【藥品名稱】通用名稱:注射用
硼替佐米商品名稱:
萬珂TM(
Velcade)
英文名稱:
Bortezomib for Injection
漢浯拼音:Zhusheyong Pengtizuomi
【成份】本品主要成份為硼替佐米。
【性狀】本品為白色或類白色塊狀物或粉末。
【藥理毒理】●藥效學(xué)
硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體,可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用,以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多級信號串聯(lián),這種對正常的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前
腫瘤模型體內(nèi)試驗證明硼替佐米能夠延遲包括
多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長。
●毒理學(xué)
尚未進行硼替佐米的致癌性研究。
用中國倉猝鼠卵巢細(xì)胞進行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性(染色體結(jié)構(gòu)畸變)。體外誘變性分析(埃姆斯試驗)和小鼠體內(nèi)小核分析結(jié)果顯示硼替佐米沒有基因毒性。
尚未對生育影響進行研究,但是在一般毒理學(xué)研究中對生殖組織進行了評價。6個月的大鼠毒理研究顯示,劑量≥0.3mg/㎡(臨床推薦劑量的1/4)時發(fā)現(xiàn)對卵巢有變性的作用,劑量為1.2mg/㎡時發(fā)現(xiàn)有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。
【藥代動力學(xué)】對8名多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg/㎡,最大血藥濃度中值為509mg/ml(范圍109-1300mg/ml),肌酐清除率為3l-169ml/min。對晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45-2.00mg/㎡,首劑量后的平均消除半衰期為9-15小時。作為單藥,推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)尚不完全明確。
●分布
尚未對推薦劑量的硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的分布容積進行研究。濃度為100-1000mg/ml時,硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結(jié)合率為83%。
●代謝
利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸(cDNA)表達(dá)的細(xì)胞色素P450同工酶進行的體外研究顯示,硼替佐米主要通過細(xì)胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化,形成2個去硼酸化代謝物,再通過羥基化形成幾個代謝產(chǎn)物。去硼酸化的硼替佐米代謝產(chǎn)物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10-30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示,血漿中代謝產(chǎn)物的濃度比原形藥物低。
●消除
尚未對硼替佐米在人體內(nèi)的消除途徑進行研究。
●特殊人群
年齡、性別和人種:尚未就年齡、性別和人種對硼替佐米藥代動力學(xué)影響進行評價。
肝功能損害的患者:尚未進行對肝功能損害患者的藥代動力學(xué)研究。
腎功能損害的患者:尚未進行對腎功能損害患者的藥代動力學(xué)研究。臨床研究中患者的肌酐清除率為13.8-220m1/min。
兒童:尚無兒童藥代動力學(xué)資料。
【適應(yīng)癥】本品用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療,此患者在使用本品前至少接受過兩種治療,并在最近-次治療中病情還在進展。
本品的有效性基于它的有效率。尚無臨床對照試驗證明其臨床利益,如對存活率的改善。
【用法用量】本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/㎡,每周注射2次,連續(xù)注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停藥10天(即從第12至第2l天)。3周為1個療程,兩次給藥至少間隔72小時。
在臨床研究中,被確認(rèn)完全有效的患者再接受另外2個周期的注射用硼替佐米治療。建議有效的患者接受8個周期的注射用硼替佐米治療。
【劑量調(diào)整以及重新開始治療】當(dāng)發(fā)生3級非血液學(xué)的或任何4級血液學(xué)的毒性(不包括下面討論的神經(jīng)病)時,應(yīng)暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解,可以重新開始本品的治療,劑量減少25%(例如: 1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡;1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡)。如果患者發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病,應(yīng)按下表推薦的調(diào)整劑量進行治療。如果患者本身患有嚴(yán)重的神經(jīng)病,只有權(quán)衡利弊后方可使用本品。
表1:當(dāng)發(fā)生與本品治療有關(guān)的神經(jīng)痛或者外周感覺神經(jīng)病時推薦的劑量調(diào)整
外周神經(jīng)病癥狀和體征的嚴(yán)重程度 用法用量調(diào)整
1級(感覺異常或者反射喪失),不伴有疼痛或者功能喪失 不改變
1級,伴有疼痛或者2級(功能障礙,但不影響日常生活) 劑量降至1.0mg/㎡
2級,伴有疼痛或者3級(不影響日常生活) 暫停本品的治療直至毒性緩解后恢復(fù)本品的的治療,劑量降至0.7mg/㎡,并且改為每周注射一次。
4級(永久的感覺喪失,功能障礙) 停止本品的治療。
NCI常見毒性標(biāo)準(zhǔn)
給藥方法
本品須用3.5ml生理鹽水完全溶解后在3-5秒內(nèi)通過導(dǎo)管靜脈注射,隨后使用注射用0.9%氯化鈉溶液沖洗。
不良反應(yīng)
在兩項臨床研究中,228名多發(fā)性骨髓瘤患者接受本品治療,劑量為1.3mg/m2,每周注射2次,連續(xù)注射2周后停藥10天(即21天為1個療程),最多持續(xù)8個療程。
最常見的不良事件有虛弱(包括疲勞、不適和乏力)(65%)、惡心(64%)、腹瀉(51%)、食欲下降(包括厭食)(43%)、便秘(43%)、血小板減少(43%)、周圍神經(jīng) 病(包括周圍感覺神經(jīng)病和周圍神經(jīng)病加重) (37%)、發(fā)熱(36%)、嘔吐(36%)和貧血(32%)。
14%的患者至少有過一次4級不良反應(yīng),最常見的不良反應(yīng)為血小板減少(3%)和中性粒細(xì)胞減少癥(3%)。
【嚴(yán)重不良事件】嚴(yán)重不良事件的定義為,無論是否有因果關(guān)系任何導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致住院或延長住院時間、造成明顯殘疾或為重大的醫(yī)療事件。在研究過程中,228位患者中共有113位(50%)發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。最常見的嚴(yán)重不良事件包括發(fā)熱(7%)、肺炎(7%)、腹瀉(6%)、嘔吐(5%)、脫水(5%)和惡心(4%)。
18%的患者因研究者認(rèn)為與藥物相關(guān)的不良事件而導(dǎo)致停藥,停藥原因包括周圍神經(jīng)病(5%)、血小板減少(4%)、腹瀉(2%)和疲勞(2%)。
在試驗中有2例死亡的報告,研究者認(rèn)為可能與研究的藥物有關(guān),1例為心跳呼吸停止,另1例為呼吸衰竭。
最常見的不良事件列干表4,發(fā)生率≥10%的不良事件均包括在內(nèi)。單臂研究通常不能鑒別不良事件是由藥物造成還是患者基礎(chǔ)疾病所致。
【規(guī)格】每瓶含有3.5mg硼替佐米的無菌凍干粉末。
【貯藏】在25℃(15~30℃)避光處保存。
【包裝】玻璃藥瓶包裝。1瓶/盒。
【有效期】24個月
【批準(zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字J20050042
【生產(chǎn)企業(yè)】生產(chǎn)企業(yè):Ben Venue Laboratories Inc.
分裝企業(yè):西安楊森制藥有限公司