【藥品名稱】商品名:今又生
通用名:重組人p53腺病毒注射液
英文名:Recombinant Human Ad-p53 Injection
漢語(yǔ)拼音:Chongzuren p53 Xianbingdu Zhusheye
【注冊(cè)商標(biāo)】今又生(Gendicine)
【成份】重組腺病毒-p53基因顆粒
【性狀】 本品為淡白色澄明液體
【藥理作用】本品是由5型腺病毒載體與人p53基因重組的
腫瘤基因治療制品。研究表明,p53基因指導(dǎo)合成P53蛋白,在正常組織中,P53蛋白的表達(dá)量很低,在受到DNA損傷等刺激時(shí),P53蛋白表達(dá)量升高,發(fā)揮細(xì)胞增殖調(diào)控作用,抑制細(xì)胞分裂,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;不同類型的腫瘤中,p53基因突變頻率可高達(dá)50~70%。本品瘤內(nèi)注射,可通過(guò)腺病毒感染將p53基因?qū)肽[瘤細(xì)胞,表達(dá)P53蛋白,從而發(fā)揮抑制細(xì)胞分裂,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用,而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)損傷。高表達(dá)的P53蛋白質(zhì)能有效刺激機(jī)體的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng),局部注射可吸引T淋巴細(xì)胞等腫瘤殺傷性細(xì)胞聚集在瘤組織。p53腫瘤抑制基因是細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的"看家基因" ,具有上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因的活性,并有抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)基因和藥物多抗性(MDR)基因表達(dá)的作用。
【長(zhǎng)期毒性】恒河猴肌肉注射本品,劑量分別為患者臨床擬用劑量的7.5和75倍(按每公斤體重給藥量折算),連續(xù)16天,給藥結(jié)束時(shí),高劑量組2/12動(dòng)物腎組織出現(xiàn)輕微病理?yè)p傷。給藥14天時(shí),動(dòng)物血清中出現(xiàn)腺病毒中和抗體。給藥結(jié)束時(shí),PCR法檢測(cè)可見動(dòng)物肺臟、肝臟和腎臟組織中有腺病毒基因分布,免疫組化染色法檢測(cè)到腸、肺臟、膀胱和腎臟中有P53蛋白表達(dá)。停藥3周后,p53基因和P53蛋白仍存在于上述組織中。
【遺傳毒性】采用本品進(jìn)行中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞(CHL)染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。該品屬缺陷性重組腺病毒,在體內(nèi)對(duì)細(xì)胞只發(fā)生一次性感染,不能繁殖,亦不會(huì)導(dǎo)致人群傳染和環(huán)境污染。腺病毒DNA不整合到人細(xì)胞基因組中,無(wú)遺傳毒性。
【藥代動(dòng)力學(xué)】動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明:局部或全身注射后1小時(shí)內(nèi),該重組腺病毒體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。注射后3小時(shí),p53基因開始表達(dá),并生成P53蛋白質(zhì);12小時(shí)時(shí)表達(dá)率為47%,第3天達(dá)到高峰,第5天降至30%,14天內(nèi)仍可檢出。3星期后,進(jìn)入細(xì)胞的重組腺病毒DNA即被降解。腫瘤局部注射主要分布在局部,在其他組織和器官的分布難以檢出,未見從尿、糞、膽汁中排泄。
【臨床研究】 由北京同仁醫(yī)院完成的I期臨床對(duì)
喉癌病人進(jìn)行耐受性試驗(yàn)結(jié)果顯示,瘤內(nèi)局部注射本品,在1012VP劑量下,主要不良反應(yīng)為發(fā)熱,推薦II期臨床研究劑量為1012VP/次/周。
由北京腫瘤醫(yī)院等4家醫(yī)院共同完成對(duì)頭頸部鱗癌的II期臨床試驗(yàn)。其中可評(píng)價(jià)病例為本品局部注射與放療聯(lián)合應(yīng)用治療
鼻咽癌。應(yīng)用本品組31例,同期單純放療對(duì)照組30例,本品用量為1×1012VP,每周一次,共注射8次。結(jié)果,按瘤灶進(jìn)行分析,試驗(yàn)組31個(gè)瘤灶中CR(腫瘤完全消退)16個(gè)、PR(腫瘤部分消退)14個(gè);對(duì)照組40個(gè)瘤灶中,CR5個(gè),PR28個(gè)。在后續(xù)積累的本品臨床應(yīng)用的鼻咽癌病例中,放療+基因治療的16例受試者中,17個(gè)瘤灶,用藥8周,取得CR9個(gè)、PR8個(gè);單純放療病例11例,瘤灶20個(gè),經(jīng)8周治療,取得CR0個(gè)、PR13個(gè)。上述結(jié)果初步提示本品與放療聯(lián)合使用,對(duì)鼻咽癌局部腫塊的縮小具有明顯療效。
