希羅達(dá)(卡培他濱)治療晚期胃癌臨床研究進(jìn)展

來(lái)源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/11/20 3:43:00

    目前已經(jīng)證實(shí)，希羅達(dá)（卡培他濱）在乳腺癌、結(jié)直腸癌中相當(dāng)有效、安全，患者不需要住院治療及進(jìn)行中心靜脈置管，為5-氟尿嘧啶（5-FU）的理想替代藥物。2006年ASCO會(huì)議公布了希羅達(dá)（卡培他濱）聯(lián)合化療治療晚期胃癌的一系列臨床研究，二聯(lián)方案包括：希羅達(dá)（卡培他濱）/順鉑（XP）、希羅達(dá)（卡培他濱）/奧沙利鉑、希羅達(dá)（卡培他濱）/伊立替康、希羅達(dá)（卡培他濱）/多西他賽等；三聯(lián)方案有希羅達(dá)（卡培他濱）/順鉑/表柔比星（ECX）、希羅達(dá)（卡培他濱）/奧沙利鉑/表柔比星（EOX）、希羅達(dá)（卡培他濱）/奧沙利鉑/多西他賽（TOX）。希羅達(dá)（卡培他濱）二聯(lián)方案及三聯(lián)方案的療效均優(yōu)于此前含5-FU的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

希羅達(dá)（卡培他濱）二聯(lián)化療方案
    一項(xiàng)包括中國(guó)在內(nèi)的多國(guó)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究對(duì)比了XP方案與5-FU/順鉑（FP）方案一線治療晚期胃癌的療效及安全性。對(duì)初次化療的晚期胃癌患者給予XP方案［口服希羅達(dá)（卡培他濱）1000 mg/m²，bid，d_1~14+順鉑80 mg/m²，iv，d1，q3w］或FP方案（5-FU 800 mg/m²，持續(xù)靜脈注射，d_1~5+順鉑 80 mg/m²，iv，d1，q3w）。患者一直接受治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受藥物毒性反應(yīng)。2003年4月至2005年1月共316例患者入選試驗(yàn)，兩組患者基本特征相似。主要觀察指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。COX分析顯示，XP組PFS為5.6個(gè)月，優(yōu)于FP組（5.0個(gè)月），隨后的亞組分析顯示，無(wú)論既往是否有化療史、性別、老年與否（≥65歲）、KPS評(píng)分、轉(zhuǎn)移灶等，XP組PFS均優(yōu)于FP組。XP組總有效率亦顯著優(yōu)于FP組（41% 對(duì)29%，P=0.03），兩組完全有效（CR）比例基本相當(dāng)，XP組部分有效（PR）比例優(yōu)于FP組（39%對(duì)26%，P=0.019）。本項(xiàng)研究表明，XP方案在療效及臨床獲益方面均顯著優(yōu)于FP方案，兩組安全性基本相當(dāng)。
    另一項(xiàng)臨床研究觀察了希羅達(dá)（卡培他濱）/伊立替康對(duì)比希羅達(dá)/順鉑方案的療效及安全性。共91例患者（平均年齡60歲）入選試驗(yàn)，希羅達(dá)（卡培他濱）/伊立替康組（A組，45例）接受伊立替康250 mg/m²，d1，順鉑組（B組）順鉑劑量為80 mg/m²，d1；兩組希羅達(dá)劑量均為1000 mg/m²，bid，d_1~14，q3w。在59例可評(píng)估患者中，總有效率（CR+PR）分別為39% 對(duì)42%，腫瘤控制率（CR+PR+SD）為64% 對(duì)74%。中位PFS為5.2個(gè)月對(duì)5.0個(gè)月，總生存期為8.9個(gè)月對(duì)9.4個(gè)月。初步結(jié)果表明，兩個(gè)方案均有效且耐受性良好，門診患者使用安全，目前該項(xiàng)試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。
    來(lái)自韓國(guó)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)希羅達(dá)（卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑（XELOX）作為晚期胃癌患者的一線治療方案做了初步評(píng)估。54例患者（平均年齡57歲）接受奧沙利鉑130 mg/m²，iv，d1+希羅達(dá)1000 mg/m²，bid，d_1~14，q3w治療。總有效率達(dá)63%，2例CR，32例PR。隨訪13個(gè)月，中位PFS為5.8個(gè)月，中位總生存期為11.9個(gè)月。治療耐受性良好，最常見(jiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)為貧血（70%），4例患者發(fā)生3~4度白細(xì)胞減少，4例患者出現(xiàn)3度血小板減少伴3級(jí)消化道出血，3~4度以上非血液學(xué)毒性反應(yīng)罕見(jiàn)，1例患者死于治療相關(guān)的4度中性粒細(xì)胞減少性膿毒癥。該研究結(jié)果顯示，XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑］對(duì)晚期胃癌有效率高且耐受性良好。另一項(xiàng)來(lái)自新加坡的臨床研究中XELOX［希羅達(dá)（卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑］方案的有效率為59%，結(jié)果與韓國(guó)研究基本相似。
    多西他賽近年越來(lái)越多地用于胃癌聯(lián)合化療。德國(guó)一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)多西他賽聯(lián)合希羅達(dá)（卡培他濱）治療轉(zhuǎn)移性/局部晚期胃癌進(jìn)行研究，方案為多西他賽75 mg/m²，d₁+希羅達(dá)（卡培他濱）2000 mg/m²，d_1~14，q3w。目前研究第一階段已完成（40例患者入選）。第二階段降低多西他賽（60 mg/m²）與希羅達(dá)（1600 mg/m²）劑量以提高方案耐受性（8例患者已經(jīng)入選）。第一階段40例患者平均年齡61歲，38例患者可評(píng)估客觀有效率，客觀有效率為55.3%，其中1例CR（2.6%），20例PR（52.6%），14例（36.8%）SD。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為5.5個(gè)月，中位生存期為9.5個(gè)月。因骨髓抑制明顯，多西他賽與希羅達(dá)（卡培他濱）劑量達(dá)到研究設(shè)計(jì)的比率分別為45%、55%，所以在進(jìn)行第二階段研究時(shí)將劑量進(jìn)行了調(diào)整。研究結(jié)果表明，希羅達(dá)（卡培他濱）/多西他賽方案的療效好，耐受性尚好，進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整后可能進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

