卡培他濱(希羅達(dá))治療乳腺癌的最新臨床研究進(jìn)展

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/5/7 2:14:00

乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，目前全球每年的新增病例約為110萬(wàn)例。卡培他濱（希羅達(dá)）是一種治療乳腺癌的口服化療藥物，已證實(shí)其單藥或聯(lián)合其他藥物可為患者提供生存益處。現(xiàn)將近來(lái)國(guó)際會(huì)議上有關(guān)卡培他濱（希羅達(dá)）治療乳腺癌的最新臨床研究進(jìn)展簡(jiǎn)述如下。

乳腺癌的新輔助化療

在2008年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，有兩項(xiàng)臨床研究證實(shí)了卡培他濱（希羅達(dá)）在乳腺癌新輔助治療中的價(jià)值。法國(guó)貝爾東-里戈（Berton-Rigaud）等開(kāi)展的Ⅱ期隨機(jī)研究比較了CEX方案（環(huán)磷酰胺+表柔比星+卡培他濱（希羅達(dá)））4個(gè)療程和FEC方案（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）4個(gè)療程的療效。結(jié)果顯示，兩組病理完全緩解率分別為20%和13%，CEX方案的臨床獲益優(yōu)于FEC方案，并且藥物之間沒(méi)有藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用。患者在接受CEX方案新輔助化療后序貫多西他賽化療的耐受性良好。適合FEC方案輔助化療的患者也可以考慮采用CEX方案。另一項(xiàng)研究（ECTO Ⅱ試驗(yàn)）共入組102例可手術(shù)的乳腺癌患者，其中AP（多柔比星+紫杉醇）→CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）組35例，AP→ CMX（環(huán)磷酰胺+氨甲蝶呤+卡培他濱（希羅達(dá)））組32例，AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）→XP（卡培他濱（希羅達(dá)）+紫杉醇）組35例，結(jié)果提示，3個(gè)方案均具有良好的安全性，而且卡培他濱（希羅達(dá)）替代氟尿嘧啶不會(huì)影響患者對(duì)方案的耐受性。無(wú)論是原發(fā)病灶還是腋下淋巴結(jié)的病理完全緩解率，含卡培他濱（希羅達(dá)）的方案均優(yōu)于不含卡培他濱（希羅達(dá)）的方案。

早期乳腺癌的輔助化療

高危早期乳腺癌

對(duì)高危的早期乳腺癌患者而言，在蒽環(huán)類(lèi)聯(lián)合紫杉類(lèi)為主的乳腺癌輔助化療方案中加入卡培他濱（希羅達(dá)）后，可降低其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)，提高療效，這是在2008年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）上，由芬蘭乳腺癌研究組（FBCG）開(kāi)展的一項(xiàng)大型隨機(jī)多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FinXX）的研究結(jié)果。該研究共入組1500例無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、自診斷起5年內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)>25%的患者。主要研究終點(diǎn)是比較XT→CEX方案（多西他賽+卡培他濱（希羅達(dá)）序貫環(huán)磷酰胺+表柔比星+卡培他濱（希羅達(dá)））和T→CEF方案（多西他賽序貫環(huán)磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶）輔助治療早期高危乳腺癌患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存率（RFS）。次要研究終點(diǎn)包括評(píng)價(jià)和比較兩組方案的安全性和總生存（OS）。

中期研究結(jié)果顯示，在中位隨訪3年時(shí)，與對(duì)照組（T→CEF方案）相比，含卡培他濱（希羅達(dá)）的試驗(yàn)組（XT→CEX方案）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了34%（HR=0.66，圖1），OS的數(shù)據(jù)雖然尚無(wú)最終結(jié)果，但XT→CEX方案已顯示出改善生存的趨勢(shì)（HR=0.66，P=0.089）。其中值得關(guān)注的是，盡管卡培他濱（希羅達(dá)）組多西他賽的使用劑量（60 mg/m²）較對(duì)照組低（80 mg/m²），但仍取得了顯著療效。在安全性方面，兩組患者均有良好的耐受性，其中含卡培他濱（希羅達(dá)）組手足綜合征（11.1%對(duì)0.3%）、腹瀉（6.2%對(duì)3.4%）及口腔炎（4.2%對(duì)1.6%）的發(fā)生率較高，而T→CEF組有較高的3/4級(jí)粒缺性發(fā)熱/感染率（20.2%對(duì)10.0%）和肌肉疼痛率（8.0%對(duì)1.9%）。

雖是中期研究結(jié)果，但卻初步顯示了卡培他濱（希羅達(dá)）在乳腺癌術(shù)后輔助治療中的價(jià)值，也提示了XT→CEX方案可能成為高危乳腺癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。該試驗(yàn)的最終結(jié)果將于2010年公布。