惡性腫瘤作為全身性疾病,影響預(yù)后的因素除局部腫瘤的大小、惡性程度的高低外,其緩解期的長(zhǎng)短、復(fù)發(fā)的狀況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生也是影響患者生存期的重要因素。本品作為基因治療藥物,對(duì)患者本身的預(yù)后,如緩解期、進(jìn)展時(shí)間、中位生存時(shí)間、無(wú)病生存率(1年或3年)的影響,目前尚無(wú)充分資料加以證實(shí)。同時(shí)由于本品的用藥方法為瘤內(nèi)局部多點(diǎn)注射,其對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率是否會(huì)帶來(lái)影響尚無(wú)資料證實(shí)。
在本品的I、II期臨床研究以及后續(xù)的積累病例中,共107例患者使用本品。應(yīng)用后的主要不良反應(yīng)為自限性發(fā)熱約5小時(shí),發(fā)生率近80%;按806人次計(jì)算,發(fā)熱率占32%,體溫37.5-39.5℃。無(wú)一例過(guò)敏反應(yīng)。本品作為基因治療品種,其臨床應(yīng)用所帶來(lái)的遠(yuǎn)期和潛在安全性問(wèn)題同樣應(yīng)受到關(guān)注,但目前尚無(wú)相關(guān)的試驗(yàn)資料。
【適應(yīng)癥】本品與放射治療聯(lián)合可試用于現(xiàn)有治療方法無(wú)效的晚期鼻咽癌的治療。
【用法用量】在放射治療前72小時(shí)開始瘤內(nèi)注射。每周一次,每次1012VP,四周為一個(gè)療程。根據(jù)病情,可使用1-2個(gè)療程。
用前從-20℃取出,待完全融化后,輕輕混勻,盡量勿使藥液沾染瓶蓋。對(duì)直徑≥4cm的腫瘤,用生理鹽水稀釋至4ml;對(duì)直徑≤4cm的腫瘤,稀釋至2ml,瘤組織局部多點(diǎn)注射。
【不良反應(yīng)】部分患者用藥后出現(xiàn) I/II度自限性發(fā)熱。一些病人會(huì)出現(xiàn)寒戰(zhàn)、注射部位疼痛、出血。其他有可能偶爾出現(xiàn)的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹瀉、出血和應(yīng)激性過(guò)敏反應(yīng)。如果熱度較高,病人感覺(jué)不適時(shí),可酌情使用一般退熱藥處理。
在世界范圍內(nèi),基因治療的臨床試驗(yàn)研究歷史已有13年,人們對(duì)其安全性方面的了解仍很有限。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)初步研究結(jié)果表明,腺病毒載體具有較強(qiáng)的免疫原性及一定的細(xì)胞毒性,如使用劑量過(guò)大或給藥方式不當(dāng),可引起嚴(yán)重的不良反應(yīng),但如控制好臨床注射劑量和病人的基礎(chǔ)情況,采用局部給藥的方式則基本上是安全的,臨床常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)和局部反應(yīng)等。由于現(xiàn)階段的臨床使用經(jīng)驗(yàn)有限,尚不能肯定在此劑量范圍內(nèi)絕對(duì)不會(huì)引起其它較嚴(yán)重不良反應(yīng)。另外,本品中存在一定量的復(fù)制型腺病毒(小于1RCA/3×1010VP),該限量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國(guó)外同類制劑的標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)內(nèi)相關(guān)指導(dǎo)原則制定。雖然腺病毒對(duì)于健康人來(lái)說(shuō)是不會(huì)引起嚴(yán)重不良反應(yīng),但對(duì)于某些特殊患者(如處于免疫抑制的病人)來(lái)說(shuō),則可能引起嚴(yán)重后果。因此,臨床使用過(guò)程中仍應(yīng)密切關(guān)注可能發(fā)生的各種不良反應(yīng),并準(zhǔn)備好相應(yīng)的救治及對(duì)癥處理措施。
【注意事項(xiàng)】1. 由于本品為瘤內(nèi)注射用藥,因此使用時(shí)應(yīng)充分考慮腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。
2. -20oC冷藏保存,用前拿出,防止反復(fù)凍融。
3. 操作時(shí)注意防止藥液產(chǎn)生泡沫或飛濺出來(lái)。若發(fā)生手、臉等皮膚及物品污染,請(qǐng)立即用75%酒精擦試,再用清水沖洗。若飛濺入眼睛、口、鼻等粘膜,即用清水反復(fù)沖洗。
4. 應(yīng)嚴(yán)格按本說(shuō)明書中的用法用量使用本品,不得隨意增加劑量或改變給藥途徑。
5. 本品必須在三甲醫(yī)院內(nèi)并在有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
【禁忌】1. 在病人有全身感染、發(fā)熱等中毒癥狀時(shí)禁用。
2. 對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】目前尚無(wú)有關(guān)孕婦和哺乳期婦女應(yīng)用的資料,考慮到本品為基因治療產(chǎn)品,因此,孕婦和哺乳期婦女應(yīng)禁止使用。
【藥物相互作用】由于本品屬基因工程改造的活病毒,因此勿與有效的抗病毒藥物同時(shí)使用。
【藥物過(guò)量】過(guò)度超劑量使用可能引起比較強(qiáng)烈的發(fā)熱及過(guò)敏反應(yīng)。
【規(guī)格】 1×1012VP/支。
【貯藏】-20℃保存。
【包裝】2ml西林瓶包裝,每小盒裝1支。
【有效期】 36個(gè)月。
【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字S20040004
【生產(chǎn)企業(yè)】深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司