非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）最常見(jiàn)的原發(fā)病為超重、肥胖和2型糖尿病。組織學(xué)表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪貯積、小葉內(nèi)炎癥伴氣球樣變、纖維化或Mallory透明小體時(shí)，稱(chēng)為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。最近有把肝臟轉(zhuǎn)氨酶檢測(cè)正常而伴有代謝綜合征者（metabolic syndrome，MS）的NAFLD，稱(chēng)為靜態(tài)性NASH，其組織學(xué)有2個(gè)較突出的非炎癥性特點(diǎn)，即氣球樣變和核糖原化，它們與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）伴同的糖脂代謝紊亂密切相關(guān)。近來(lái)全球流行病學(xué)的調(diào)查表明，NAFLD的患病率為17%~33%。目前以超聲和血清轉(zhuǎn)氨酶為普查篩選的手段需改進(jìn)，因超聲可漏診約1/3患者，而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常者不能排除診斷。由于NAFLD與MS的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)已趨于納入MS的相關(guān)組分進(jìn)行人群篩查。本期范建高等對(duì)上海市3175例成人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NAFLD患病率為15.4%，有9項(xiàng)與MS相關(guān)的指標(biāo)與NAFLD密切相關(guān)，這有助于擴(kuò)大人群檢查時(shí)借鑒。最近日本報(bào)道對(duì)3432例成人的調(diào)查，NAFLD與非酒精性非超重脂肪肝的患病率分別為9.3%與4.1%，作者肯定了中央性體脂分布及體脂分布百分率測(cè)定的預(yù)測(cè)意義。   

    IR和脂肪組織（adipose tissue，AT）脂解增高是NAFLD發(fā)病機(jī)制的中心事件。相應(yīng)發(fā)生的高胰島素血癥和高游離脂肪酸（FFA）血癥兩個(gè)基本代謝缺陷，使葡萄糖毒性和脂肪毒性造成肝損害，并誘致系統(tǒng)性代謝應(yīng)激，產(chǎn)生代謝功能不全綜合征。AT是全身能量的補(bǔ)給儲(chǔ)庫(kù)，90%以上的總體能量以甘油三酯（TG）形式貯于脂肪細(xì)胞（AC）。AT不僅是儲(chǔ)脂和脂解部位，AC能分泌瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、腫瘤壞死因子α（TNFα）、血管緊張素原、纖溶酶原激活物抑制物1、性激素和皮質(zhì)醇等至少17種多肽AC因子，它們都與β細(xì)胞功能障礙有關(guān)。AC的胰島素敏感性受遺傳和環(huán)境因素的影響。遺傳易感性的相關(guān)基因累及肥胖及其分布、脂肪酸（FA）的攝取及其氧化、肝脂質(zhì)的貯積及其釋放入血、氧應(yīng)激、內(nèi)毒素和TNFα的產(chǎn)生及其受體、細(xì)胞因子的合成等。環(huán)境因素則主要與生活方式、飲食、運(yùn)動(dòng)及腸菌過(guò)度生長(zhǎng)等有關(guān)。AT對(duì)胰島素敏感性改變是IR發(fā)生的關(guān)鍵因素，其突出表現(xiàn)是抵抗胰島素介導(dǎo)的對(duì)脂解的抑制，基礎(chǔ)脂解率增高導(dǎo)致FFA釋出增多。已證實(shí)長(zhǎng)鏈脂肪酸、胰島素、內(nèi)毒素、TNFα、白細(xì)胞介素-1、過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體（PPARs）表達(dá)、乙醇等均可促使FFA透膜攝取增加。FFA在細(xì)胞水平增高的影響甚至可發(fā)生在IR之前。FFA除直接細(xì)胞毒作用外，可抑制胰島素受體底物/磷脂酰肌醇-3激酶信號(hào)途徑；下調(diào)AC和肌細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4活性致葡萄糖吸收減少；減少肝利用葡萄糖能力，提供葡萄糖異生底物并增加磷酸烯醇丙酮酸羧激酶活性，使肝糖異生增加，肝葡萄糖排出增加。FFA還具有內(nèi)毒素、促炎因子、肝星狀細(xì)胞增殖因子、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的作用。長(zhǎng)鏈脂肪酸與內(nèi)毒素脂多糖類(lèi)脂A成分有類(lèi)似性，它可誘導(dǎo)內(nèi)毒素受體表達(dá)，并促TNFα產(chǎn)生增多。本期李夏等的報(bào)道表明，F(xiàn)FA與內(nèi)毒素起協(xié)同致病，并下調(diào)肝臟PPARα表達(dá)誘致FA氧化分解障礙，促進(jìn)NASH形成。   

AC和肌肉的IR促使肝部分性IR形成脂肪肝，而NASH的IR持續(xù)進(jìn)展主要與兩個(gè)機(jī)制有關(guān)，即肝對(duì)胰島素廓清減低及慢性抑制物kappa激酶β（IKKβ）激活。IKKβ通過(guò)肝氧應(yīng)激和TNFα激活促進(jìn)核因子-κB（NF-κB）活化，IKKβ-TNFα循環(huán)的自身增強(qiáng)促進(jìn)胰島素受體底物、磷脂酰肌醇-3激酶信號(hào)障礙，反應(yīng)性氧化物/脂質(zhì)過(guò)氧化增加、線粒體解耦聯(lián)蛋白-2在AC、肝臟和β細(xì)胞表達(dá)上調(diào)/三磷酸腺苷儲(chǔ)備減低等慢性氧應(yīng)激和凋亡應(yīng)激損害。本期趙彩彥等報(bào)道，脂肪性肝病大鼠肝組織NF-κB活性增強(qiáng)伴PPARs表達(dá)改變與炎癥反應(yīng)有關(guān)。NF-κB具有肝細(xì)胞保護(hù)和促炎癥/凋亡的雙重性，但NASH可在不轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)NF-κB細(xì)胞保護(hù)模式下，誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)促進(jìn)Fas和TNFα的表達(dá)。   

