT2基因多態性：由于服藥劑量、血藥濃度同療效及不良反應未發現明確關系。人們將更多的注意力投向了遺傳藥理學。NAT2是SASP在人體內乙酰化代謝的關鍵酶。存在基因多態性；NAT2表型主要由基因型決定，而其他因素（病情、肝腎功能、同服藥物、服藥頻率）對其影響基本可忽略不計㈤。Deguchi等㈣報道基因型預測表型準確率為93%.97.5%，無NAT2*4基因型（野生型）者為慢型，至少有一個NAT2x4基因型者為快型。NAT2催化乙酰化代謝的多態性對SASP代謝產物的血藥濃度、清除率都有影響，慢型乙酰化基因型的SASP受藥者的SP血漿濃度較高，SP/AcSP消除比率較慢。Pullar等對149例RA患者的研究發現，慢型因為惡心或嘔吐而停藥的比例較高，但嚴重毒性反應在快、慢型之間無區別。而日本Tanaka等則報道114例RA患者中慢型較快型不良反應發生率高（62.5%與8.1%，P<0.叭），且較嚴重。這可能有種族差異因素，但Kumagai等㈣同樣在日本進行的對96例RA的研究顯示NAT2基因型分布同普通人群。而不良反應在快慢型之間無差別：不過慢型者醫師總體評估較好（P<0.05）。但Bax等-19]對79例RA患者的研究，認為乙酰化表型與療效無關。以上結論不一，這可能也有種族差異、療效及不良反應評判標準不盡相同的影響。考慮到劑量及NAT2基因多態性最終影響血藥濃度，而對于藥物濃度的測定，由于患者服藥時間、頻率等不易控制及代謝快慢不可控因素的影響，必然導致結論差異，進一步研究須盡可能消除上述可變因素的影響，即規范用藥時間、頻率，預先測定NAT2基因型，對快、慢基因型分別在不同的時間點采血。需指出的是。由于SASP體內代謝成分較多，而有效成分尚不確定，故分析藥物濃度同療效及不良發應的關系尚有大量工作要做。總之。在生物制劑遠期療效尚不肯定的今天，SASP仍然是治療RA的常用選擇。對影響療效的因素尚需進一步深入研究，以達到更好的個體化治療。對于療效差的患者暫可增大劑量一試，但需注意有增加不良反應的危險。

　　參考來源：《中國藥物與臨床》 2008年06期；《柳氮磺吡啶治療類風濕關節炎研究進展》；杜凱陽 肖征宇

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