老年早期乳腺癌

在老年早期乳腺癌患者的輔助化療中，與聯(lián)合化療相比，卡培他濱（希羅達(dá)）單藥治療的結(jié)果不甚理想。迄今為止，在乳腺癌的輔助化療中尚沒(méi)有任何單藥可被證明與聯(lián)合化療的療效相當(dāng)。在2008年ASCO年會(huì)上的一項(xiàng)研究（CALGB/CTSU 49907）比較了卡培他濱（希羅達(dá)）單藥與CMF/AC標(biāo)準(zhǔn)化療方案（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶或多柔比星+環(huán)磷酰胺）的療效。但在該研究中，我們無(wú)法得知對(duì)照組是CMF還是AC方案組，所以目前無(wú)法得知卡培他濱（希羅達(dá)）單藥比較CMF方案治療早期乳腺癌的結(jié)果。該研究入組633名65歲以上的女性乳腺癌患者，主要研究終點(diǎn)是RFS。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，卡培他濱（希羅達(dá)）組在RFS和OS方面均處劣勢(shì)，主要是在激素受體陰性的患者中差異較大。因此，當(dāng)卡培他濱（希羅達(dá)）用于乳腺癌輔助治療時(shí)，尤其是激素受體陰性的乳腺癌患者，應(yīng)該選用聯(lián)合化療。

在2009年圣加侖（St.Gallen）早期乳腺癌研討會(huì)上，蓋爾伯（Gelber）教授指出，在雌激素受體（ER）陽(yáng)性的患者中，卡培他濱（希羅達(dá)）單藥治療與CMF/AC療效相當(dāng)，提示ER陽(yáng)性的65歲以上的乳腺癌患者可用卡培他濱（希羅達(dá)）單藥進(jìn)行輔助治療。

圖1 FinXX研究顯示卡培他濱（希羅達(dá)）組較對(duì)照組的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了34%

晚期乳腺癌的化療

卡培他濱（希羅達(dá)）是美國(guó)FDA最早批準(zhǔn)用于治療對(duì)蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)藥物耐藥的乳腺癌藥物。卡培他濱（希羅達(dá)）連續(xù)或間斷服用治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌在生存期方面要優(yōu)于經(jīng)典CMF方案。對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物或?qū)︔飙h(huán)類(lèi)藥物耐藥的乳腺癌，多西他賽+卡培他濱（希羅達(dá)）方案是一個(gè)有效的方案，相對(duì)于多西他賽單藥治療來(lái)講，它不但能夠提高有效率，而且能夠延長(zhǎng)中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）或無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期，并提高總生存率。

在2008年ASCO年會(huì)上，卡培他濱（希羅達(dá)）治療晚期乳腺癌仍是關(guān)注熱點(diǎn)之一。巴舍洛（Bachelot）等報(bào)道，對(duì)于初治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，多西他賽+卡培他濱（希羅達(dá)）治療方案的中位PFS期為12.4個(gè)月，多西他賽+表柔比星方案為8.8個(gè)月（P＝0.08）。莫羅（Mauro）等報(bào)道了一項(xiàng)Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)，多西他賽+表柔比星+卡培他濱（希羅達(dá)）方案的中位總生存期長(zhǎng)達(dá)34.5個(gè)月，多西他賽+表柔比星方案的中位總生存期為27.8個(gè)月。

對(duì)于已經(jīng)接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物和紫杉類(lèi)藥物治療、曲妥珠單抗耐藥的人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性的乳腺癌，馮明凱維奇（von Minckwitz）等報(bào)道了一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的更新結(jié)果。結(jié)果顯示，卡培他濱（希羅達(dá)）與卡培他濱（希羅達(dá)）+曲妥珠單抗的治療有效率分別為25%和49%，中位PFS期分別為5.6個(gè)月和8.5個(gè)月，中位總生存期分別為19.9個(gè)月和20.3個(gè)月。這一結(jié)果進(jìn)一步證明了在曲妥珠單抗發(fā)生耐藥后繼續(xù)使用曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱（希羅達(dá)）治療乳腺癌的必要性。

對(duì)不良反應(yīng)的控制

脫發(fā)是乳腺癌患者接受化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，減少脫發(fā)及其對(duì)患者的影響是一個(gè)世界性難題。

在今年的圣加侖早期乳腺癌研討會(huì)上，公布了由西班牙乳腺癌研究組（GEICAM）開(kāi)展的一項(xiàng)研究的初步結(jié)果：與標(biāo)準(zhǔn)化療組相比，含卡培他濱（希羅達(dá)）方案化療組的女性患者戴假發(fā)的平均時(shí)間縮短了1/3以上。該研究的目的是評(píng)估與標(biāo)準(zhǔn)化療方案EC→T（表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽）相比，將卡培他濱（希羅達(dá)）加入試驗(yàn)性輔助治療方案ET→X（表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫卡培他濱（希羅達(dá)））是否能為可手術(shù)乳腺癌患者提供一種更優(yōu)的治療選擇。

研究者對(duì)因化療所致脫發(fā)的乳腺癌患者（262 例）進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查，化療結(jié)束1~2 年后的調(diào)查結(jié)果顯示：與不含卡培他濱（希羅達(dá)）方案治療組相比，含卡培他濱（希羅達(dá)）方案治療組患者的頭發(fā)未完全恢復(fù)的比例明顯降低（11%對(duì)28%），且患者戴假發(fā)的平均時(shí)間顯著縮短（5.85個(gè)月對(duì)8.35個(gè)月，圖2）。在不含卡培他濱（希羅達(dá)）治療組中，部分患者持續(xù)出現(xiàn) 2 級(jí)脫發(fā)，需要終生戴假發(fā)；而在卡培他濱（希羅達(dá)）治療組中，無(wú)此情況發(fā)生。