希羅達(dá)（卡培他濱）三聯(lián)化療方案
    一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)對(duì)希羅達(dá)（卡培他濱）對(duì)比5-FU、奧沙利鉑對(duì)比順鉑三聯(lián)化療方案治療晚期胃食管癌的療效、安全性進(jìn)行評(píng)估。入選的1002例晚期胃食管癌患者隨機(jī)分入ECF、EOF、ECX、EOX組，E為表柔比星50 mg/m²，C為順鉑60 mg/m²，O為奧沙利鉑130 mg/m²，iv，q3w；F為5-FU 200 mg/m² iv，X為希羅達(dá)625 mg/m²，bid，連續(xù)口服。中期分析結(jié)果。3/4級(jí)以上毒性反應(yīng)中，ECF、EOF、ECX、EOX4組中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為41%、42%、46%、48%。EOX組較ECF組有顯著生存優(yōu)勢(shì)（中位生存期分別為11.2個(gè)月對(duì)9.9個(gè)月，P=0.020）。本項(xiàng)研究顯示，希羅達(dá)（卡培他濱）聯(lián)合組療效及安全性均優(yōu)于5-FU聯(lián)合組，奧沙利鉑組也優(yōu)于順鉑組。
    多西他賽聯(lián)合順鉑、5-FU三聯(lián)方案對(duì)于轉(zhuǎn)移性胃癌具有很高療效的同時(shí)，不良反應(yīng)也很大，所以研究者希望通過(guò)最新的組合以期達(dá)到高效、低毒的效果。另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了多西他賽/奧沙利鉑/希羅達(dá)（TOX）三聯(lián)方案治療轉(zhuǎn)移性胃癌的安全性及可行性及最大耐受劑量（MTD）、劑量限制性毒性（DLT）。14例患者入選，平均年齡64歲，分別接受4個(gè)劑量組治療：多西他賽（D）：35~40 mg/m²，奧沙利鉑（Ox）70 mg/m²，d₁及d₈；希羅達(dá)（Cape）800~1000 mg/m²，bid，d_1~14，q21d。結(jié)果顯示，將第1組劑量（D 35 mg/m²，Ox 70 mg/m²，Cape 800 mg/m²）作為最大耐受劑量，共入選12例患者進(jìn)行試驗(yàn)。在10例可評(píng)估患者中，3例為PR，4例為SD。中位PFS為3.9個(gè)月。另一項(xiàng)Ⅰ期研究表明，此三藥聯(lián)合推薦劑量為：Ox 50 mg/m²；D 35 mg/m²d₁、d₈；Cape 750 mg/m²，bid，d_1~14，q21d。這些研究初步療效令人鼓舞，有必要進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

結(jié)束語(yǔ)
    在過(guò)去幾十年里，5-FU一直是胃腸道腫瘤聯(lián)合化療的基石。希羅達(dá)（卡培他濱）作為氟嘧啶前體的口服化療藥物，具有模擬5-FU持續(xù)靜脈注射的藥動(dòng)學(xué)特性，近年受到國(guó)內(nèi)外腫瘤界的高度重視。從今年ASCO公布的這些臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，希羅達(dá)（卡培他濱）是一個(gè)安全有效的、能夠與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的理想藥物，對(duì)老年患者同樣耐受性良好。希羅達(dá)（卡培他濱）的適應(yīng)證也在不斷擴(kuò)大。希羅達(dá)（卡培他濱）二聯(lián)及三聯(lián)方案對(duì)晚期胃癌顯示了非常好的療效及安全性，目前韓國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)其用于晚期胃癌的治療。

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