     NAFLD/NASH的脂變肝細(xì)胞可表達(dá)AC特異性基因及部分AC因子，這種特性可體現(xiàn)糖脂毒性損害的一體化。PPARγ和甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c兩轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)對(duì)介導(dǎo)AT與肝臟的糖脂代謝紊亂起重要的作用。胰島素、FFA和葡萄糖可刺激肝臟表達(dá)此兩因子增加脂質(zhì)生成，并抑制胰島素受體底物介導(dǎo)的胰島素信號(hào)途徑。FA與葡萄糖代謝之間存在著Randle循環(huán)，即FA與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)氧化而減少葡萄糖的利用，F(xiàn)A與葡萄糖的利用呈反比抑制關(guān)系。近年來(lái)提出單門(mén)控假設(shè)（single gateway hypothesis）認(rèn)為，內(nèi)臟脂肪脂解釋出的FFA，通過(guò)肝對(duì)葡萄糖與脂質(zhì)的代謝協(xié)調(diào)整合，表現(xiàn)其系統(tǒng)性代謝損害作用。內(nèi)臟AT較外周AT易脂解導(dǎo)致IR，這主要與內(nèi)臟AC富含腎上腺素能受體、抵抗素產(chǎn)生較多、表達(dá)11β羥類(lèi)固醇脫氫酶-1活性較高，誘導(dǎo)無(wú)活性的可的松為有活性的皮質(zhì)醇增加、基礎(chǔ)和餐后高FFA直接經(jīng)門(mén)靜脈流入肝臟有關(guān)。   

    NASH與異位脂肪沉積的發(fā)生有關(guān)。長(zhǎng)期能量過(guò)剩時(shí)，AC內(nèi)的TG過(guò)度蓄積可導(dǎo)致脂肪合成及氧化途徑減弱，長(zhǎng)鏈脂肪酸或非酯化性FFA由AT轉(zhuǎn)流向肝臟、肌肉、心臟和胰腺等非AT部位，在瘦素抵抗及脂聯(lián)素缺乏，喪失抗脂肪毒性保護(hù)能力的內(nèi)環(huán)境改變下，發(fā)生與糖脂毒性相關(guān)的NASH、心血管疾病、IR及2型糖尿病等多系統(tǒng)損害。肝臟在代謝應(yīng)激時(shí)作為第二能量?jī)?chǔ)庫(kù)發(fā)生肝脂肪儲(chǔ)積，但肝臟并非是儲(chǔ)存TG的器官，它參與轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG至FFA利用場(chǎng)所，擴(kuò)大了異位脂肪沉積累及的組織損害及代謝改變。瘦素和脂聯(lián)素都可通過(guò)環(huán)磷酸腺苷依賴(lài)性途徑抑制NF-κB信號(hào)，它們調(diào)節(jié)糖脂代謝連接AT和整體之間的能量平衡。肥胖、糖尿病和NASH患者存在瘦素作用不足的瘦素抵抗及脂聯(lián)素產(chǎn)生減少。瘦素抵抗可增加神經(jīng)胺及誘生型一氧化氮合酶的產(chǎn)生，誘致脂肪毒及脂肪凋亡發(fā)生。低脂聯(lián)素血癥則和NASH的IR、TNFα表達(dá)增加、肝對(duì)活性氧和細(xì)胞因子損害敏感性增加、肝內(nèi)類(lèi)癥和壞死的發(fā)生有密切關(guān)系。   

    對(duì)NAFLD/NASH的評(píng)估應(yīng)包括明確診斷、判斷影響預(yù)后的因素、評(píng)估MS累及的其它器官病變狀態(tài)。多數(shù)NASH雖然其肝內(nèi)炎癥相對(duì)較輕，但卻有潛在的肝纖維化進(jìn)展。最近對(duì)NASH的自然史觀察表明，NASH的肝纖維化進(jìn)展速率大約每年進(jìn)展0.059纖維化單位，但嚴(yán)重者每年可達(dá)0.28纖維化單位。因此應(yīng)依據(jù)綜合評(píng)估有針對(duì)性的合理治療。目前輔助治療的藥物主要為胰島素增敏劑及保肝藥。本期高志強(qiáng)等報(bào)道，胰島素增敏劑二甲雙胍能改善高脂飼養(yǎng)大鼠脂肪肝的病變程度，伴同有IR、糖脂代謝及肝功能的改善。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床治療NASH的觀察表明，二甲雙胍能抑制肝TNFα的表達(dá)及許多TNFα誘導(dǎo)的反應(yīng)，但肝組織學(xué)的壞死炎癥或纖維化無(wú)明顯改善，故需擴(kuò)大臨床研究驗(yàn)證其效果。本期陸倫根等報(bào)道的二氯醋酸二異丙胺治療NAFLD，能改善糖脂代謝及肝功能，該藥在體內(nèi)能生成甲硫氨酸和甘氨酸，前者是抗氧化劑，而甘氨酸最近認(rèn)為有抑制NF-κB活化，減少TNFα和反應(yīng)性氧化物等作用，此潛在的功效也需進(jìn)一步研究予以證實(shí)。

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